Chương 1 1. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP SULFOXIDE VÀ ỨNG DỤNG SULFOXIDE 1. Khái quát chung về sulfoxide Sulfoxide là hợp chất hữu cơ có chứa một nhóm chức năng sulfinyl (SO) gắn liền với các nhóm hữu cơ, thường được biểu diễn với công thức cấu tạo R−S(=O)−R', trong đó R và R' là các nhóm hữu cơ. Liên kết giữa các nguyên tử lưu huỳnh và oxy là trung gian của một liên kết âm và một liên kết đôi phân cực.
Tương tác S – O có dạng tĩnh điện, dẫn đến đặc tính lưỡng cực đáng kể, với điện tích âm tập trung trên nguyên tử oxy [105].1 Cấu trúc của sulfoxide Vào đầu những năm 1980, các sulfoxide lập thể là các tác nhân hiệu quả để tổng hợp các hợp chất bất đối xứng quan trọng. Do đó, hai thập kỷ qua, việc sử dụng các sulfoxide lập thể này trong quá trình tổng hợp bất đối xứng, tổng hợp các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học đã phát triển rất mạnh mẽ. Nhóm sulfinyl là một trong những yếu tố quan trọng trong kiểm soát lập thể hiệu quả khi tạo liên kết C – C và C – X. Về cơ bản, có ba yếu tố tạo nên sự hiệu quả của nhóm sulfinyl (SO) như một tác nhân kiểm soát lập thể trong các phản ứng hoá học: độ ổn định quang học cao; khả năng khống chế lập thể tốt và khả năng tiếp cận ở cả hai dạng đồng phân quang học khi sử dụng tác nhân luan an 6 lập thể sulfinyl ban đầu ở cấu hình (S) hay (R) tương ứng [115].
Tuỳ theo độ hơn cấp của các nhóm thế R và R’ mà sulfoxide tồn tại ở các dạng cấu hình (R) hay (S).2 biểu thị hai dạng đồng phân quang học (R) và (S) của methyl phenyl sulfoxide. Đồng phân quang học (R) và (S) - methyl phenyl sulfoxide Sự khác biệt lớn về lập thể của các nhóm thế trên nguyên tử lưu huỳnh của sulfinyl là cặp electron chưa tham gia liên kết trên nguyên tử S. Ngoài ra, hai nhóm alkyl hoặc aryl có thể tạo ra một môi trường lập thể khác xung quanh nguyên tử lưu huỳnh. Mặt khác, liên kết S-O phân cực, với điện tích mật độ electron trên oxy nên cho phép cả nguyên tử oxy và lưu huỳnh đều có thể tương tác với acid Lewis cũng như tạo phức với các kim loại chuyển tiếp, điều này dẫn đến thái hình học của trạng thái chuyển tiếp (phức trung gian) rất cứng nhắc, khống chế cũng như định hướng tấn công các tác nhân cho phép chuyển thông tin lập thể sang các vị trí α, β hoặc xa hơn [61].
Nghiên cứu tổng hợp các sulfoxide lập thể với độ tinh khiết quang học cao đã là một chủ đề được quan tâm liên tục trong vài thập kỷ qua. Một bước đột phá thực sự đã xảy ra trong quá trình tổng hợp và ứng dụng các sulfoxide lập thể vào đầu những năm 1990. Rất nhiều các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học, hoạt chất làm thuốc được nghiên cứu thành công ở cả dạng racemic hay dạng đồng phân lập thể đối quang [50], [31]. Một số hợp chất sulfoxide quan trọng được kể đến của các hãng dược phẩm lớn trên thế giới như: omeprazole, pantoprazole, rabeprazole… (Hình 1.
luan an 7 Hình 1.3 Một số sulfoxide quan trọng sử dụng trong dược phẩm 1. Các phương pháp tổng hợp sulfoxide Quá trình tổng hợp sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ hiện nay đang được sự quan tâm lớn của các nhà khoa học trong việc tìm kiếm các phương pháp mới hiệu quả hơn tổng hợp sulfoxide racemic cũng như sulfoxide lập thể. Đầu tiên, phương pháp tổng hợp sulfoxide được công bố vào năm 1955, sau đó, có rất nhiều công trình công bố về phương pháp tổng hợp cũng như ứng dụng của sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ. Về cơ bản sulfoxide được tổng hợp chủ yếu từ sulfide hoặc với một số hợp chất chứa lưu huỳnh với sự tham gia của các chất oxi hóa khác nhau như: H2O2, UHP, peroxide hữu cơ, hay các tác nhân oxi hóa khác [88].
