Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Chữa Bệnh Từ 1,2,4-Triazole

Khóa luận trình bày quá trình tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1 2 4 triazole từ iodothymol, khám phá ứng dụng và tiềm năng trong hóa học.

• Tác giả: Kiều Thị Thủy
• Người hướng dẫn: T.S. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Hợp Chất Chữa Bệnh Từ 1,2,4-Triazole
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN
• 1.1. VALNET VỀ THYMOL
• 1.2. TINH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA THYMOL
• 1.2.1. Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm -OH
• 1.2.2. Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở vòng thơm
• 1.3. SƠ LƯỢC VỀ VÒNG 4-AMINO-1,2,4-TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT
• 1.3.1. Tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole
• 1.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC
• 2. PHẦN II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất 1 2 4 Triazole Và Ứng Dụng

Hợp chất 1,2,4-triazole là một trong những dẫn xuất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Chúng được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư. Nghiên cứu về hợp chất 1,2,4-triazole đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong những năm gần đây. Các ứng dụng của chúng trong y học và công nghiệp hóa chất đang ngày càng mở rộng.

1.1. Tính Chất Hóa Học Của 1 2 4 Triazole

Hợp chất 1,2,4-triazole có cấu trúc đặc biệt cho phép chúng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học. Tính acid và tính base của chúng giúp tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau, từ đó mở rộng khả năng ứng dụng trong y học và công nghiệp.

1.2. Ứng Dụng Trong Y Học Của 1 2 4 Triazole

Các dẫn xuất của 1,2,4-triazole đã được nghiên cứu và chứng minh có hiệu quả trong việc điều trị nhiều bệnh lý, bao gồm ung thư và nhiễm khuẩn. Chúng cũng được sử dụng làm thuốc kháng nấm và kháng viêm.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Hợp Chất 1 2 4 Triazole

Mặc dù có nhiều ứng dụng tiềm năng, việc tổng hợp và nghiên cứu hợp chất 1,2,4-triazole vẫn gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề liên quan đến độ tinh khiết, hiệu suất tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất là những điểm cần được giải quyết.

2.1. Thách Thức Trong Tổng Hợp Hợp Chất

Quá trình tổng hợp hợp chất 1,2,4-triazole thường gặp khó khăn trong việc đạt được hiệu suất cao và độ tinh khiết cần thiết. Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại vẫn chưa tối ưu hóa được các yếu tố này.

2.2. Khó Khăn Trong Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học

Việc xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,4-triazole cũng gặp nhiều khó khăn. Các nghiên cứu cần phải được thực hiện kỹ lưỡng để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 1 2 4 Triazole Hiệu Quả

Để giải quyết các vấn đề trong tổng hợp hợp chất 1,2,4-triazole, nhiều phương pháp mới đã được phát triển. Những phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm.

3.1. Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tạo ra hợp chất 1,2,4-triazole. Tuy nhiên, hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm thường không cao.

3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Hiện Đại

Các phương pháp tổng hợp hiện đại, như sử dụng xúc tác và điều kiện phản ứng tối ưu, đã cho thấy khả năng cải thiện đáng kể hiệu suất và độ tinh khiết của hợp chất 1,2,4-triazole.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Hợp Chất 1 2 4 Triazole

Nghiên cứu về hợp chất 1,2,4-triazole đã cho thấy nhiều kết quả khả quan. Các dẫn xuất mới được tổng hợp không chỉ có hoạt tính sinh học cao mà còn có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học.

4.1. Kết Quả Thử Nghiệm Hoạt Tính Sinh Học

Các thử nghiệm cho thấy nhiều dẫn xuất của 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm mạnh mẽ. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất

Các hợp chất 1,2,4-triazole đã được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, từ y học đến công nghiệp hóa chất. Chúng có thể được sử dụng làm thuốc, chất xúc tác và nhiều ứng dụng khác.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Hợp Chất 1 2 4 Triazole

Nghiên cứu về hợp chất 1,2,4-triazole đã chứng minh được tiềm năng to lớn của chúng trong nhiều lĩnh vực. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp và khám phá thêm nhiều ứng dụng mới.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu Hợp Chất

Tương lai của nghiên cứu về hợp chất 1,2,4-triazole rất hứa hẹn. Các nghiên cứu tiếp theo có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới và cải thiện các phương pháp tổng hợp.

5.2. Đề Xuất Hướng Nghiên Cứu Mới

Cần nghiên cứu thêm về các dẫn xuất mới của 1,2,4-triazole và khả năng ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau, từ y học đến công nghiệp.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng nhờ đặc tính lý - hóa học đặc biệt và khả năng ứng dụng thực tiễn phong phú. Trong gần ba thập niên qua, các công trình nghiên cứu về dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole đã chứng minh nhóm chất này sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, lợi niệu, chống viêm, kháng virus và kích thích sinh trưởng thực vật, đồng thời được ứng dụng làm chất xúc tác hữu cơ, thuốc nhuộm và phụ gia tăng độ bền cho chất dẻo. Mặt khác, thymol (2-isopropyl-5-methylphenol) là một hợp chất thiên nhiên có sẵn trong tinh dầu các loài thực vật thuộc họ Hoa Môi (Lamiaceae), có hoạt tính kháng sinh tự nhiên và sở hữu các vị trí phản ứng thuận lợi trên nhóm hydroxyl (-OH) cũng như trên nhân thơm để chuyển hóa thành các dẫn xuất có giá trị sinh học cao hơn.

Khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học với đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole là dẫn xuất của iodothymol" được thực hiện nhằm khai thác hướng chuyển hóa kết hợp giữa khung cấu trúc monoterpenoid tự nhiên của thymol với dị vòng 1,2,4-triazole.

Nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể theo văn bản gồm các nội dung sau:

1. Đi từ chất đầu là thymol, tiến hành tổng hợp dãy chất trung gian và tổng hợp các hợp chất đích chứa dị vòng 1,2,4-triazole.
2. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).
3. Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất mới tổng hợp được đối với các chủng vi sinh vật kiểm định.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Thymol và chuỗi 6 hợp chất dẫn xuất được điều chế gồm 4-iodothymol (A), ester ethyl chloroacetate, ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B), 2-(4-iodothymyloxy)acetohydrazide (C), 1-phenyl-4-(iodothymyloxyacetyl)thiosemicarbazide (D), 5-(iodothymyloxymethyl)-$N'$-phenyl-1,2,4-triazole-3,4-diamine (E) và [5-(iodothymyloxymethyl)-3-(phenylamino)-1,2,4-triazole-4-yl]acetamide (F).
• Phạm vi không gian thực nghiệm: Quá trình tổng hợp hóa học, đo nhiệt độ nóng chảy và đo phổ hồng ngoại được thực hiện tại Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; đo phổ $^1\text{H-NMR}$ và phổ khối lượng MS tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam; thử nghiệm hoạt tính sinh học tại Labo vi khuẩn thuộc Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh.
• Thời gian hoàn thành: Tháng 05 năm 2010.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết về cơ chế phản ứng hữu cơ của phenol và phương pháp tổng hợp đóng vòng dị vòng azole:

• Phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm ($\text{S}_\text{E}\text{Ar}$): Do hiệu ứng cộng hưởng $+C$ của nhóm $-\text{OH}$, vị trí para trên vòng benzen của thymol có mật độ điện tử cao và không bị án ngữ không gian lớn, thuận lợi cho phản ứng halogen hóa tạo 4-iodothymol.
• Phản ứng thế ái nhân ($\text{S}\text{N}2$ và $\text{S}\text{N}2(\text{CO})$): Chuyển hóa nhóm $-\text{OH}$ thành phenolat để tấn công ái nhân vào ester ethyl chloroacetate, cũng như phản ứng cộng - tách của hydrazine vào nhóm carbonyl ester để tạo hydrazide.
• Cơ chế khép dị vòng 1,2,4-triazole: Phương pháp tổng hợp đóng vòng từ dẫn xuất thiosemicarbazide dưới tác dụng của hydrazine hydrate trong môi trường kiềm yếu, giải phóng $\text{H}_2\text{S}$ và $\text{H}_2\text{O}$ để hình thành nhân 1,2,4-triazole-3,4-diamine.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được sử dụng gồm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Tổng hợp nhiều giai đoạn (multi-step synthesis) hồi lưu, tách pha, làm khan, chưng cất phân đoạn và kết tinh lại trong các hệ dung môi thích hợp ($n$-hexane, $\text{CCl}_4$, ethanol, dioxane-ethanol).
• Phương pháp xác định tính chất vật lý: Xác định nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất rắn trên máy SMP3; xác định điểm sôi của ester qua quá trình chưng cất.
• Phương pháp phân tích quang phổ xác định cấu trúc:
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Đo trên máy Shimadzu FTIR-8400S bằng phương pháp ép viên với $\text{KBr}$.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Đo trên máy Bruker Avance $500\text{ MHz}$.
  • Phổ khối lượng (MS): Đo trên thiết bị Agilent 6310.
• Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học: Khảo sát khả năng kháng khuẩn in vitro tại Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh trên 5 chủng vi sinh vật chuẩn gồm: Bacillus subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 10231, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922 và Salmonella typhi ở 4 dải nồng độ: $1000\text{ }\mu\text{g/l}$, $2000\text{ }\mu\text{g/l}$, $3000\text{ }\mu\text{g/l}$ và $4000\text{ }\mu\text{g/l}$.

---

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan

Chương tổng quan hệ thống hóa tài liệu về ba nội dung chính:

• Vài nét về thymol: Trình bày lịch sử tìm thấy thymol từ tinh dầu xạ hương năm 1719, sự phân bố trong các chi thực vật họ Hoa Môi (Thymus, Cunila, Mentha, Origanum) và một số loài cây như quýt ($22{,}3%$), nghệ ($1{,}7%$), thì là ($0{,}62%$), húng chanh ($0{,}6%$), Plectranthus tenuiflorus ($85{,}3%$), Thymus vulgaris ($60%$). Trình bày cấu trúc $\text{C}{10}\text{H}{14}\text{O}$, tính chất vật lý (nóng chảy ở $49\text{--}51{,}5^\circ\text{C}$, sôi ở $223\text{--}234^\circ\text{C}$), độ tan và phương pháp điều chế công nghiệp từ $m$-cresol.
• Tình hình nghiên cứu chuyển hóa thymol: Phân loại các hướng chuyển hóa trên cơ sở phản ứng ở nhóm $-\text{OH}$ (alkyl hóa, ether hóa bằng dẫn xuất halogen, ester hóa với acid chloride) và các phản ứng thế trên nhân thơm (iod hóa, nitroso hóa tạo 4-nitrosothymol dùng trong sản xuất thuốc giãn mạch thymoxamin).
• Sơ lược về vòng 4-amino-1,2,4-triazole và dẫn xuất: Khái quát các phản ứng khép vòng triazole từ acid carboxylic/ester với thiocarbohydrazide hoặc phương pháp Hopgarth đi từ hydrazide qua dithiocarbazate/thiosemicarbazide. Tác giả tổng thuật phổ hoạt tính sinh học rộng của các dẫn xuất 1,2,4-triazole chứa nhóm thioxo hoặc nhóm amine đối với các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương, nấm và tế bào ung thư, đồng thời chỉ ra dạng dị vòng 1,2,4-triazole-3,4-diamine gắn với khung 4-iodothymol chưa từng được công bố trong y văn.

