CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận 1. Sinh tổng hợp cortisol Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng bó và phần trong cùng là vùng lưới. Tuy nhiên, vùng bó và vùng lưới hoạt động như một thể thống nhất.
Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu được điều hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali. Vùng bó và vùng lưới tiết cortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ ACTH [2],[18]. Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận. 2010” [78] Tuân thủ Luật bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 5 Sự tổng hợp các hormon steroid Sự sinh tổng hợp các hormon được thực hiện theo minh họa trong hình 1. Bước đầu là sự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA.
Cholesterol được chuyển thành pregnenolone. Các bước chuyển đổi trong quá trình tổng hợp nằm trong khung hình chữ nhật của hình 1.1 được thực hiện cả ở thượng thận và tuyến sinh dục [2],[18]. Phần lớn các men tổng hợp steroid thuộc nhóm men cytochrom P450 oxygenase. Trong ty thể, gien CYP11A nằm ở nhiễm sắc thể số 15 mã hóa cho P450scc là men có nhiệm vụ tách chuỗi bên của cholesterol.
Trên nhiễm sắc thể số 8 gien CYP11B1 mã hóa cho men P450c11 ở ty thể làm trung gian cho quá trình hydroxyl hoá ở vị trí 11 trong vùng lưới và vùng bó. Phản ứng này chuyển 11-deoxycortisol thành cortisol và chuyển đổi 11 deoxycorticosteron (DOC) thành corticosteron [2],[18]. Trong vùng cầu, gien CYP11B2 ở nhiễm sắc thể số 8 mã hóa cho men P450aldo (còn gọi là men aldosteron synthase). Men này làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 11 và 18, và quá trình oxít hóa ở vị trí 18 để chuyển 11-deoxycorticosteron corticosteron 18-hydroxycorticosteron aldosteron [2],[18].
Trong hệ lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum), gien CYP17 trên nhiễm sắc thể 10 mã hóa men P450C17 làm trung gian cho quá trình hoạt động của 17-hydroxylase và 17-20 lyase; còn gien CYP21A2 mã hóa men P450C21 làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 21 của cả progesteron và 21 hydroxyprogesteron [2],[18]. Các hoạt tính 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 4.5 -isomerase được thực hiện qua trung gian của một men duy nhất không thuộc hệ P450 trong ty thể. Tuân thủ Luật bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.
Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 6 Sự tổng hợp steroid ở các vùng của vỏ thượng thận Vùng cầu có men khác với vùng bó và vùng lưới. Vùng cầu tổng hợp aldosteron dưới sự điều hòa của hệ thống renin-angiotensin và kali. Vùng cầu không có men 17-hydroxylase nên không thể tổng hợp 17- hydroxypregnenolon và 17-hydroxyprogesteron là hai tiền chất của cortisol và androgen.
Vùng bó và vùng lưới sản xuất cortisol, androgen và một ít estrogen, hoạt động của vùng này điều hòa bởi ACTH. Vùng này không biểu lộ gien CYP11B2 (mã hóa men P450 aldo) nên không thể chuyển 11-DOC thành aldosteron [2],[18]. Sự thu nạp và tổng hợp cholesterol Sự tổng hợp cortisol và androgen ở vùng lưới và bó bắt đầu từ cholesterol giống như sự tổng hợp của tất cả các hormon steroid khác. Nguồn cung cấp cholesterol cho thượng thận chủ yếu là từ lipoprotein huyết tương.
Lipoprotein tỉ trọng thấp cung cấp 80% cholesterol cho thượng thận. Một phần cholesterol được tổng hợp từ acetat trong thượng thận. Khi thượng thận bị kích thích thì có một lượng nhỏ cholesterol tự do có sẵn trong tuyến dùng để tổng hợp nhanh các steroids. Trong tình trạng kích thích sẽ có sự gia tăng thủy phân cholesteryl ester dự trữ thành cholesterol tự do, tăng huy động lượng cholesterol từ lipoprotein huyết tương, và tăng sự tổng hợp cholesterol trong tuyến thượng thận.
Khi có những kích thích sự tổng hợp steroids sẽ tạo ra sự đáp ứng nhanh chóng thông qua tác dụng của một protein ở ty thể gọi là protein điều hòa sản xuất steroid cấp tính [steroidogenic acute regulatory protein (StAR)] làm tăng chuyển cholesterol từ màng ngoài vào mặt trong màng ty thể. Tuân thủ Luật bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử. Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh.
7 Sự tổng hợp cortisol Trong ty thể Cholesterol được chuyển hóa thành pregnenolon. ACTH tác động chủ yếu lên sự biến đổi này. Quá trình gồm có 2 sự hydroxyl hóa và kế tiếp là sự tách rời chuỗi bên của cholesterol. Men CYP11A xúc tác cho quá trình này.
Sau khi được thành lập pregnenolon được chuyển ra khỏi ty thể và quá trình tổng hợp steroid tiếp tục diễn ra. Tại hệ lưới nội bào tương trơn (smooth endoplasmic reticulum) P450C17 sẽ hydroxyl hóa vị trí 17 của pregnenolon để chuyển thành 17-hydroxypregnenolon. Dưới tác dụng của hệ thống men 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 5.4 oxosteroid isomerase, nối đôi ở vị trí 5.6 sẽ chuyển thành nối đôi ở vị trí 4.5 để chuyển 17- hydroxypregnenolon thành 17 - hydroxyprogesteron. Tại vùng bó và vùng lưới cũng có một đường tổng hợp phụ kém quan trọng hơn từ pregnenolonprogesteron17-hydroxyprogesteron.