Oxi hóa sulfide Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để tổng hợp sulfoxide đó là oxi hóa sulfide (thioether) bằng các tác nhân thích hợp như: hydrogen peroxide, peroxide hữu cơ và các tác nhân oxi hóa khác [82]. Oxi hóa bằng hydrogen peroxide Hydrogen peroxide là một trong những tác nhân quan trọng, phổ biến nhất để oxi hoá sulfide thành sulfoxide (Sơ đồ 1.1 Phản ứng chung tổng hợp sulfoxide bằng xúc tác H2O2 Phản ứng trên xảy ra trong điều kiện êm dịu ở nhiệt độ phòng, trong dung môi acetone hoặc nước. Với phương pháp trên có thể tổng hợp sulfoxide nhạy acid như allyl sulfoxide hoặc silyl vinyl sulfoxide. Tuy nhiên, việc khống chế điều kiện phản ứng, tỷ lệ tác nhân oxi hoá đóng vai trò quan trọng do sulfoxide có thể bị tiếp tục oxi hoá để tạo thành các hợp chất dialkyl sulfonyl hoặc sulfone…[58].
Vì vậy, sử dụng tác nhân H2O2 thường được tiến hành cùng với xúc tác thích hợp để oxi hoá sulfide tạo thành sulfoxide. Methyltrioxorhenium (MTO) là một loại xúc tác peroxide khác được dùng kết hợp với hydrogen peroxide để tổng hợp sulfoxide với hiệu suất cao và độ chọn lọc hóa học cao (Sơ đồ 1.2 Tổng hợp diphenyl sulfoxide sử dụng xúc tác hydrogen peroxide luan an 9 Một trong những hạn chế của quy trình phản ứng trên là cần H 2O2 có nồng độ rất cao (85%), vì nồng độ thấp hơn sẽ không xảy ra quá trình oxi hóa. Kết quả cho thấy, với việc sử dụng tác nhân H2O2 và hệ xúc tác cho hiệu quả thành các sulfoxide tương ứng với hiệu suất 79 - 98% và độ chọn lọc 83 - 97% ở nhiệt độ phòng.3 Phản ứng oxi hóa sulfide thành sulfoxide và sulfone Ji Hong-Bing [66] và cộng sự đã sử dụng tác nhân H2O2 và xúc tác β- cyclodextrin để kiểm soát phản ứng oxi hóa sulfide thành sulfoxide và sulfone. Kết quả khảo sát cho thấy, khi tăng nồng độ H2O2 thì hiệu suất chuyển thành sulfoxide giảm từ 81% xuống 8%, ngược lại hiệu suất chuyển hóa thành sulfone tăng từ 4% đến 91%.
Kết quả khảo sát cũng cho thấy, khi tăng nhiệt độ phản ứng từ 45 °C lên 75 °C cũng làm giảm sự chuyển hóa sulfoxide và tăng sự chuyển hóa thành sulfone.4 Phản ứng tổng hợp sulfoxide sử dụng H2O2 và xúc tác β-cyclodextrin luan an 10 Tại Việt Nam, Bùi Thùy Trang và cộng sự đã sử dụng hydrogen peroxide nồng độ 50% làm tác nhân oxi hóa di-tert butyldisulfide thành sulfoxide tương ứng trong điều kiện 0 °C, thời gian phản ứng 6 giờ thu được S-tert-butyl 2- methylpropane-2-sulfinothioate với hiệu suất 95% [5], [6] (Sơ đồ 1.5 Phản ứng oxi hóa di-tert-butyl disulfide * Hydrogen peroxide với sự có mặt của vanadium pentoxide Sulfide bị oxi hóa thành sulfoxide bởi hydrogen peroxide trong môi trường tert-butanol khan với sự có mặt của vanadium pentoxide ở điều kiện nhiệt độ 15 oC [62]. Phương pháp này tiến hành dễ dàng và được ứng dụng rộng rãi để oxi hóa các sulfide dễ bị phân hủy như: α-chlorosulfide, α-acetosulfide,… * Hydrogen peroxide với sự có mặt của selenium dioxide Drabowicz và Mikolaiczyk đã công bố quá trình oxi hóa chọn lọc và nhanh chóng từ sulfide thành sulfoxide khi sử dụng hệ hydrogen peroxide và selenium dioxide. Phản ứng xảy ra ngay lập tức khi cho tác nhân hydrogen peroxide và selenium dioxide vào dung dịch sulfide trong ethanol ở nhiệt độ phòng. Dialkyl, aralkyl và diaryl sulfoxide được tổng hợp bằng phương pháp này với hiệu suất đạt 80-95% [48].