Phần II: Thực nghiệm

Chương thực nghiệm trình bày chi tiết quy trình tổng hợp, hóa chất và thiết bị đo kiểm:

• Sơ đồ thực nghiệm 6 bước: Chuyển hóa tuần tự từ thymol $\rightarrow$ 4-iodothymol (A) $\rightarrow$ ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B) $\rightarrow$ hydrazide (C) $\rightarrow$ thiosemicarbazide (D) $\rightarrow$ triazole-3,4-diamine (E) $\rightarrow$ acetamide (F).
• Quy trình tổng hợp chi tiết:
  • Điều chế 4-iodothymol (A): Cho $10\text{ g}$ thymol, $8{,}43\text{ g }\text{I}_2$ trong $38\text{ ml }\text{CH}_3\text{OH}$ và $20\text{ ml }\text{CH}_3\text{COOH}$, nhỏ từ từ $10\text{ ml }\text{H}_2\text{O}_2\text{ }30%$, khuấy $1{,}5\text{ giờ}$, xử lý bằng $100\text{ ml }\text{NaHSO}_3\text{ }10%$, kết tinh trong $n$-hexane thu được tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất $87{,}5%$.
  • Điều chế ester ethyl chloroacetate: Đun hồi lưu $127\text{ g }\text{ClCH}_2\text{COOH}$ với $170\text{ ml }\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$ có $15\text{ ml }\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc làm xúc tác, dùng ống tách nước, trung hòa bằng $\text{Na}_2\text{CO}_3$, chưng cất thu sản phẩm ở $143^\circ\text{C}$.
  • Điều chế ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B): Hồi lưu $24{,}09\text{ g}$ iodothymol với $8{,}48\text{ ml}$ ethyl chloroacetate và $17{,}4\text{ g }\text{K}_2\text{CO}_3$ khan trong $174\text{ ml}$ acetone suốt $9\text{ giờ}$, kết tinh lại trong $\text{CCl}_4$, thu sản phẩm rắn màu trắng.
  • Điều chế hydrazide (C): Hồi lưu $17{,}77\text{ g}$ ester (B) với hydrazine hydrate $50%$ (chia làm 3 lần, tổng cộng $15\text{ ml}$) trong ethanol suốt $6\text{ giờ}$, kết tinh lại trong $\text{CCl}_4$.
  • Điều chế thiosemicarbazide (D): Đun hồi lưu $6{,}02\text{ g}$ ($0{,}02\text{ mol}$) hydrazide (C) với $2{,}7\text{ g}$ ($0{,}02\text{ mol}$) phenyl isothiocyanate ($\text{C}_6\text{H}_5\text{NCS}$) trong ethanol suốt $1\text{ giờ}$, kết tinh lại trong ethanol.
  • Điều chế triazole-3,4-diamine (E): Đun hồi lưu $1{,}93\text{ g}$ ($0{,}004\text{ mol}$) chất (D) với $0{,}5\text{ ml}$ hydrazine hydrate $80%$ trong $40\text{ ml methanol}$ ở $50\text{--}60^\circ\text{C}$ trong $2\text{ giờ}$, kết tinh lại trong dioxane-ethanol.
  • Điều chế acetamide (F): Đun hồi lưu $0{,}93\text{ g}$ ($0{,}002\text{ mol}$) chất (E) trong $20\text{ ml}$ anhydride acetic suốt $1\text{ giờ}$, kết tinh lại trong dioxane-ethanol.

Phần III: Kết quả và thảo luận

Chương này tập trung biện luận cơ chế phản ứng và chứng minh cấu trúc hóa học của các sản phẩm:

• Biện luận tổng hợp 4-iodothymol (A): Giải thích việc bổ sung $\text{H}_2\text{O}_2$ nhằm oxy hóa $\text{HI}$ sinh ra ngược lại thành $\text{I}_2$, giúp chuyển dịch cân bằng phản ứng sang phải và giảm lượng $\text{I}_2$ ban đầu. Phổ IR cho thấy liên kết $-\text{OH}$ dịch chuyển về vùng $3397\text{--}3416\text{ cm}^{-1}$ do liên kết hydro liên phân tử.
• Biện luận tổng hợp ester ethyl chloroacetate: Cơ chế $\text{S}_\text{N}2(\text{CO})$, thảo luận vai trò của $\text{H}^+$ trong việc hoạt hóa nhóm carbonyl và lý do cần kiểm soát lượng acid để tránh làm mất tính ái nhân của alcohol.
• Biện luận cấu trúc ester (B): Phản ứng $\text{S}_\text{N}2$ trong acetone với xúc tác $\text{K}_2\text{CO}_3$. Phổ IR xuất hiện pic $\text{C}=\text{O}$ ester tại $1757\text{ cm}^{-1}$ và biến mất hoàn toàn pic $-\text{OH}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$) xác nhận hai proton thơm $\text{H}^3$ ($\delta = 6{,}89\text{ ppm}$) và $\text{H}^6$ ($\delta = 7{,}51\text{ ppm}$) đều có dạng singlet không tương tác spin-spin, chứng minh vị trí thế iod xảy ra chọn lọc tại vị trí số 4 (para so với $-\text{OH}$).
• Biện luận cấu trúc hydrazide (C): Phổ IR xuất hiện dải hấp thụ của nhóm $-\text{NH}_2$ tại $3314\text{ cm}^{-1}$, nhóm $-\text{NH}-$ tại $3200\text{ cm}^{-1}$ và $3273\text{ cm}^{-1}$, pic $\text{C}=\text{O}$ dịch chuyển về $1678\text{ cm}^{-1}$ do hiệu ứng liên hợp mạnh với nhóm hydrazide.
• Biện luận cấu trúc thiosemicarbazide (D): Phổ IR xuất hiện pic dao động hóa trị $\text{C}=\text{S}$ tại $1171\text{ cm}^{-1}$, $\text{N}-\text{H}$ tại $3293\text{ cm}^{-1}$ và $3225\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ ghi nhận tín hiệu của các proton amine $\text{H}^{13}$ ($\delta = 10{,}13\text{ ppm}$, singlet) và $\text{H}^{12,14}$ ($\delta = 9{,}66\text{ ppm}$, singlet, $2\text{H}$) cùng hệ thống proton vòng thơm phenyl.
• Biện luận cấu trúc triazole-3,4-diamine (E): Cơ chế khép vòng hai giai đoạn tách $\text{H}_2\text{S}$ và $\text{H}2\text{O}$. Phổ IR mất hoàn toàn pic $\text{C}=\text{O}$ $1672\text{ cm}^{-1}$, xuất hiện dải tù $-\text{NH}2$ tại $3237\text{ cm}^{-1}$. Phổ khối lượng (MS) xác nhận pic ion phân tử $m/z\text{ }464\text{ }[\text{M}+\text{H}]^+$ và $m/z\text{ }462\text{ }[\text{M}-\text{H}]^-$, hoàn toàn phù hợp với khối lượng phân tử $\text{M} = 463$ ($\text{C}{19}\text{H}{22}\text{IN}_5\text{O}$). Phổ $^1\text{H-NMR}$ ghi nhận tín hiệu $\text{H}^{12}$ tại trường rất yếu ($\delta = 14{,}07\text{ ppm}$, broad).
• Biện luận cấu trúc acetamide (F): Phản ứng acyl hóa nhóm amine bậc một. Phổ IR mất pic $3237\text{ cm}^{-1}$ của $-\text{NH}_2$ và xuất hiện pic $\text{C}=\text{O}$ amide mạnh tại $1749\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận thêm tín hiệu singlet của nhóm $-\text{COCH}_3$ tại $\delta = 2{,}32\text{ ppm}$ (hoặc $2{,}82\text{ ppm}$).
• Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn: Hợp chất (D) và (E) chưa biểu hiện hoạt tính ức chế đối với 5 chủng vi sinh vật thử nghiệm ở các nồng độ khảo sát từ $1000\text{ }\mu\text{g/l}$ đến $4000\text{ }\mu\text{g/l}$.

---

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Khóa luận đã tổng hợp thành công dãy 6 hợp chất hữu cơ với các đặc trưng lý - hóa và dữ liệu phổ nghiệm được tổng hợp trong bảng sau:

Ký hiệu	Tên hợp chất	Dạng tồn tại và màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)	Dữ liệu phổ nghiệm chính
A	4-iodothymol	Tinh thể hình kim, màu trắng	$65\text{--}66$	IR: $3397\text{--}3416\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{OH}$), $2963, 2924\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}-\text{H}$ no); hiệu suất đạt $87{,}5%$
--	Ester ethyl chloroacetate	Chất lỏng	Điểm sôi $143$	Thu hồi qua chưng cất phân đoạn sau phản ứng ester hóa Fisher
B	Ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate	Tinh thể hình kim, màu trắng	$58{,}5\text{--}60{,}5$	IR: $1757\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{O}$); $^1\text{H-NMR}$: $\delta\text{ }6{,}89\text{ ppm}$ ($\text{s}, 1\text{H}$), $7{,}51\text{ ppm}$ ($\text{s}, 1\text{H}$)
C	2-(4-iodothymyloxy)acetohydrazide	Tinh thể hình kim, không màu	$97\text{--}98$	IR: $3314\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{NH}_2$), $3200, 3273\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{NH}-$), $1678\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{O}$)
D	1-phenyl-4-(iodothymyloxyacetyl)thiosemicarbazide	Tinh thể hình kim, màu trắng	$170\text{--}171$	IR: $1672\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{O}$), $1171\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{S}$); $^1\text{H-NMR}$: $\delta\text{ }10{,}13\text{ ppm}$ ($\text{s}, 1\text{H}$), $9{,}66\text{ ppm}$ ($\text{s}, 2\text{H}$)
E	5-(iodothymyloxymethyl)-$N'$-phenyl-1,2,4-triazole-3,4-diamine	Tinh thể hình kim, trong suốt	$185$	IR: $3237\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{NH}_2$), mất pic $\text{C}=\text{O}$; MS: $m/z\text{ }464\text{ }[\text{M}+\text{H}]^+$; $^1\text{H-NMR}$: $\delta\text{ }14{,}07\text{ ppm}$ ($\text{broad}, 1\text{H}$)
F	[5-(iodothymyloxymethyl)-3-(phenylamino)-1,2,4-triazole-4-yl]acetamide	Dạng bột, màu trắng	$138\text{--}139$	IR: $1749\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{O}$ amide), mất pic $3237\text{ cm}^{-1}$; $^1\text{H-NMR}$: xuất hiện pic $-\text{COCH}_3$

