MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, đời sống con người không ngừng thay đổi về mọi mặt văn hoá, xã hội hay chăm sóc sức khoẻ. Theo đó, mô hình bệnh tật ở Việt Nam cũng có sự thay đổi, các bệnh không truyền nhiễm đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng. Theo thống kê của Hiệp hội đái tháo đường quốc tế, tính đến năm 2021, thế giới có 537 triệu người trưởng thành từ 20-79 tuổi đang sống chung với bệnh tiểu đường 1. Tại Việt Nam, bệnh đái tháo đường được dự báo sẽ trở thành một trong bảy căn bệnh gây tử vong và tàn tật hàng đầu ở Việt Nam vào năm 2030 2.
Hiện nay, để kiểm soát mức đường huyết trong điều trị bệnh tiểu đường, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ức chế enzym α-glucosidase là một chiến lược điều trị tiềm năng. Enzym α-glucosidase (AG) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình thủy phân tinh bột thành glucose 3. Tuy nhiên, các hợp chất ức chế AG như miglitol, metformin và acarbose vẫn còn gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Vì vậy, việc tìm kiếm các hợp chất nguồn gốc thiên nhiên an toàn và hiệu quả điều trị đái tháo đường đang ngày càng trở nên cấp thiết.
Tại Việt Nam, nhiều dược liệu có chứa những hợp chất có tác dụng sinh học như flavonoid, anthocyanosid, tannin, các polyphenol…được dùng làm thực phẩm, nước uống bổ dưỡng, giải độc hằng ngày, trong đó có cây Chè vằng. Các tác dụng sinh học của cây Chè vằng đã được nghiên cứu trước đây như kháng khuẩn, chống oxy hóa và gây độc tế bào 4. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về tác dụng hạ đường huyết của cây Chè vằng để phục vụ cho việc phát triển thành sản phẩm tiềm năng trong hỗ trợ điều trị bệnh tiểu đường. Bên cạnh đó, docking phân tử đã trở thành một công cụ hiệu quả trong việc khám phá và phát triển các loại thuốc mới.
Do vậy, đề tài nghiên cứu khoa học: “Nghiên cứu tác dụng ức chế enzym α- glucosidase của cây Chè vằng (Jasminum subtriplinerve) trên mô hình in vitro và in silico” được thực hiện nhằm các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tác dụng ức chế enzym α-glucosidase của cây Chè vằng trên mô hình in vitro. Xác định những hợp chất trong cây Chè vằng có tác dụng ức chế enzym α- glucosidase bằng phương pháp docking phân tử. Bệnh đái tháo đường 1.
Khái niệm Đái tháo đường là hội chứng các rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, đặc trưng bởi sự tăng glucose huyết do rối loạn bài tiết insulin hay sự giảm hoạt tính của insulin, hoặc cả hai 5. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh 6. Bệnh đái tháo đường là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, cần được chẩn đoán, phát hiện và điều trị theo đúng nguyên tắc để đảm bảo sức khoẻ và chất lượng cuộc sống. Phân loại Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2022, ĐTĐ có thể được phân thành các loại sau 7: - ĐTĐ tuýp 1: còn gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin hay ĐTĐ ở ngưởi trẻ, được gây ra bởi sự phá hủy tế bào β đảo tuỵ, thường dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối.
- ĐTĐ tuýp 2: hay còn gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, do giảm chức năng của tế bào beta tụy tiến triển trên nền tảng đề kháng insulin. - ĐTĐ thai kỳ: được chẩn đoán vào giai đoạn thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ mà trước thời kỳ mang thai không có dấu hiệu rõ ràng của bệnh đái tháo đường. - ĐTĐ do các nguyên nhân khác: các nguyên nhân khác gồm hội chứng đái tháo đường đơn gen , bệnh của tuyến tuỵ ngoại tiết, bệnh nội tiết, hoặc do thuốc, hoá chất như sử dụng glucocorticoid, trong điều trị HIV/AIDS hoặc sau khi cấy ghép nội tạng. Cơ chế bệnh sinh 1.
Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 Đái tháo đường typ 1 là một tình trạng đặc trưng bởi sự phá hủy các tế bào β đảo tụy thông qua hệ thống trung gian miễn dịch, dẫn đến tình trạng thiếu hụt insulin 8. Cụ thể, các tế bào bạch huyết bao quanh tiểu đảo (viêm quanh mô) và sau đó đi vào bên trong tiểu đảo, gây ra sự suy giảm tế bào β và kết quả dẫn đến tiểu đường typ 1 9. 2 Quá trình bệnh sinh được thúc đẩy thêm bởi sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và các yếu tố môi trường bên ngoài. Nghiên cứu chỉ ra rằng, hơn 60 gen có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ typ 1, đặc biệt là những người mang kháng nguyên HLA DR4, DQ2, DQ8 10.
Bên cạnh yếu tố di truyền, một số yếu tố môi trường được coi là yếu tố nguy cơ như virus, vị trí địa lý, tuổi, cân nặng, chế độ ăn uống và tập luyện 11. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 Bệnh ĐTĐ typ 2, hay còn gọi là "bệnh tiểu đường không phụ thuộc insulin", chiếm 90–95% tổng số người mắc bệnh tiểu đường 7. Có nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến bệnh tiểu đường typ 2, trong đó hai yếu tố đóng vai trò quan trọng là sự đề kháng insulin và sự suy giảm chức năng bài tiết insulin 12. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, cơ chế của sự kháng insulin bao gồm các thụ thể insulin bị rối loạn chức năng, các con đường truyền tín hiệu của thụ thể không ổn định và những bất thường trong vận chuyển glucose hoặc chuyển hóa glucose 13.
Các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò lớn trong cơ chế phát sinh bệnh ĐTĐ typ 2, như béo phì, ít tập luyện thể thao, tuổi cao,…Phần lớn các bệnh nhân tiểu đường typ 2 bị thừa cân hoặc béo phì. Việc có cân nặng quá mức sẽ gây ra tình trạng kháng insulin ở một mức độ nào đó 7. Ở người bị béo phì, nồng độ axit béo tự do 13 trong máu cao sẽ ức chế cạnh tranh với glucose, gây nên tình trạng kháng insulin 13. Tăng axit béo tự do còn ức chế trực tiếp lên quá trình gắn insulin với thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào và hoạt động của insulin tại tế bào gan 14.
Khi glucose huyết tăng, sẽ xuất hiện tăng bài tiết insulin để kiểm soát nồng độ glucose huyết. Nhưng sau đó, glucose huyết vẫn tiếp tục tăng cao, lúc này khả năng bài tiết insulin của tuỵ sẽ không đáp ứng kịp với mức độ tăng glucose huyết. Do ảnh hưởng của việc tăng đường huyết quá mức sẽ dẫn đến chức năng của tế bào β bị suy giảm. Hậu quả là tế bào β giảm tiết insulin 14.
Các biến chứng của bệnh ĐTĐ Bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ, nếu không được chăm sóc và điều trị đúng cách, sẽ gặp phải các bệnh và biến chứng nguy hiểm, lâu dài có thể dẫn đến tử vong. Một số biến chứng thường gặp của bệnh ĐTĐ có thể kể đến như: nhiễm toan ceton – nguyên nhân gây tử vong cao nhất trong các biến chứng cấp tính của ĐTĐ, hạ glucose huyết, hay các biến chứng mạn tính trên thận, mắt và tim mạch 14,6. Đối với các biến chứng mạn tính, người bệnh cần được kiểm tra sức khoẻ thường xuyên. Bệnh thận do ĐTĐ nên được đánh giá albumin niệu và mức lọc cầu thận ít nhất mỗi năm một lần.
