CHƯƠNG I. Tong quan Vy n1. Tổng quan về thiazolidin-2;4-GiON. Tong quan về 2-thioxothiazolidin-4-OM.
Một số hướng chuyên hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2- thiöxotHiSZ0IMHTIEEOIIạ:. Phan ứng ởnhóm —NH. Phan ứng của nhóm metylen linh dOng. eee cceeeeeeeeeeeeneeteeeeeeceeees 14 CHUGNG I THUC NGHIE IM bvississsissasiossscasesesiscsisossiscisssissasissasiesasseissassssineaninasiies 19 II.
Wine lip GB HA. cna naeintaitaii0ei00200021002206330 000200625 19 11. Tong hợp các dan xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2- tiioxotliiazolidin-d=one (SAD) ;:cccccciiocoiciiiotiiiipiitiiiittittiiatiiittiitt12131121115613658385 21 IL. Xác định tính chat và một số tinh chất vật I¥.
Xác định nhiệt độ nóng chảy. Phố hồng ngoại (IR). Pho cộng hướng từ proton ('H-NMR). Phỗ khối lượng (HR-MS).
Hoạt tính kháng khuẩn.- S6 122211 10221211 11 1121112211102 1 xe,24 CHUONG ML KẾT QUÁ = THẢO LUẬN,. Phân tích phố hông ngoại (IR) và phô cộng hưởng từ hạt nhân ('H- HI.11222432223/390220302232205221550305122321202233120331339212513231223213333033305312322152 28 ea phế ee 28 III. Phân tích pphỗ.- - LL HH HH TH HH KHE ớ 33 HI. Phân tích phô hồng ngoại (IR).
2-2222 2E22EE2EEEZ+EE22zzcvzee 33 III. Phân tích phô cộng hưởng từ hạt nhân (ÌH-NMR). Tổng hợp 5-(4-metoxibenzyliden)-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin- (Of ÌLicciiiagiisiisssiig3:14458551355144351853388513651861358535585188E18833185358857565585358811265574357883583752 36 TII. Phân tích phố hồng ngoại (TR).
Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR).N-dimetylamino)benzyliden]-3-N-(4-metylpheny])-2- thioxoihbiazolidin:d-oniÔÏkssosaoaaoaooaooaooiiroianiangidtritiitiidiitatiiaiatiatgsagssi 38 HII. Phân tích phố hồng ngoại (IR). Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR) kaáö0681196385483eã4593ã13833846518418e4 40 HHE./EhmnifEhipBDIHRSNES acc 6eracereaaeeirsaserierascnoel 43 I8: tom tat Ket nh. Khảo sát hoạt tính kháng khuản.45 KẾT LUẬN VÀ PB XUẤT unnnnanannnsnennnniiiniinnntitieiiiiinadgiioitostissgisagteanai 46 IV 10080300927.4:r::aadđadđaẳdđđii.
47 LOI MỞ DAU Trong những năm gan day, khoa hoc — k¥ thuat phat trién rat manh mé, tao điều kiện thuận lợi cho sự phát triển ngành hoá học, đặc biệt là tong hợp hữu cơ. Các chất mới không nừng được tông hợp, nghiên cứu và ứng dụng vào đời sông, góp phan làm cho cuộc sống con người trở nên dé dang và đa dạng hơn. Trong đó, việc tông hợp nên các hợp chất có được tính cao nhăm bao vệ sức khoẻ, điều trị những căn bệnh gây hại cho sức khoẻ và tinh mạng con người đang được coi là một trong những hướng mũi nhọn của hoá học ngày nay. Những hợp chất dị vòng đang được tông hợp ngày càng nhiều và tỏ ra có hoạt tính sinh học cao.
Theo nhiều nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất chứa dj vòng thiazoliđin có hoạt tính sinh học rất phong phú, có tác dụng trong chống virut, chống co giật, kháng khuẩn, chống viêm và có tiềm năng chống ung thư. Trong đó, 2-thioxothiazoliđin-4-on có hoạt tính rõ rệt và phong phú nhất. Các nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thé ở vị trí số 5 gây ra ủnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9]. Chính vì những ứng dụng quan trọng cũng như sự đa dạng về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2- thioxothiazolidin, chúng tôi thực hiện dé tài “Téng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5-benzyliden-3-N-(4-metylpheny!)-2-thioxothiazolidin-4- on” với mong muốn góp phan vào việc tong hợp thêm các chất mới.
nghiên cứu ve cầu tạo và hoạt tinh của dj vòng chứa khung 2-thioxothiazoliđin-4-on. Mục đích nghiên cứu Xuất phát từ p-toludin tổng hợp nên 3-N-(4-metylphenyl)-2- thioxothiazolidin-4-on va sau đó ngưng tụ với các andehit thơm đề tạo thành các hợp chất 5-benzyliden-3-N-(4-metylpheny])-2-thioxothiazolidin-4-on. Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái. dung môi kết tỉnh, nhiệt độ nóng chảy.
màu sắc) của các chất tông hợp được. Khảo sát cấu trúc của 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on và các dẫn xuất điều chế được bằng các phương pháp phỏ: phd hồng ngoại, phố cộng hưởng từ proton và khối phô phân giải cao. Thăm đỏ hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chat 5-benzyliđen-3-N-(4- metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on tông hợp được. Phương pháp nghiên cứu Tông hợp các tài liệu khoa học liên quan.