Đóng góp của đề tài

• Tổng hợp thành công dẫn xuất dị vòng mới 5-(iodothymyloxymethyl)-$N'$-phenyl-1,2,4-triazole-3,4-diamine (E) và dẫn xuất acetyl hóa (F) gắn với khung cấu trúc 4-iodothymol, là dạng dị vòng chưa được ghi nhận trong các tài liệu tham khảo trước thời điểm nghiên cứu.
• Thiết lập quy trình thực nghiệm rõ ràng, sử dụng các tác nhân hóa học thông dụng, điều kiện phản ứng êm dịu và đạt hiệu suất cao (phản ứng iod hóa đạt $87{,}5%$).
• Cung cấp đầy đủ bộ số liệu quang phổ hiện đại ($^1\text{H-NMR}\text{ }500\text{ MHz}$, FT-IR, MS) và biện luận chi tiết sự tương quan cấu trúc - phổ của các chất trung gian và sản phẩm cuối.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Thử nghiệm thăm dò hoạt tính kháng khuẩn đối với hai hợp chất (D) và (E) tại Viện Pasteur TP.HCM ở dải nồng độ $1000\text{--}4000\text{ }\mu\text{g/l}$ trên 5 chủng vi sinh vật chuẩn chưa ghi nhận hoạt tính ức chế rõ rệt; khóa luận chưa thực hiện thử nghiệm hoạt tính sinh học cho hợp chất (F) và các chất trung gian khác.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng hướng ngưng tụ nhóm amine tự do ($-\text{NH}_2$) trên dị vòng triazole (E) với các aldehyde thơm khác nhau để tạo hệ base Schiff đa dạng.
  • Thử nghiệm hoạt tính sinh học ở dải nồng độ cao hơn hoặc mở rộng sang các mô hình thử nghiệm sinh học khác như kháng nấm thực vật, kháng viêm, chống oxy hóa hoặc kích thích sinh trưởng cây trồng.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn thiết thực đối với:

• Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Hóa học các hợp chất thiên nhiên.
• Người làm đề tài nghiên cứu về chuyển hóa monoterpenoid (thymol, carvacrol, menthol) và tổng hợp dị vòng chứa nitơ - lưu huỳnh (triazole, thiosemicarbazide).
• Tham khảo quy trình iod hóa chọn lọc vị trí para của hợp chất phenol có sự hỗ trợ của tác nhân oxy hóa $\text{H}_2\text{O}_2$.
• Cung cấp phương pháp quy kết và phân tích chi tiết phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) ở tần số cao ($500\text{ MHz}$) cho các hợp chất dị vòng đa chức.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao phản ứng iod hóa thymol cần sử dụng tác nhân oxy hóa $\text{H}_2\text{O}_2$ trong môi trường $\text{CH}_3\text{OH}$ – $\text{CH}_3\text{COOH}$?
Phản ứng iod hóa nhân thơm là phản ứng thuận nghịch và iod có hoạt tính electrophile yếu. Việc bổ sung $\text{H}_2\text{O}_2$ có tác dụng oxy hóa $\text{HI}$ sinh ra trong phản ứng để tái tạo lại $\text{I}_2$ ($2\text{HI} + \text{H}_2\text{O}_2 \rightarrow \text{I}_2 + 2\text{H}_2\text{O}$), qua đó làm chuyển dịch cân bằng hóa học sang chiều tạo sản phẩm, nâng cao hiệu suất tổng hợp đạt $87{,}5%$ và tiết kiệm lượng $\text{I}_2$ sử dụng ban đầu. Hỗn hợp dung môi $\text{CH}_3\text{OH}$ – $\text{CH}_3\text{COOH}$ giúp hòa tan tốt cả thymol và iod.

2. Dữ liệu phổ nào chứng minh phản ứng iod hóa thymol xảy ra chọn lọc ở vị trí số 4?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$) của ester (B) và các dẫn xuất tiếp theo, vùng thơm chỉ xuất hiện hai tín hiệu proton đơn (singlet) tại $\delta = 6{,}89\text{ ppm}$ ($\text{H}^3$) và $\delta = 7{,}51\text{ ppm}$ ($\text{H}^6$). Dạng mũi singlet chứng minh hai proton này ở vị trí para so với nhau trên vòng benzen và không có tương tác spin-spin tách đôi ($J = 0$), khẳng định nguyên tử iod đã thế vào vị trí $\text{C}^4$ (para so với nhóm $-\text{OH}$).

3. Tại sao nhiệt độ nóng chảy của hợp chất acetamide (F) ($138\text{--}139^\circ\text{C}$) lại thấp hơn hợp chất amine tiền chất (E) ($185^\circ\text{C}$)?
Khi acyl hóa nhóm $-\text{NH}_2$ ở vị trí số 4 của vòng triazole bằng anhydride acetic, nhóm acetyl ($\text{CH}_3\text{CO}-$) hút electron làm giảm tính linh động của nguyên tử hydro trên nhóm amine và cản trở không gian, dẫn đến làm suy giảm hoặc mất liên kết hydro liên phân tử bền vững vốn có ở hợp chất (E). Do mạng lưới liên kết hydro liên phân tử bị suy giảm, nhiệt độ nóng chảy của hợp chất (F) giảm đáng kể so với (E).

