Luận văn thạc sĩ về tổng hợp dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline

Đề tài khảo sát tổng hợp hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline với dữ liệu thực nghiệm, giải pháp cụ thể cho bài toán thực tế hóa học

• Tác giả: Nguyễn Thị Minh Thư
• Người hướng dẫn: Th.S Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Dimethoxyphenyl Và Hydroxyquinoline
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM
• 1.1.1. Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [S E (Ar)]
• 1.1.2. Tìm hiểu “cơ chế phức σ”
• 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm
• 1.2.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
• 1.2.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile
• 1.2.3. Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác
• 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
• 1.3.1. Formyl hóa Gattermann – Koch
• 1.3.1.1. Cơ chế phản ứng
• 1.3.1.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.3.1.3. Những cải tiến của phương pháp
• 1.3.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.3.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman
• 1.3.2.1. Cơ chế phản ứng
• 1.3.2.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.3.2.3. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.3.3. Tổng hợp Vilmeier
• 1.3.3.1. Cơ chế phản ứng
• 1.3.3.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.3.3.3. Điều kiện phản ứng
• 1.3.4. Phản ứng Reimer – Tiemann
• 1.3.5. Formyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride
• 1.3.5.1. Cơ chế phản ứng
• 1.3.5.2. Điều kiện tiến hành
• 1.3.6. Các phương pháp formyl hóa khác
• 1.3.6.1. Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether
• 1.3.6.2. Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride
• 1.3.6.3. Formyl hóa bằng formyl chloride ocime
• 1.3.6.4. Formyl hóa bằng ankyl octoformiat
• 1.3.6.5. Từ dẫn xuất cơ magie
• 1.4. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO
• 1.4.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl
• 1.4.2. Tính acid của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl
• 1.4.3. Phản ứng giữa H α của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl
• 1.4.4. Phản ứng aldol hóa
• 1.4.5. Phản ứng croton hóa
• 1.4.6. Phản ứng Claisen-Schmidt
• 1.4.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa
• 1.4.8. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa
• 2. PHẦN 2: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ
• 2.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline
• 2.2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one
• 2.5. Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline
• 2.6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.7. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one
• KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline

Hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline là hai nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm. Hợp chất hóa học này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn. Nghiên cứu về hợp chất hóa học này giúp hiểu rõ hơn về tính chất và cơ chế hoạt động của chúng trong các phản ứng hóa học. Các hợp chất này thường được tổng hợp từ các nguyên liệu đơn giản thông qua các phương pháp hóa học khác nhau, trong đó có phản ứng ngưng tụ aldol và croton hóa. Việc tổng hợp thành công các hợp chất này không chỉ mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu mà còn có thể ứng dụng trong việc phát triển thuốc mới.

1.1. Tính chất hóa học của dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline

Các hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline có nhiều tính chất hóa học đặc trưng. Tính chất hóa học của chúng bao gồm khả năng tạo phức với các ion kim loại, điều này làm cho chúng trở thành những chất thử hữu cơ quan trọng trong hóa học phân tích. Hơn nữa, các hợp chất này có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ phản ứng thế electrophile đến phản ứng ngưng tụ. Đặc biệt, hydroxyquinoline có hoạt tính sinh học cao, được sử dụng trong nhiều ứng dụng dược phẩm như thuốc chống nấm và diệt khuẩn. Việc nghiên cứu tính chất hóa học của các hợp chất này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của chúng mà còn mở ra cơ hội phát triển các ứng dụng mới trong y học.

II. Phương pháp tổng hợp hợp chất

Phương pháp tổng hợp các hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline thường sử dụng các kỹ thuật hóa học hiện đại. Một trong những phương pháp phổ biến là phản ứng ngưng tụ aldol, trong đó các hợp chất carbonyl được kết hợp với nhau để tạo thành các sản phẩm mới. Phản ứng này thường được xúc tác bởi acid, giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp. Ngoài ra, phương pháp croton hóa cũng được áp dụng để tạo ra các hợp chất có cấu trúc tương tự. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và loại dung môi là rất quan trọng để đạt được sản phẩm với độ tinh khiết cao. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng việc điều chỉnh các yếu tố này có thể ảnh hưởng lớn đến tính chất hóa học và hiệu suất của sản phẩm cuối cùng.

2.1. Ứng dụng của dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline

Các hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline có nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực dược phẩm. Chúng được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh lý như sốt rét, kiết lị và lao phổi. Hơn nữa, hydroxyquinoline còn được biết đến với khả năng tạo phức với các ion kim loại, điều này làm cho nó trở thành một chất thử hữu ích trong hóa học phân tích. Việc nghiên cứu và phát triển các ứng dụng mới cho các hợp chất này không chỉ giúp nâng cao hiệu quả điều trị mà còn mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu dược phẩm.

III. Kết luận và triển vọng nghiên cứu

Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline đã chỉ ra rằng chúng có tiềm năng lớn trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học phân tích. Các phương pháp tổng hợp hiện đại đã cho phép tạo ra các sản phẩm với độ tinh khiết cao và hiệu suất tốt. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều khía cạnh cần được nghiên cứu thêm, đặc biệt là về cơ chế hoạt động và tính chất sinh học của các hợp chất này. Việc tiếp tục nghiên cứu sẽ giúp mở rộng hiểu biết về các hợp chất này và phát triển các ứng dụng mới trong y học và công nghiệp hóa chất.