Tiền hành tông hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on và các dẫn xuất trong phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Dai học Sư phạm thành phố Hỗ Chí Minh. Khảo sát cau trúc của các hợp chất thu được thông qua các phô hồng ngoại (FT-IR). pho cộng hưởng từ proton (H-NMR), pho khối lượng (HR-MS). Tham đò hoạt tính kháng khuan của các hợp chất 5-benzyliden-3-N-(4- metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on tông hợp được.
Tổng quan về thiazoliđin-4-on HNẤN Thiazolidin Dị vòng thiazolidin là một lớp trong các hợp chat hữu co di vòng no 5 cạnh hai di tố nito (N) va lưu huynh (S) ở vj trí 1 va 3 tương ứng Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta được cau trúc của phân tử thiazoliđin-4-on. Thiazolidin—t—on Các dẫn xuất của thiazolidin-4-on đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu, cá về tông hợp và hoạt tính sinh học của chúng [6,13,15]. Trong công trình [3], một day các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đã được tong hợp (xem sơ đồ trang 7). Kết quả thử hoạt tính kháng khuân của (4a-d) trên Aspergilllus flavus, Aspergilluc niger và Candida albicans với 2 nong độ chat là 50 ppm và 100 ppm cho thấy có từ 30-55% số vi khuẩn bị ức chế.
Như vậy, hoạt tính kháng khuân của các hợp chất này khá mạnh. HạN © _ Hare CÌ 2 ¢ 0 " s bu Axit Mesapteasxetic RH, Ci, OCH, OH (2a=d) (8+4) Trong nghiên cứu của mình, tác giả [12] đã chứng minh các dẫn xuất của thiazolidin-4-on có hoạt tính chống co giật và gây ngộ độc thần kinh trên cơ sở tông hợp. nghiên cứu câu trúc và khảo sát hoạt tính của dãy các chât sau: S (52) 0 | iV £4 ai % "ry mene £Shy (781) (6® oe O ie) ma. a /\ > ` HN CH, NN 9arl) ôm ha (8l) | a b € d e f x | H 2-CH;, 4-CH; 2-Cl 4-Cl 2-Br | g h j k | X | 4-Br 3-NO; 4-NO; 2,4-Cl 2-OH 4-OCH; Khi dùng (8a-l, 9a-l) dé thử hoạt tính chồng co giật và ngộ độc than kinh trên một số loai động vật, người ta nhận thay rằng khi liều lượng tăng lên (30, 100, 300 mg/kg thê trọng) và thời gian tăng lên (0.5 giờ, 4 giờ) thì hầu hết các chất đều tăng hoạt tính.
Các hoạt tính này đều được biêu hiện khá rõ. cho chúng ta thêm nhiều hy vọng vào việc ứng dụng các dan xuất thiazoliđin-4-on để chữa bệnh cho con người. Tong quan về thiazolidin-2,4-dion oO TỆ Thiazolidin—2,4—on Tác gia [13] đã tong hợp được một dãy các chất chứa thiazolidine-2,4-dione như sơ đồ sau: H O, f fo % O a.) “Xx o da 9 a OWN b (N WM cố nh 1N. HạN” “NH, ‘OH = = ? =0 ch =O ` í ~ Se, (19) ") (12) c # | re Ị = aa =2 ` “NN R= 2Cl, 40CH,, 4-SCH, sal X= H, O, :CH¡-, -N-C.H,-Cl “oO (13) 4: H,SO,, H,0, 100°C, 12h, H=99%, b: andeh4, GH;COONa, CH,CCOH, 110°C, H=84-86% €: HCHO, amlf/p-NO; aniin, tetylamin, anco}, H«62-875% Tién hành khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chat (12) và (13) với 3 loại khuẩn S.
coli và 2 loại nam là C. niger, kết qua cho thay các hợp chất này đa số cho đường kính kháng khuẩn, kháng nam là 16-28 mm, chỉ có vài hợp chất có đường kính kháng khuan bé hơn |] mm. Như vậy, nhìn chung các họp chất này có hoạt tính từ trung bình đến mạnh đối với các loại vi khuân va nam. Các nghiên cứu [2,14,17] cũng cho kết quả tương tự.