4. Kết quả đo phổ khối lượng (MS) của dị vòng triazole (E) ghi nhận các giá trị nào?
Phổ khối lượng của hợp chất (E) đo trên thiết bị Agilent 6310 xuất hiện pic ion phân tử dương tại $m/z = 464\text{ }[\text{M}+\text{H}]^+$ và pic ion âm tại $m/z = 462\text{ }[\text{M}-\text{H}]^-$. Kết quả này khẳng định khối lượng phân tử của sản phẩm là $\text{M} = 463$, hoàn toàn trùng khớp với công thức phân tử dự kiến $\text{C}{19}\text{H}{22}\text{IN}_5\text{O}$.

5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học tại Viện Pasteur TP.HCM cho kết quả như thế nào đối với các chất mới?
Hai hợp chất (D) và (E) đã được thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn đối với 5 chủng vi sinh vật gồm Bacillus subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 10231, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922 và Salmonella typhi ở các nồng độ $1000\text{ }\mu\text{g/l}$, $2000\text{ }\mu\text{g/l}$, $3000\text{ }\mu\text{g/l}$ và $4000\text{ }\mu\text{g/l}$. Kết quả thực nghiệm ghi nhận tại các nồng độ khảo sát này, cả hai hợp chất đều chưa thể hiện hoạt tính ức chế vi khuẩn và nấm rõ rệt.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Kiều Thị Thủy đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp nhiều giai đoạn đi từ thymol tự nhiên để tạo ra khung dị vòng mới 5-(iodothymyloxymethyl)-$N'$-phenyl-1,2,4-triazole-3,4-diamine và dẫn xuất acetyl hóa của nó. Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý của toàn bộ các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối đã được xác định và chứng minh rõ ràng thông qua việc phân tích nhiệt độ nóng chảy cùng các dữ liệu phổ nghiệm hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$). Công trình đóng góp quy trình thực nghiệm có giá trị tham khảo học thuật cho hướng nghiên cứu tổng hợp dị vòng azole từ các nguồn hoạt chất monoterpenoid thiên nhiên.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ý ‘ BO GIAO DUC VA DAO TAO Ệ TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HÒ CHÍ MINH KHOA HÓA caf1øss KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP CU NHÂN HÓA HỌC CHUYEN NGÀNH: HÓA HỮU CO TÊN DE TÀI: TONG HỢP MỘT SỐ HỢP CHAT CHỮA DI VÒNG 1,2,4-TRIAZOLE LA DAN XUÁT CUA IOĐOTHYMOI GVHD: T. Nguyễn Tiến Công SVTH : Kiều Thị Thủy Thành phố Hồ Chí Minh 05/2010 >—_ ứ Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐÀU Đề hoàn thành khóa luận này em xin chân thành cảm ơn Quí thầy cô khoa Hóa đã tận tình dạy bảo và tạo điều kiện cho em hoàn thành khóa luận này.

Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thay Nguyễn Tiến Công — người thây đã hướng dẫn và giúp đỡ em rất nhiều trong suốt thời gian làm khóa luận. Đồng thời em cũng xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè, những người đã động viên, khuyến khich và giúp đỡ em vượt qua những khó khan, trở ngại dé hoàn thành khóa luận này. Một lan nữa, em xin chân thành cảm ơn tắt cá mọi người đã luôn bên cạnh giúp đỡ em trên con đường mình đã chọn. ngày 05 tháng 05 năm 2010 Sinh viên Kiều Thị Thủy —_ THU VIỆN SVTH: Kiều Thị Thùy Trang | Khóa luận tốt nghiệp GVHD; T.

Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LH MO BA seanisceeetu642660024006936G665s60002602eeisycse l BI Nevunivveo2 ne ey 2 50/14: ._ tO GC), | \ a6 IL 06.VAL NET VETHVOL Sasi ee eerie 6 12. TINH HÌNH NGHIÊN CUU CHUYEN HOA THYMOIL. Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm -OH. Hướng chuyến hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở vòng thơm.

SƠ LƯỢC VE VÒNG 4-AMINO-1,2,4-TRIAZOLE VA DAN XUÁT. Téng hợp và chuyển hóa 4-amino- l ,2,4-triazole.---- 15 Re | a 20 PHẨNH: THỰCNGHIỆM( ¿2t (7ó 1222002260262 2La2<24 II: :#8Ø#BÔTHƯỰONGNHIC c6 renee 24 2. TỔNGHỢOVP AC AT Go atnidiedoeiciikidiieeceec 25 I2. Tổng hợp 4-iodothymol (A).

Tổng hợp ester ethyl chioroacetate. Tổng hợp ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B). 27 I26 Tổng hợp 5-(iodothymyloxymethyl)-N’-phenyl-1,2.4-triazole- Edfnlnn Di) 008402201220 62G462GIA02352006656)02011442Gxocdtkul 28 H27.4- 866 0 NI OA | | a a ae ee 29 1. XÁC ĐỊNH CAU TRÚC VA MOT SO TINH CHAT VAT LY.

«FEBS địãgãHNEO HỒNG CHIAY:. — Phd hồng ngoại (IR). Phố cộng hướng từ hat nhân (NMR). Phêkh Nimes (MAG access sca csc vaca mai aa 30 SVTH: Kiêu Thị Thủy Trang 2 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S, Nguyễn Tiến Công II.

Thăm dd hoạt tính sinh học.--22 555555 vccSvsrvvve 30 PHAN II: KET QUA VÀ THẢO LUẬN. Tổng hợp 4-iodothymol (A). 5-5555 556555ccsseeeccrsrrrre-e-ll HH 9 Cechbecss ec eS 31 LAS; | hehe hifeicesccseeesesmase eee 3 III. Nghiên cứu tính chất và cấu tạo.