Bước kế tiếp tại ty thể, dưới tác dụng của P450C21, 17-hydroxyprogesteron bị hydroxyl hóa ở vị trí 21 thành 11-deoxycortisol, sau đó P450C11 hydroxyl hóa chất này ở vị trí 11 thành cortisol. Vùng bó và vùng lưới cũng sản xuất 11-DOC, 18- hydroxydeoxycorticosteron và corticosteron. Tuy nhiên vùng này không sản xuất được aldosteron vì thiếu men P450 aldo trong ty thể. Trong tình trạng không bị stress lượng cortisol tiết ra khoảng từ 8-25 mg/ngày (22–69 µmol/ngày) [2],[18].
Sự chuyên chở hormon Cortisol và androgens thượng thận khi lưu thông trong máu được kết hợp với protein huyết tương. Trong huyết tương cortisol có 3 trạng thái: cortisol tự do, cortisol kết hợp protein, và chất chuyển hóa của cortisol. Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do, 75% gắn với Corticosteroid Binding Globulin (CBG), phần còn lại gắn với albumin. Nồng độ cortisol tự do trong Tuân thủ Luật bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 8 huyết tương vào khoảng 1 µg/dL. Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học và có tác dụng trực tiếp vào các mô và được điều hoà bởi ACTH.
Dạng tự do của cortisol và các chất chuyển hóa của nó được lọc qua nước tiểu. Khi có tình trạng tăng tiết cortisol, lượng cortisol trong nước tiểu sẽ tăng [18]. Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thể đảo ngược. Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin (2 globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp; và albumin có ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao.
Globulin gắn glucocorticosteroid CBG được sản xuất ở gan, có trọng khối phân tử 50. Bình thường CBG có thể gắn khoảng 25g/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisol vượt quá mức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10% cortisol toàn phần [18]. Khi estrogen tăng (có thai, estrogen, dùng thuốc ngừa thai) CBG tăng, cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần trong huyết tương tăng, nhưng nồng độ cortisol tự do vẫn bình thường và không có triệu chứng cường cortisol trên lâm sàng [18],[61]. Các steroid nội sinh khác thường không ảnh hưởng đáng kể đến sự gắn của cortisol vào CBG, ngoại trừ ở giai đoạn cuối của thai kỳ progesteron có thể chiếm 25% vị trí gắn của CBG.
Đa số các glucocorticosteroid tổng hợp ít gắn với CBG, ngoại trừ prednisolone, do đó có nhiều thuốc có thể gây hội chứng Cushing dù liều thấp. Các chất chuyển hóa của cortisol không có hoạt tính sinh học và khả năng gắn với protein yếu. Nồng độ CBG tăng trong một số trường hợp như có thai, dùng estrogen, cường giáp, đái tháo đường, một số rối loạn huyết học, bệnh gen. Tuân thủ Luật bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 9 Nồng độ CBG giảm trong các bệnh thiếu CBG có tính gia đình, suy giáp, thiếu đạm (bệnh gan nặng, hội chứng thận hư). Albumin Albumin có khả năng gắn với cortisol cao hơn CBG nhưng có ái lực yếu hơn.
Thông thường albumin gắn khoảng 15% cortisol lưu thông và tỉ lệ tăng lên khi nồng độ cortisol toàn phần vượt quá khả năng gắn của CBG. Các loại glucocorticosteroid tổng hợp gắn nhiều với albumin. Khoảng 75% dexamethason trong huyết tương gắn với alsbumin. Điều hòa tiết hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận Adrenocorticotropic hormon (ACTH): ACTH là một polypeptid không phân nhánh, gồm một chuỗi có 39 acid amin được tổng hợp ở thùy trước tuyến yên.
Tiền chất của ACTH là POMC (pro-opiomelanocortin) có phân tử khối là 28. Sự tiết ACTH và các hormon peptid có liên quan ở thùy trước tuyến yên được điều hòa bởi trung tâm ở vùng gò giữa của hạ đồi. Khi có kích thích, vùng này sẽ tiết ra CRH, chất này đi theo hệ tĩnh mạch cửa đến thùy trước tuyến yên và kích thích tiết ACTH. Có nhiều yếu tố stress kích thích ACTH, thường làm mất tính chu kì ngày đêm bình thường.
Các stress hóa học, cảm xúc hay thể chất như đau, hạ đường huyết, phẫu thuật, lạnh, trầm cảm, interleukin-1, dùng vasopressin sẽ kích thích tiết ACTH và cortisol. Trong khi có stress sự gia tăng ACTH là do vasopressin và CRH. Nồng độ cortisol sinh lý không làm mất đáp ứng ACTH với stress, tuy nhiên dùng glucocorticosteroid liều cao sẽ ức chế đáp ứng này. Tuân thủ Luật bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn. Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 10 Corticotropin-releasing hormone (CRH) CRH điều hoà sự tiết ACTH theo từng đợt và theo nhịp điệu trong ngày. Sự tiết CRH lại bị ảnh hưởng bởi các chất dẫn truyền thần kinh từ vùng hạ đồi, chất đồng vận serotonin, qui trình cholinergic.
Sự tiết ACTH được điều hòa bởi vùng hạ đồi, arginin vasopressin (AVP), các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, CRH và sự kiểm soát thần kinh nội tiết.[18],[94] Nồng độ ACTH trong ngày thay đổi từng đợt, có nhịp điệu trong ngày, đạt đỉnh cao trước khi thức giấc và hạ thấp nhất trước khi đi ngủ (biểu đồ 1.