Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Trần Quang Nam, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Nguyễn Thy Khuê, bảo vệ tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh năm 2014, thuộc chuyên ngành Nội - Nội tiết (Mã số: 62.15).

Tác giả: Trần Quang Nam
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thy Khuê
Cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành: Nội - Nội tiết (Mã số: 62.15)
Năm hoàn thành: 2014
Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Nhân Dân 115, TP. Hồ Chí Minh
Thời gian nghiên cứu: Tháng 2/2009 đến tháng 8/2012

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Glucocorticosteroid được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng nhờ tác dụng kháng viêm và ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, việc sử dụng glucocorticosteroid dài hạn (bao gồm cả chỉ định y khoa lẫn việc lạm dụng các chế phẩm không rõ nguồn gốc chứa corticosteroid) dẫn đến biến chứng ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận. Tình trạng này làm suy giảm khả năng tiết cortisol khi gặp stress (như nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật), khiến bệnh nhân đối mặt với nguy cơ suy thượng thận cấp nguy hiểm đến tính mạng nếu không được bù glucocorticosteroid kịp thời.

Tần suất suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid được ghi nhận biến thiên lớn, từ 56% đến 77% tùy theo từng nghiên cứu. Triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận thường mơ hồ, không đặc hiệu (mệt mỏi, sụt cân, huyết áp thấp, hạ huyết áp tư thế), trong khi định lượng cortisol huyết tương tĩnh đơn độc không phản ánh được khả năng dự trữ và đáp ứng của tuyến thượng thận trước stress. Do đó, việc áp dụng các nghiệm pháp động là điều kiện bắt buộc để chẩn đoán chính xác. Tại Việt Nam, trước thời điểm nghiên cứu, còn thiếu các công trình thực hiện đồng thời cả nghiệm pháp kích thích bằng ACTH và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin trên cùng một quần thể bệnh nhân để xác lập tiêu chuẩn đánh giá thống nhất.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 5 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Xác định tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận bằng nghiệm pháp hạ đường huyết ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn.
  2. Xác định sự tương quan giữa nồng độ cortisol huyết tương nền buổi sáng với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương sau nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin.
  3. Xác định giá trị chẩn đoán suy thượng thận của cortisol huyết tương nền buổi sáng.
  4. Xác định sự tương quan giữa nồng độ tối đa cortisol huyết tương sau tiêm Synacthen 250 µg với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết.
  5. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát của nghiệm pháp Synacthen 250 µg tác dụng ngắn.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 16 đến 70 tuổi đang dùng glucocorticosteroid đường uống dài hạn (thời gian dùng $\ge 2$ tuần) tại Bệnh viện Nhân Dân 115, đang ở giai đoạn giảm liều duy trì chuẩn bị ngưng thuốc (liều tương đương $\le 5-10\text{ mg}$ prednisone hoặc $4-8\text{ mg}$ methylprednisolone mỗi ngày, ổn định ít nhất 2 tuần trước nghiên cứu), hoặc bệnh nhân có tiền căn dùng thuốc không rõ nguồn gốc có kiểu hình Cushing và nồng độ cortisol huyết thanh buổi sáng thấp.
  • Thời gian và không gian: Nghiên cứu thực hiện từ tháng 02/2009 đến tháng 08/2012 tại Bệnh viện Nhân Dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng hợp hệ thống các công trình nghiên cứu sinh lý học và lâm sàng liên quan đến trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận cùng các phương pháp thăm dò chức năng nội tiết:

  • Sinh lý trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận và nhịp tiết hormon: Tác giả điểm lại các công trình kinh điển của Veldhuis và cs. (1990), Weitzman và cs. về cơ chế điều hòa tiết ACTH và cortisol theo nhịp ngày đêm (nồng độ đạt đỉnh vào đầu buổi sáng và giảm thấp vào ban đêm).
  • Cơ chế bệnh sinh và phân loại suy thượng thận thứ phát: Luận án dẫn chứng nghiên cứu của Oelkers (1996) về nguyên nhân và biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận thứ phát; nghiên cứu của Krasner (1999) về các giai đoạn tiến triển ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (từ mức không ức chế, ức chế hạ đồi - tuyến yên đến teo vỏ thượng thận chức năng); công trình của Hahner và cs. về các yếu tố thúc đẩy cơn suy thượng thận cấp như nhiễm trùng tiêu hóa, phẫu thuật và stress tâm lý.
  • Các nghiệm pháp động thăm dò chức năng vỏ thượng thận:
    • Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin (Insulin Tolerance Test - ITT): Được Fraser và cs. mô tả lần đầu năm 1941, được xem là tiêu chuẩn vàng để khảo sát tính toàn vẹn của toàn bộ trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận.
    • Nghiệm pháp Synacthen (ACTH) liều cao 250 µg: Luận án tổng hợp bảng đối chiếu độ nhạy và độ chuyên của nghiệm pháp ACTH 250 µg so với ITT qua các nghiên cứu quốc tế:
Nghiên cứu Đường dùng và thời điểm đo Ngưỡng cortisol ITT Ngưỡng cortisol ACTH test Độ nhạy (%) Độ chuyên (%)
Cunningham et al. [26] Tiêm bắp, 60 phút $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ 40 (8/20) 100 (15/15)
Lindholm [66] Tiêm mạch, 30 phút $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ 73 (19/26) 99 (135/136)
Stewart [93] Tiêm bắp, 30 phút $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ 90 (9/10) 85 (51/60)
Hartzband [50] Tiêm mạch, đỉnh cortisol $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ 80 (8/10) 100 (13/13)
Tordjman [102] Tiêm mạch, 30 phút $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ 50 (8/16) 89 (33/37)
Kane [57] Tiêm bắp, 30 phút $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ 100 (9/9) 69 (9/13)
Rasmuson [86] Tiêm mạch, đỉnh cortisol $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ 81 (13/16) 91 (10/11)
Mukherjee [77] Tiêm bắp, 30 phút $580\text{ nmol/L } (21\text{ }\mu\text{g/dL})$ $580\text{ nmol/L } (21\text{ }\mu\text{g/dL})$ 71 (5/7) 91 (10/11)
Weintrob [106] Tiêm mạch, đỉnh cortisol $520\text{ nmol/L } (18,8\text{ }\mu\text{g/dL})$ $520\text{ nmol/L } (18,8\text{ }\mu\text{g/dL})$ 90 (9/10) 100 (20/20)
Mayenknecht [73] Tiêm mạch, 30 phút $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ $620\text{ nmol/L } (22,5\text{ }\mu\text{g/dL})$ 65 (15/23) 95 (20/21)
Bangar & Clayton [12] Tiêm mạch, 30 phút $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $600\text{ nmol/L } (21,7\text{ }\mu\text{g/dL})$ 85 (17/20) 96 (47/49)
Talwar [99] Tiêm mạch, đỉnh cortisol $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ $550\text{ nmol/L } (20\text{ }\mu\text{g/dL})$ 54 (7/13) 100 (11/11)
Suliman [98] Tiêm mạch, 30 phút $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ $500\text{ nmol/L } (18\text{ }\mu\text{g/dL})$ 67 (10/15) 100 (36/36)
  • Các thử nghiệm liều thấp và phân tích gộp: Dorin và cs. thực hiện phân tích gộp trên 20 nghiên cứu so sánh nghiệm pháp ACTH liều cao 250 µg và liều thấp 1 µg; Schlaghecke và cs. (1992) nghiên cứu nghiệm pháp CRH so sánh với ITT trên 61 bệnh nhân; Giordano và cs. (2008) đánh giá tính giá trị của nghiệm pháp Metyrapone và ITT.
  • Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ ức chế thượng thận: Luận án phân tích các nghiên cứu của LaRochelle và cs. (1993) về mối liên quan giữa liều duy trì prednisone $> 5\text{ mg/ngày}$ và đáp ứng bất thường với ACTH; Mader và cs. về ảnh hưởng của tiêm corticoid nội khớp.

Vị trí của luận án: Luận án giải quyết khoảng trống thực tiễn tại Việt Nam bằng cách tiến hành song song nghiệm pháp kích thích Synacthen 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin trên cùng một tập bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn, lấy ITT làm tham chiếu tiêu chuẩn vàng để xác lập độ tin cậy và các điểm cắt tối ưu của cortisol nền và nghiệm pháp Synacthen.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