Tổng hợp ester ethyl chloroacetate. Tống hợp ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B).-- 35 WHŠWÍ (GhlễkG 22222 2262422C20A242 4/26 226coiGaiiei 35 CTD; ThipliÂmekatcobáicccciioákdcasgadaenooicuae 35 III. Nghiên cứu tính chất và cấu tạo.--- 39 Nh ci, | aT 39 CN) TN rsesccssaeae esnccorenasseaa neseaaaseennasienaamanaveeeall 39 II4. Nghiên cứu tính chất và cấu tạo.

Tổng hợp 1-phenyl-4-(iodothymyloxyacetyl)thiosemicarbazide (D). Phương trình phản ứng. YO | ec ee eae41 RE, Flier ites rece nnnenencrseneniesemsnnnanninenencememmnemeunnnennin 41 III5. Nghiên cứu tính chất và cấu tạo.

Tổng hợp 5-(iodothymyloxymethyl)-N’-phenyl-1,2,4-triazole-3,4- anthesis seer enya teen ek aoe44 11. Phương trình phản ửng. 26562522252 2321226244 HẠ GG Cá 2áecccdDitbeeiibdtiocieooteicitiiliiseSetduaiiga 44 HÀ TRÁCH ceareseeee-ceeeecoeeecoeesrcoseoreeoosacu,se 45 III. Nghiên cứu tính chất và cấu tạo.5--55- 56c 5555 cv45 SVTH: Kiéu Thị Thủy Trang 3 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.

Nguyễn Tién Công —————————-——————ễ=—————ễỄ—————————— IH2?. Tông hợp [5-Ciodothymyloximetyl)3-(phenylamino)-! ,2,4-triazole-4- WA TUFa rasescesssnarpcuregnqonsenssapsqmannennpanpngs canpeasesgpennenassesseaten) seasenasessnmnenssnsnaaet 47 III. Phương trình phản ứng. G0 22v20220(00 2666 ác001020002i00L)66X6E 48 ES By Poe Tháo RÑNGa(adiiìiicGi0iái1202060ìï6651XA6:00/64i0N 448 III.

Nghiên cứu tính chất và cầu tạo.65555<< 22s 2555248 PHAN IV: KÉTLUANVÀBÊXUẤT :cs.c<Ằ- SẼ CS ESỶ=eS==ee= 55 (11 |, oe PELL điện: 5. TH, 5 y | a cc cc ee SVTH: Kiéu Thj Thay Trang 4 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T. Nguyễn Tiến Công DAT VAN DE + Lý do chọn đề tai: Trong những năm gân đây, hóa học đị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dj vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học.

Người ta quan tâm đến các đị vòng không chỉ về những tính chất lý hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Trong gan ba thập niên trở lại đây, một loạt các công trình nghiên cứu vẻ các dẫn xuất của 1,2,4-triazole đã cho thấy các hợp chất này có nhiều hoạt tính sinh học (chong vi khuan, chong nam. chống ung thư, thuốc lợi niệu. chong vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trướng.) và rất nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong đời sống và sản xuất (làm xúc tác trong tông hợp hữu cơ, làm thuốc nhuộm, chất phụ gia làm bén chat dẻo.

Ngoài những hoạt tính sinh học 1,2,4-triazole còn có những lợi ich to lớn trong việc tổng hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất mới. Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu chuyển hóa của 1,2,4-triazole, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Téng hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,2,4-triazole là dẫn xuất của iodothymo!”’ 4 Nhiệm vụ của đề tai: Di từ chất đầu là thymol (gọi theo danh pháp IUPAC là 2-isopropyl-5- methyl phenol), tiễn hành tổng hợp một dãy các chất và cuối cùng tổng hợp ra các hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phỏ hỏng ngoại, phố khối lượng và phd cộng hưởng tử proton. Thăm đò thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất mới tổng hợp được. SVTH: Kiêu Thị Thủy Trang 5 Khóa luận tốt nghiệp GVHD; T.

Nguyễn Tiên Công PHAN I:TỎNG QUAN Li. VALNET VE THYOL Thymol được tim thay trong tinh dau xạ hương bởi Caspar Newmann vào năm 1719, thymol là một trong những thành phan chính trong tinh dầu các chỉ: Thymus, Cunila, Mentha, Origanum thuộc họ Hoa Môi hay ho Bạc Hà (Lamiaceae). thymol được tìm thấy trong cây men rượu và một số lọai cấy khác như: quýt (22,3%): nghệ (1.7%); thì là (0,62%): hung chanh (0.6%); đương quy; nhân tran; sau sau;{2,3}. Ở nước ngoài, người ta phát hiện nhiều lọai cây chứa thymol với hàm lượng cao như: Plectranthus tenuiflorus (85,3%), Thymus vulgaris (60.

{13,14] Thymol (hay 2-isopropyl-5-methylphenol theo danh pháp thay thế) có công thức phân tử: C,oH,xO; công thức cấu tạo được biểu điển như sau: Thymol trong tự nhiên tổn tại ở dang tinh thé đơn ta không mau, trong suốt. Thymol là chất thơm, có mùi hắc của dầu xạ hương. nóng, cay giống mùi long não. Thymol có hại khi nuốt hay hít phải hoặc thắm qua da và gây ảnh hưởng xâu nếu tiếp xúc với mắt.