3.1. Đề xuất nghiên cứu tiếp theo

Để nâng cao hiểu biết về dimethoxyphenyl và hydroxyquinoline, cần thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động của chúng trong các phản ứng hóa học. Ngoài ra, việc khám phá các ứng dụng mới trong lĩnh vực dược phẩm cũng là một hướng đi tiềm năng. Các nghiên cứu này không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mới mà còn có thể cải thiện hiệu quả điều trị cho nhiều bệnh lý khác nhau. Hơn nữa, việc nghiên cứu các hợp chất này trong các điều kiện khác nhau có thể mở ra những phát hiện mới về tính chất và ứng dụng của chúng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề Vòng thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, …) là vòng liên hợp kín rất bền vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 kcal/mol; napthalene 61 kcal/mol…). Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophile S E (Ar), thế nucleophile S N (Ar) hoặc thế gốc S R (Ar). Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophile.2 Cơ chế chung Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩn ArE và H+ có thể xảy ra theo 3 cơ chế:  Cơ chế 1: cơ chế 1 giai đoạn tương tự cơ chế S N 2: E+ + Ar-H  [Eδ+…Ar…Hδ+]  E-Ar + H+ Trạng thái chuyển tiếp  Cơ chế 2: cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S N 1: Ar-H -H+ Ar – E+ Ar-E  Cơ chế 3: cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức σ) H Ar-H + E+ chậm Ar+ -H+ Ar-E E SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 7 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức σ”.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ”  Nguyên tắc: - Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là acid proton mạnh như H 2 SO 4 hay acid Lewis dạng halogenua kim loại như AlCl 3 , FeBr 3 , ZnBr 2 … - Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường - Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophile thường là các cation E+.

- Tác nhân electrophile (cation E+ hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron π thơm, kết quả là tạo phức σ không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: Tấn công của tác nhân Tái tạo + E + H electrophile hợp chất thơm H (1) (2) E E  Hai giai đoạn của phản ứng Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: - Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức σ trung gian H E H E + E E hay phức π phức σ Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn aren vì đã mất tính thơm. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 8 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H E H E H E H E hay phức σ phức σ - Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh 1 proton H+ tạo sản phẩm. E H E nhanh + H Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophile có khả năng tạo phức yếu hơn phức σ.

Phức yếu này gọi là phức π. Trong phức π, hệ thống electron π tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận electron. Sự tạo thành và phân ly phức π rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành. thế năng H E phức σ E E E H + E tiến trình phản ứng phức π1 phức π2 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 9 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ta sẽ tìm hiểu phức π 1 và phức π 2 ở phần sau (sự phân lập phức σ).

Trong phản ứng S E (Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E+ thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzene có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tốc độ phản ứng S E (Ar) sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm.  Xác nhận sự hình thành E+ Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E+ như NO 2 +, Br+, R+… Ví dụ như sự hình thành NO 2 + trong phản ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và bằng cả cách tách riêng muối nitroni.  Sự hình thành phức σ Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron π phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp3 có cấu tạo tứ diện: H E Ta có thể mô tả cấu tạo của phức σ bằng công thức sau: H E 1/3 + 1/3 + 1/3 + Sự tạo thành phức có sự thay đổi trạng thái lai hóa từ C sp 2 sang C sp 3 nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn này thu nhiệt.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 10 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Theo tính toán của cơ lượng tử thì: - Năng lượng liên hợp của phức σ là 26 kcal/mol - Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol => Suy ra: phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol Khi tạo thành phức σ, phức đó có thể bền vững theo hai hướng khác nhau: - Cộng anion Y- để tạo thành hệ thống cyclohexadiene (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. - Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol. - Nếu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế 1 giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cắt liên kết C–H quyết định tốc độ chung của phản ứng. - Nếu liên kết C–H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung (cơ chế phức σ) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị.

- Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 11 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ví dụ: nitro hóa C 6 H 5 NO 2 và C 6 D 5 NO 2 không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng. Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “cơ chế phức σ” hay “cơ chế S E (Ar)”.  Sự chuyển hóa của phức σ: Trong phức σ, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn và sự tạo thành phức σ có thể thuận nghịch.

Sự chuyển hóa phức σ cũng có thể là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dàng tách electrophile hay tách proton. Phức σ cũng có thể cộng hợp với nucleophile để tạo thành sản phẩn cộng diene: E H E H E H Nu E Tọa độ phản ứng Giản đồ năng lượng chuyển hóa phức σ thành sản phẩm Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa nhân benzene, đòi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 12 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phản ứng tái thơm hóa không lớn. Chẳng hạn nitro hóa anthracene trong alcol: H NO2 ROH + NO2+ H OR Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thơm anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hầu hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm, cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách khác tính bền của phức σ quyết định tốc độ của phản ứng S E.

 Sự phân lập phức σ trung gian Người ta đã phân lập được phức σ sinh ra trong quá trình thế electrophile. Đây là bằng chứng cho cơ chế. Ví dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở –80oC có mặt BF 3 làm xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở – 15oC, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II): C2H5 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 C2H5F , BF3 to C + HF +BF3 -80oC BF4 CH3 CH3 CH3 phức (I) (II) o t Trên đây ta mới chỉ đề cập tới sự hình thành phức σ.

Thực ra trong phản ứng thế electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức π trước và sau khi tạo thành phức σ. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 13 Luan van LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG E H E + E E H +H phức π 1 phức σ phức π 2 Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn đề người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức π nhất là phức π 2 .2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm [4][6][17][18] 1.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E+ càng dễ tấn công. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +I và +C làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế –I và –C làm giảm khả năng phản ứng. Mặc khác vì phức có điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại.

Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +C cũng làm giảm khả năng phản ứng (F, Cl, Br…) Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn định trạng thái chuyển phức σ. Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính:  Nhóm làm tăng hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản ứng nhanh hơn benzene và phức σ có năng lượng ổn định hơn phức σ của benzene.