Oxi hóa bằng Urea hydrogen peroxide Urea hydrogen peroxide (UHP) là tác nhân oxi hóa ổn định, an toàn và được dễ dàng điều chế từ H2O2 và urea. UHP sử dụng kết hợp với phthalic anhydride làm tác nhân oxi hoá để oxi hóa dialkyl, diaryl và alkyl aryl sulfide thành các sulfoxide tương ứng với hiệu suất cao (84 - 96%) (Sơ đồ 1.6 Oxi hóa sulfide bằng UHP Ngoài ra, UHP ứng dụng làm chất oxi hóa được sử dụng nhiều trong các phương pháp tổng hợp hữu cơ ở dạng dung dịch và cũng như pha rắn khác nhau [14]. UHP đóng vai trò như một tác nhân oxi hóa chọn lọc, kiểm soát quá trình oxi hóa sulfide tạo thành các sản phẩm mong muốn là sulfoxide hoặc sulfone [65], [102], [16].7 Oxi hóa chọn lọc thioglycoside thành sulfoxide hoặc sulfone Singh và đồng nghiệp [114] đã sử dụng UHP làm tác nhân oxi hóa chọn lọc để điều chế sản phẩm mong muốn là sulfoxide và sulfone với điều kiện phản ứng từ 20 °C đến 80 °C, trong dung môi khác nhau, thời gian 6-10 h. Phản ứng có thể tạo thành sản phẩm sulfoxide duy nhất với hiệu suất lên tới 90% với điều kiện nhiệt độ phản ứng dưới 60°C, khi tăng nhiệt độ phản ứng lên 80°C độ chọn lọc sulfone tăng lên và đạt cao nhất là 93% (Sơ đồ 1.
Oxi hóa với peroxide hữu cơ Vào năm 1954, Bateman và Hargrave đã cho thấy, cyclohexyl methyl sulfoxide có thể bị oxi hóa bằng cyclohexyl hoặc t-butyl hydrogen peroxide luan an 12 trong rượu hoặc dung môi hydrocarbon ở điều kiện nhiệt độ 50-55 oC (Sơ đồ 1. Hiệu suất phản ứng đạt 5 - 100% và phụ thuộc chặt chẽ vào cấu trúc của cả sulfide và peroxide [18].8 Phản ứng tổng hợp sulfoxide bằng xúc tác peroxide hữu cơ Có rất nhiều peroxide được sử dụng để tổng hợp sulfoxide trong đó tert- butyl hydroperoxide (TBHP) được sử dụng phổ biến nhất. Fringuelli và cộng sự đã chứng minh sulfoxide có thể được tổng hợp với hiệu sất cao (90-100%) bằng cách oxi hóa sulfide với TBHP trong môi trường nước. Đồng thời, công trình đã cho thấy quá trình oxi hóa diễn ra tốt hơn khi bổ sung vào phản ứng acid H2SO4 (Sơ đồ 1.9 Tổng hợp sulfoxide sử dụng TBHP Peroxide hữu cơ như Flavin 4a-hydrogen peroxide và α-azo hydrogen peroxide được biết đến là chất oxi hóa sulfide thành sulfoxide.
Baunstark [19] đã công bố α-azo hydrogen peroxide mạch vòng là tác nhân chuyển oxy hoạt tính cao dùng để oxi hóa benzyl methyl sulfide với hiệu suất cao (Sơ đồ 1.10 Tổng hợp sulfoxide sử dụng Flavin 4a-peroxide luan an 13 1. Điều chế sulfoxide lập thể a. Sử dụng yếu tố lập thể từ chất phản ứng Trong những năm gần đây, có nhiều nghiên cứu về phản ứng oxi hóa sulfide thành sulfoxide với sản phẩm là các đồng phân dia với độ chọn lọc cao. Điển hình là các dẫn xuất 10-mercapto-2-exo-hydroxylbornyl được sử dụng rộng rãi trong phản ứng bất đối Diels Adler và cộng Michael (Sơ đồ 1.11 Tổng hợp sulfoxide lập thể sử dụng tâm bất đối MCPBA Trong phản ứng trên vinyl sulfoxide (1S)-10-mercaptoisoborneol thu được với độ chọn lọc dia cao khi sử dụng tác nhân oxi hóa m-chloroperbenzoic acid (MCPBA) trong dung môi CH2Cl2 ở 0 °C.
Sau đó, phản ứng được Annunziata và đồng nghiệp cải thiện độ chọn lọc đồng phân dia bằng cách hạ nhiệt độ xuống -78 °C, thu được sản phẩm chứa duy nhất đồng phân dia với hiệu suất 90% [15].