  • Sinh tổng hợp và điều hòa hormon vỏ thượng thận: Tuyến vỏ thượng thận gồm 3 lớp: lớp cầu tiết aldosterone (chịu sự điều hòa của hệ renin-angiotensin và nồng độ kali máu); lớp bó và lớp lưới hoạt động như một khối thống nhất, sản xuất cortisol và androgen dưới sự điều hòa trực tiếp của ACTH từ tuyến yên.
  • Hệ enzym cytochrom P450: Quá trình sinh tổng hợp cortisol từ cholesterol diễn ra trong ty thể và hệ lưới nội bào tương thông qua chuỗi enzym chuyên biệt:
    • $P450scc$ (mã hóa bởi gen CYP11A trên nhiễm sắc thể 15) cắt chuỗi bên của cholesterol thành pregnenolone;
    • $3\beta$-hydroxysteroid dehydrogenase ($3\beta\text{-HSD}$) chuyển đổi cấu trúc vòng;
    • $P450C17$ (gen CYP17 trên nhiễm sắc thể 10) xúc tác hoạt tính $17\alpha$-hydroxylase;
    • $P450C21$ (gen CYP21A2) xúc tác phản ứng 21-hydroxyl hóa tạo 11-deoxycortisol;
    • $P450c11$ (gen CYP11B1 trên nhiễm sắc thể 8) xúc tác phản ứng 11-hydroxyl hóa chuyển 11-deoxycortisol thành cortisol.
  • Vận chuyển trong máu: 75% cortisol gắn kết với Corticosteroid Binding Globulin (CBG), 15% gắn với albumin và 10% ở dạng tự do có hoạt tính sinh học (nồng độ khoảng $1\text{ }\mu\text{g/dL}$).
  • Cơ chế ức chế ngược (feedback âm tính): Glucocorticosteroid ngoại sinh ức chế tiết CRH ở hạ đồi và ACTH ở tuyến yên theo hai cơ chế:
    • Ức chế ngược nhanh: Phụ thuộc vào tốc độ tăng nồng độ thuốc trong máu, xuất hiện sau vài phút, kéo dài dưới 10 phút, tác động qua màng tế bào.
    • Ức chế ngược chậm: Phụ thuộc cả tốc độ và liều lượng, gắn qua thụ thể nhân làm ức chế phiên mã gen mã hóa POMC (tiền chất của ACTH). Thiếu hụt ACTH kéo dài dẫn tới teo lớp bó và lớp lưới vỏ thượng thận.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu.
  • Quy trình chuẩn bị và thực hiện nghiệm pháp:
    • Bệnh nhân được ngưng dùng glucocorticosteroid (prednisone hoặc methylprednisolone) trước khi làm nghiệm pháp 24 đến 48 giờ.
    • Nghiệm pháp Synacthen 250 µg: Lấy máu định lượng cortisol nền ($T_0$), tiêm 250 µg Synacthen (tetracosactide - chuỗi 24 acid amin) qua đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, sau đó lấy máu định lượng cortisol tại thời điểm 30 phút ($T_{30}$) và 60 phút ($T_{60}$).
    • Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin (ITT): Tiêm tĩnh mạch insulin tác dụng nhanh (Actrapid) liều khởi đầu $0,1 - 0,15\text{ IU/kg}$ (hoặc $0,2\text{ IU/kg}$ ở bệnh nhân có đề kháng insulin). Nghiệm pháp đạt chuẩn khi đường huyết hạ xuống mức $< 40 - 45\text{ mg/dL}$ ($2,2 - 2,5\text{ mmol/L}$) kèm triệu chứng hạ đường huyết trên lâm sàng. Lấy máu định lượng glucose và cortisol ở các thời điểm theo quy trình.
  • Phương pháp xét nghiệm: Định lượng cortisol huyết tương bằng kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang hoặc miễn dịch phóng xạ.
  • Kỹ thuật phân tích thống kê:
    • Phân tích tương quan tuyến tính (hệ số tương quan $r$, giá trị $p$).
    • Phân tích đường cong đặc trưng hoạt động của máy thu (Receiver Operating Characteristics - ROC) để xác định diện tích dưới đường cong (AUC).
    • Xác định các điểm cắt (cut-off points), tính toán độ nhạy, độ chuyên, giá trị tiên đoán dương (PPV), giá trị tiên đoán âm (NPV) và tỉ số khả dĩ (Likelihood Ratio - TSKD).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 trình bày tổng quan cấu trúc giải phẫu - sinh lý học của vỏ thượng thận, các con đường sinh tổng hợp hormon steroid và cơ chế điều hòa của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận. Chương này làm rõ tác dụng sinh học của glucocorticosteroid thông qua gắn kết thụ thể nội bào và vai trò của enzym $11\beta\text{-HSD}$ trong việc bất hoạt glucocorticosteroid tại các mô nhạy cảm với mineralocorticoid.