Bệnh lý võng mạc do ĐTĐ cũng cần được khám mắt 3 toàn diện và đo thị lực định kỳ hàng năm, để có thể kiểm soát được tiến triển bệnh và giảm nguy cơ mù loà về sau 6. Nhìn chung, các biến chứng do bệnh ĐTĐ để lại sẽ ảnh hưởng một phần đến sức khoẻ và chất lượng cuộc sống của người bệnh, nếu không được điều trị tích cực sẽ gây ra hậu quả nặng nề. Điều trị bệnh ĐTĐ 1. Điều trị ĐTĐ typ 1 Do cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 là tuỵ không còn khả năng bài tiết insulin để đáp ứng nhu cầu cơ thể, nên nguyên tắc điều trị chính là điều trị insulin thay thế suốt đời và phối hợp chế độ ăn uống khoa học, cũng như tập luyện thể lực một cách hợp lý 14.
Hiện nay có rất nhiều dạng insulin khác nhau, như: insulin tác dụng nhanh, tác dụng trung gian, tác dụng kéo dài. Căn cứ vào từng trường hợp cụ thể mà bác sĩ sẽ đưa ra phác đồ điều trị phù hợp với từng bệnh nhân, để có được kết quả tốt nhất. Điều trị ĐTĐ typ 2 Đối với người mắc bệnh ĐTĐ typ 2, nguyên tắc điều trị chung là thay đổi lối sống, có một chế độ tập luyện và ăn uống khoa học, kết hợp sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2. Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 hiện nay rất đa dạng, mỗi loại thuốc có cơ chế tác dụng và tương tác khác nhau, đem lại nhiều thuận lợi trong việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân.
Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 được chia làm 3 nhóm chính 14: - Nhóm thuốc kích thích bài tiết insulin: sulfonylurea, meglinid. - Nhóm thuốc làm tăng tác dụng insulin tại cơ quan đích và chống lại tình trạng kháng insulin: metformin, thiazolidindion. - Nhóm thuốc ức chế hấp thu glucose tại ruột: acarbose, miglitol. Ngoài ra, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cần được điều trị hỗ trợ bằng insulin trong một số trường hợp sau 14: - Trong trường hợp cấp cứu: tiền hôn mê, hôn mê do biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ.
- Bệnh nhân sút cân nhiều, suy dinh dưỡng, có các bệnh nhiễm khuẩn cấp và mạn tính kèm theo. - Chuẩn bị can thiệp phẫu thuật, trong thời gian phẫu thuật và hậu phẫu. - Có biến chứng nặng ĐTĐ: bệnh lý võng mạc, suy gan nặng, suy thận nặng, bệnh lý tim mạch nặng. - Khi dùng thuốc uống liều tối đa không có tác dụng, bệnh nhân thất bại thứ phát với thuốc uống hạ glucose huyết.
4 Một số yếu tố cần xem xét khi lựa chọn thuốc hạ đường huyết 6: - Hiệu quả giảm glucose huyết - Nguy cơ hạ glucose huyết: sulfonylurea, insulin - Tăng cân: Pioglitazon, insulin, sulfonylurea - Giảm cân: GLP-1 RA, ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose (SGLT2i), ức chế enzym α-glucosidase (giảm cân ít) - Không ảnh hưởng nhiều lên cân nặng: ức chế enzym DPP-4, metformin - Giá thuốc: cân nhắc dựa trên chi phí và hiệu quả điều trị 1. Enzym 𝛂-glucosidase và chất ức chế enzym 𝛂-glucosidase 1. Enzym 𝜶-glucosidase Enzym -glucosidase (E.20) là một nhóm các enzym, bao gồm một số enzym như maltase, glucoinvertase, glucosidosucrase, maltase-glucoamylase, α- glucopyranosidase, α-D-glucosidase, α-glucosid hydrolase, α1,4-glucosidase, α-D- glucosid glucohydrolase. Enzym -glucosidase là một exohydrolase điển hình xúc tác quá trình thuỷ phân liên kết α-1,4-glycoside ở đầu tận cùng không khử của carbohydrate để giải phóng phân tử -D-glucose.