Thymo! không tan trong nước, tan trong rượu, ete, chloroform, glixerol, ete dẫu hỏa, dầu thông, acetic acid băng, tan tốt nhất trong SVTH: Kiểu Thị Thủy Trang 6 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T. Nguyễn Tiến Công parafin, propylen glycol, benzene. Thymol nóng chảy ở 49-51,5°C và sôi ở 223- 234°C. Thymol được tách tir tinh dâu bằng cách chuyên sang dạng thymolat tan trong môi trường kiểm, dung dịch sau khi chiết các chat không tan bằng dung môi thích hợp được acid hóa thì thu được thymol rắn [11,12,13].

Trong công nghiệp, thymol được điều chế tử m-cresol [15] bằng cách sau: Os l“ ng Hơi = = _=š 1. TINH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUYEN HÓA THYMOL Thymol là một dẫn xuất của phenol nên có thể tham gia vào nhiều phản ứng hóa học như: phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm OH, phản thế cả nhóm OH, phan ứng thế vào vòng benzene, phản ứng tạo dị vòng,. Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi thấy, đã có nhiều công trình nghiên cứu vẻ sự chuyển hóa của thymol, dưới đây là một số hướng chuyển hóa chính:{4] 1. Hướng chuyến hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm -OH Trong phân tử thymol liên kết O-H phân cực vẻ phía oxy do sự chênh lệch về độ âm điện, ngoài ra cặp electron của oxy tham gia liện hợp vào vòng thơm, vì thể thymol thể hiện tính acid yếu (tác đụng với kiểm và kim lọai kiểm, nhưng SVTH: Kiéu Thị Thúy Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.

Nguyễn Tiến Công nghiên cứu chuyên hóa thymol theo hướng này. Phan ửng thay thé nguyên tử H (trong nhóm OH) của thymol bởi các nhóm ankyl, CH;COOH, CH;COR. được thực hiện bing cách cho thymolat tác dụng với các dẫn xuất halogen hoặc dianky! sulphate hoặc anhydride acid, phản ứng xảy ra theo cơ ché thé nucleophile. Ứng đụng phản img này người ta đã tổng hợp được nhiều chất khác nhau, trong đó có nhiều chất biểu hiện họat tính sinh học cao và được sử dụng làm thuốc diét vi sinh vật phá hoại cây trồng [16] có các công thức chung sau: am.

Đặc biệt hướng chuyển hóa thay thế H trong nhóm OH bằng các nhóm -CH;COY (Y=OH, C;Hs, NHNH;,.) được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu: Trong công trình [17], người ta tổng hợp acid thymyloxyacetic bằng cách cho thymol tác đụng với CICH,COOH trong môi trường kiểm rượu Sẽ C0, —Nsom ` ou Hợp chat này tiếp tục được tác gid [18,19] tổng hợp và nghiên cứu họat tính sinh học và thấy rằng nỏ có họat tính kích thích sự ra hoa của cây Saginaria pygmaea Mig; điều hòa sự sinh trưởng của cây lanh; ngoài ra có họat tính kích thích sự nay mam ra rễ của hạt ngô [5]. SVTH: Kiêu Thị Thủy Trang 8 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T. Nguyễn Tiến Công Ethyl thymyloxyacetate được điều che băng phan ứng trực tiếp giữa thymol với ethyl chloroacetate trong K,CO,/acetone hoặc trong KOH/xilen [20]: oan NHzNH; H; 6 RR, ỏ R' =H; RỶ =C,H;, 2-furyl, 4-(CH;);CHC,H,, 2-CH;C,H,, 2-HOC,H, 4-HO-3- CH;OC,H. R' =H; RỶ =5-nitro-2-furyl R! =2-R*-4-R)-5-R* phenyl (R", R® =H, F; R® =H, Me); RỶ =Me, Ph.

R' =H; RẺ =5-methyl-2-fury, 5-brom-2-furyl, 2-thienyl, pirol-2-yl, 3-pyridin, 4- pyridin, 6-quinolyl; R' =CHy; R? =2-furyl [5]. Các sản phẩm hidrazide N-thé trên được các tác giả khảo sat phô IR, UV, MS, NMR và thử họat tính sinh học. Một số sản phẩm tiếp tục được chuyển hóa thành các hợp chất dị vòng chẳng hạn như: Từ sản phẩm trung gian là ethyl thymyloxyacetate, tiếp tục cho ester này ngưng tụ đóng vòng với ethylendiamine thu được sản phẩm sau [20]: SVTH: Kiêu Thị Thủy Trang 9 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T. Nguyễn Tiến Công > H,NCH,CH,NH, to \ Hoặc xuất phat từ thymyloxyacetohydrazide, đã tổng hợp được hợp chat có chứa dj vòng 1,2,4-triazole {21].NCS OCH;CONHNH, NHƯ lun: Đóng vòng N—N a Xã bu Một số hydrazide N-thé được thực hiện phản ứng đóng vòng với HOOCCH(SH)CH,COOH, sản phẩm thu được có hoạt tính kháng khuẩn gây ngộ độc thức ăn và một số khuẩn Gr(+), Gr{-) [22]: HOOC-CIUSIDCH, COOH R HạCONHN=CHR—— Thi OCH,CONHN CH,COOH * Cac phan ứng ester hoa thymol SVTH: Kiéu Thị Thủy Trang 10 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.

Nguyễn Tiến Công Do cặp clectron tự đo trên nguyên tử oxy liên hợp vào vòng benzene làm cho tinh nucleophile giảm. vì thể muốn điều chế ester tir thymol thì người ta thường cho thymol tác dụng với chloride acid hoặc anhydride acid trong mỗi trường base yếu.