Tác giả phân tích đặc điểm dược động học và dược lực học của các chế phẩm glucocorticosteroid đường toàn thân thông qua bảng so sánh:

Tên thuốc Thời gian bán hủy sinh học (giờ) Tác dụng kháng viêm Ức chế hạ đồi - tuyến yên - thượng thận Giữ muối
Hydrocortisone (cortisol) 8 - 12 1 1 1
Prednisone 18 - 36 4 4 0,75
Prednisolone 18 - 36 4 4 0,75
Methylprednisolone 18 - 36 5 4 0,5
Triamcinolone 18 - 36 5 4 0
Dexamethasone 36 - 54 26 - 30 17 0

Nội dung chương đi sâu vào bệnh sinh của tình trạng suy vỏ thượng thận thứ phát do dùng thuốc (với đặc điểm không có sạm da do ACTH giảm, aldosteron bảo tồn nên kali máu không tăng, có nguy cơ hạ natri máu do tăng tiết vasopressin và ứ nước). Chương 1 cũng tổng kết các quy trình giảm liều, hướng dẫn ngưng thuốc và các nghiệm pháp thăm dò chức năng thượng thận từ các hiệp hội nội tiết quốc tế.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp tiến hành tại Bệnh viện Nhân Dân 115 trong giai đoạn 2009 - 2012:

  • Tiêu chuẩn tuyển chọn bệnh nhân chặt chẽ dựa trên tiền sử dùng glucocorticosteroid dài hạn ($\ge 2$ tuần) và đang ở giai đoạn giảm liều duy trì sinh lý ổn định.
  • Quy trình cụ thể của nghiệm pháp Synacthen 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin Actrapid.
  • Phân loại các biến số nghiên cứu: biến số nhân khẩu học (tuổi, giới, nơi cư trú), đặc điểm sử dụng thuốc (bệnh lý nền, loại thuốc có chỉ định so với thuốc tự dùng không rõ nguồn gốc, chế độ dùng hàng ngày so với cách ngày), biến số cận lâm sàng (cortisol nền, cortisol sau kích thích tại các thời điểm $T_{30}$, $T_{60}$, cortisol tối đa, mức độ gia tăng delta cortisol).
  • Các tiêu chuẩn đảm bảo an toàn cho bệnh nhân khi thực hiện nghiệm pháp hạ đường huyết và khía cạnh y đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và phân tích thống kê thu được:

  • Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: Phân bố giới tính, cơ cấu tuổi, phân bố địa dư và các nhóm bệnh lý nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid (bệnh cơ xương khớp, bệnh tự miễn, dị ứng...).
  • Kết quả nghiệm pháp hạ đường huyết (ITT): Nồng độ cortisol huyết tương nền và nồng độ cortisol tối đa sau khi đạt mức hạ đường huyết mục tiêu; tỉ lệ bệnh nhân cần tiêm 1 liều Actrapid hoặc phải lặp lại liều thứ hai để đạt mức đường huyết $< 40 - 45\text{ mg/dL}$.
  • Kết quả nghiệm pháp Synacthen 250 µg: Phân bố nồng độ cortisol tại các thời điểm 0 phút, 30 phút và 60 phút; xác định tỉ lệ bệnh nhân đạt đỉnh cortisol tại thời điểm 30 phút so với thời điểm 60 phút; tương quan thuận giữa cortisol nền và cortisol tối đa sau tiêm Synacthen.
  • Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận: Tỉ lệ suy thượng thận xác định bằng tiêu chuẩn vàng ITT; so sánh tỉ lệ này giữa các phân nhóm: nhóm dùng thuốc theo chỉ định so với nhóm dùng thuốc không rõ nguồn gốc; nhóm dùng thuốc hàng ngày so với nhóm dùng cách ngày.
  • So sánh đặc điểm nhóm suy thượng thận và nhóm bình thường: Đối chiếu sự khác biệt về các thông số lâm sàng và nồng độ cortisol huyết tương giữa hai nhóm.
  • Giá trị chẩn đoán của các chỉ số:
    • Kết quả phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong chẩn đoán suy vỏ thượng thận thứ phát.
    • Đánh giá giá trị chẩn đoán của mức độ gia tăng cortisol (delta cortisol) trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg.
    • Phân tích tương quan tuyến tính giữa nồng độ cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg và nồng độ cortisol tối đa trong ITT.
    • Kết quả đường cong ROC và độ nhạy, độ chuyên của các ngưỡng cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận và đối chiếu kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Đặc điểm lâm sàng và thực trạng lạm dụng thuốc: Bàn luận về tỉ lệ cao bệnh nhân tự sử dụng các chế phẩm không rõ nguồn gốc chứa corticosteroid và biểu hiện hội chứng Cushing trên lâm sàng tại Việt Nam.
  • Tính khả thi và độ an toàn của nghiệm pháp động: Đánh giá việc kiểm soát an toàn nghiệm pháp ITT trong môi trường nội trú bệnh viện; phân tích sự cần thiết của việc theo dõi cortisol ở cả hai thời điểm 30 phút và 60 phút trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg nhằm tránh bỏ sót đỉnh đáp ứng.
  • Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận: So sánh tỉ lệ suy thượng thận ghi nhận được với các công trình của Kane, Schlaghecke, Krasner; khẳng định mức độ ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận phụ thuộc nhiều vào tính nhạy cảm cá thể hơn là chỉ dựa vào tổng liều tích lũy hay thời gian dùng thuốc đơn thuần.
  • Giá trị và hạn chế của cortisol huyết tương nền buổi sáng: Bàn luận về khoảng nồng độ cortisol nền "xám" ($3 - 20\text{ }\mu\text{g/dL}$), trong đó cortisol tĩnh không phản ánh được khả năng dự trữ của tuyến khi chịu kích thích.
  • Vai trò chẩn đoán của nghiệm pháp Synacthen 250 µg: Chứng minh nghiệm pháp Synacthen có mối tương quan rất cao với ITT, quy trình thực hiện thuận tiện và an toàn hơn, là công cụ phù hợp để thay thế ITT trong thực hành lâm sàng thường quy.
  • Giới hạn nghiên cứu: Phân tích các giới hạn về cỡ mẫu, thiết kế nghiên cứu tại một trung tâm và sự biến thiên sinh học của đáp ứng cortisol.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Đóng góp về mặt khoa học:

    • Cung cấp dữ liệu dịch tễ học và lâm sàng thực chứng tại Việt Nam về tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát ở nhóm bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng việc đối chiếu trực tiếp với nghiệm pháp tiêu chuẩn vàng (ITT).
    • Chứng minh mối tương quan tuyến tính có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ cortisol tối đa thu được trong nghiệm pháp kích thích Synacthen 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin.
    • Xác định rõ ràng giá trị của việc lấy mẫu máu tại cả hai mốc 30 phút và 60 phút sau tiêm Synacthen để đánh giá đầy đủ đỉnh đáp ứng cortisol của vỏ thượng thận.

  2. Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng:

    • Xác lập các điểm cắt (cut-off points) tối ưu cho cortisol huyết tương nền buổi sáng và nồng độ cortisol tối đa sau nghiệm pháp Synacthen 250 µg qua phân tích đường cong ROC, hỗ trợ bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định ngưng glucocorticosteroid hoặc tiếp tục điều trị thay thế.
    • Đưa ra khuyến cáo thực hành: Không nên dựa đơn thuần vào nồng độ cortisol huyết tương nền buổi sáng nếu giá trị nằm trong khoảng trung gian ($3 - 20\text{ }\mu\text{g/dL}$), mà cần tiến hành nghiệm pháp động kích thích.
    • Đề xuất quy trình giảm liều và ngưng glucocorticosteroid an toàn cho bệnh nhân điều trị nội và ngoại trú.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu:

    • Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện Nhân Dân 115, tập trung vào nhóm bệnh nhân đang ở giai đoạn giảm liều duy trì đường uống, chưa bao quát toàn bộ các nhóm sử dụng glucocorticosteroid qua các đường dùng khác (như đường hít, bôi ngoài da hay tiêm nội khớp).
    • Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin đòi hỏi điều kiện theo dõi y tế chuyên sâu, khó triển khai rộng rãi ở tuyến y tế cơ sở.