Ngoài ra tài liệu [9] còn nghiên cứu khả năng chống viêm và chống biến tính protein của các dẫn xuất thiazolidin-2,4-dion 1. Tổng quan về 2-thioxothiazoliđin-4-on Ss xD 2-Thioxothiazolidin-4-on có cau trúc cơ ban là dị vòng thiazolidin được gắn thêm | nguyên tử lưu huỳnh và | nguyên tử oxi tại vị trí cacbon số 2 và số 4. Các hợp chat chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on thường được gọi là các dẫn xuất của thođanin. Rhođanin có thé được tông hợp bởi phan ứng của carbon đisunfua, ammoniac và axit cloroaxetic.
CS, + 2NH, ——> cl H„NS of oe , a p.— NH, aS rc Xã ` Các hợp chất rhođanin (2-thioxothiazolidin-4-on) chứa nhân thiazolidin là một nhóm hợp chất dị vòng quan trọng. Nhiều dẫn xuất của rhođanin đã được các nhà khoa học trong và ngoái nước quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa học và hoạt tinh sinh học trong đó đặc biệt đáng chú ý là các din xuất 5-benzyliden rhođanin. Các công trình nghiên cứu đã công bố các dẫn xuất đó có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng nắm, kháng khuẩn, chồng ung thư, chống co giật, có tác dụng trị đái tháo đường và là chất đặc hiệu trong việc phát hiện ma túy [7, 4, 9, 10]. Đặc biệt, tác giả Kavya Ramkumar và các cộng sự [8] đã tông hợp được 40 hợp chất chứa dj vòng 2- thioxothiazolidin-4-on, trong đó có 19 dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin.
Khi tiền hành khao sát hoạt tính của chúng, người ta nhận thấy chúng gây ức chế khá mạnh đối với vi rút HIV-1, mang lại ¥ nghĩa rat lớn. Dưới đây là một vài chat đã tông hợp được. on fi aoe ee ea za (E y2-f [5-(4-chlorobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yljamino ¡ -N-(3-nitrophenyl)-2-thioxoacetamide S „KÝ (E )2- { [5-(4-chlorobenzylidene)-4-0x0-2-thioxothiazolidin-3-yljamino | -N-(4-methoxypheny])-2-thioxoacetamide S ` H,CO. H N sả — H Hy H; Hạ 4 : Hạ (Ê)r2-1(4-oxo-2-thioxe-Š-(2,4,5-trimethoxybenzy]ideneythiazolidin-3-y]Jamino } -2-thioxo--(3,4,5-trimethoxypheny]yacetamide I.
Một số hướng chuyến hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2- thioxothiazoliđin-4-on 1. Phản ứng ở nhóm —NH Nhóm -NH cho phản ứng thế khi cho rhođanin phản ứng với R-NH-COCI trong môi trường kiểm mạnh KOH [4]. N—N 9 % ot ne X Na“ĐiêN oeAL XOH 1.POCI, ọ A, ar JR a Q_ LKOH =N x R Doo. THTHIF HỆ on fe} X=S, NH ain: ye © Y=S,0 Y 2.
weet N R OH ° xo So le) 1 \ R R¥ NH KO 2 ©=—S \ Vro -18% 6+ N ay _ 1 80Ch Ne R x 2. ait X=S, NH =O rd 2 “ Y=8, O AsCHCH,COOH R!=H, R°=Ar, Het, PbCHCH; RÍSR?<CH,; R!@R2=/CH,),; ReAg: (CHy)g: A=yCHạy, Tác giả D. Lesyk [4] đã tông hợp được 49 hợp chất chứa di vòng thiazolidin, tiễn hành thử hoạt tính kháng ung thư của chúng trên 3 dòng tế bao ung thư là MCF7, NCI-H460, SF-268 ở cùng nồng độ. Kết quả cho thay kha năng kháng ung thư mạnh nhất ở dòng tế bào NCI-H460 (dòng tế bảo ung thư phôi).
Phản ứng của nhóm metylen linh động SNÉ} oO N Polietilenglycol bas. O oe ie) ' tL"poe xe xX Y=O,S (14) (15) (16) X=H, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 4-NO,, 4-OCH,,4-OH Theo tài liệu [10], các tác gia Dhruva Kumar, Suresh Narwal và Jagir S. Sandhu đã tong hợp các dẫn xuất của rhodanin ở vị tri số 5 nhờ sử dụng chất mang polyetylen glycol (PEG) ở 80°C. Phan ứng xảy ra rất đơn giản, nhanh, và hiệu suất phản ứng rat cao.
Các tác giả Olexandra Roman và Roman Lesyk [11] cũng đã tông hợp các dan xuất của rhođanin ở vị trí số 5 theo quy trình như sau: : h tr hy ào SCH;COOH SCH;COOH (17) On pH =Jd CH, —. F is H;CO < COOH o HN ‘ wr Ar-CHO lộ = cases| -HSCH,COOH Sues CHCOONACHCOOH A 3 8) ' (19-22) 7 P9 Hai tác giả trên cũng đã nghiên cứu thử nghiệm chồng ung thư trên 3 dong tế bào: NCI-H460 (ung thư phôi). Tat cả các hợp chất đều được thử ở nồng độ 10° M và được ủ trong vòng 48 giờ.