  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:

    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn trên nhiều nhóm bệnh lý mạn tính khác nhau.
    • Tiến hành các nghiên cứu theo dõi dọc đánh giá thời gian phục hồi hoàn toàn của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận sau khi ngưng glucocorticosteroid.
    • Khảo sát và so sánh thêm giá trị của nghiệm pháp Synacthen liều thấp 1 µg trên các nhóm đối tượng đặc biệt.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều nhóm đối tượng:

  • Bác sĩ chuyên khoa Nội tiết, Nội tổng quát, Cơ Xương Khớp, Dị ứng - Miễn dịch: Cung cấp quy trình chuẩn để thực hiện nghiệm pháp Synacthen 250 µg, cách đọc kết quả và phân tầng nguy cơ suy thượng thận khi điều trị giảm liều glucocorticosteroid.
  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học, bác sĩ nội trú: Tham khảo mô hình thiết kế nghiên cứu lâm sàng kết hợp hai nghiệm pháp động, phương pháp phân tích thống kê đường cong ROC và cách tiếp cận các rối loạn nội tiết phức tạp.
  • Cán bộ quản lý y tế và dược lâm sàng: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về nguy cơ suy thượng thận do lạm dụng corticosteroid, phục vụ công tác truyền thông cảnh báo và quản lý kê đơn thuốc.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát trong luận án là gì?
Tiêu chuẩn vàng được sử dụng là nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin (ITT). Bằng cách dùng insulin Actrapid tĩnh mạch để hạ đường huyết xuống mức $< 40 - 45\text{ mg/dL}$ ($2,2 - 2,5\text{ mmol/L}$), nghiệm pháp tạo stress kích thích mạnh lên toàn bộ trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận. Người có chức năng bình thường sẽ có nồng độ cortisol tăng đạt đỉnh $\ge 18 - 20\text{ }\mu\text{g/dL}$.

2. Tại sao nghiệm pháp Synacthen 250 µg cần đo cortisol ở cả thời điểm 30 phút và 60 phút?
Trong thực tế, thời điểm đạt nồng độ cortisol tối đa có sự khác biệt giữa các cá thể. Một tỉ lệ bệnh nhân đạt đỉnh cortisol ở phút thứ 30, trong khi một số bệnh nhân khác chỉ đạt đỉnh ở phút thứ 60. Việc định lượng ở cả hai thời điểm giúp ghi nhận chính xác nồng độ cortisol tối đa, tránh chẩn đoán dương tính giả (kết luận nhầm là suy thượng thận).

3. Giá trị của nồng độ cortisol huyết tương nền buổi sáng trong chẩn đoán suy thượng thận như thế nào?
Nếu cortisol nền $< 3\text{ }\mu\text{g/dL}$, bệnh nhân có giá trị dự đoán cao bị suy vỏ thượng thận. Nếu cortisol nền $> 20\text{ }\mu\text{g/dL}$, trục thượng thận đã phục hồi và có thể an toàn ngưng thuốc. Tuy nhiên, nếu cortisol nằm trong khoảng $3 - 20\text{ }\mu\text{g/dL}$, xét nghiệm tĩnh không thể phân định được khả năng đáp ứng với stress, bắt buộc phải thực hiện nghiệm pháp động.

4. Dùng glucocorticosteroid cách ngày có làm giảm nguy cơ suy thượng thận so với dùng hàng ngày không?
Có. Chế độ dùng glucocorticosteroid cách ngày tạo ra khoảng thời gian trống 48 giờ giữa hai liều thuốc, cho phép trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận có thời gian phục hồi và giảm thiểu tình trạng ức chế kéo dài so với chế độ dùng thuốc chia nhỏ nhiều lần hoặc dùng đều đặn hàng ngày.

5. Nghiệm pháp Synacthen 250 µg có thay thế được nghiệm pháp hạ đường huyết trong thực hành lâm sàng không?
Có. Luận án chứng minh nồng độ cortisol tối đa sau tiêm Synacthen 250 µg có mối tương quan tuyến tính rất chặt chẽ với nồng độ cortisol tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết. Do có tính an toàn cao hơn, không gây hạ đường huyết nguy hiểm và quy trình thực hiện đơn giản, nghiệm pháp Synacthen 250 µg là lựa chọn thay thế phù hợp trong thực hành lâm sàng thường quy.

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Trần Quang Nam là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu về đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do dùng glucocorticosteroid dài hạn tại Việt Nam. Thông qua việc đối chiếu song song nghiệm pháp Synacthen 250 µg với tiêu chuẩn vàng là nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin, luận án đã xác lập tính chính xác và các điểm cắt chẩn đoán thực tế của nghiệm pháp kích thích Synacthen cũng như nồng độ cortisol nền buổi sáng. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học vững chắc giúp các bác sĩ lâm sàng phát hiện sớm tình trạng suy thượng thận thứ phát, thiết lập phác đồ ngưng thuốc an toàn và hạn chế tối đa nguy cơ suy vỏ thượng thận cấp nguy kịch cho bệnh nhân.