Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả sàng lọc phát hiện ung thư phổi ở đối tượng trên 60 tuổi có yếu tố nguy cơ bằng chụp cắt lớp vi tính liều thấp

Tài liệu Sàng lọc ung thư phổi bằng ct liều thấp cho người trên 60 tuổi có yếu tổng hợp lý thuyết và thực hành, phục vụ học tập ngành

• Tác giả: Nguyễn Tiến Dũng
• Người hướng dẫn: GS. Ngô Quý Châu
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội Hô hấp
• Đề tài: Nghiên cứu kết quả sàng lọc phát hiện ung thư phổi ở đối tượng trên 60 tuổi có yếu tố nguy cơ bằng chụp cắt lớp vi tính liều thấp
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về UTP
• 1.2. Định nghĩa UTP
• 1.3. Dịch tễ học UTP ở đối tượng trên 60 tuổi
• 1.4. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây UTP
• 1.5. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng UTP
• 1.6. Các phương pháp sàng lọc và chẩn đoán UTP
• 1.7. Chẩn đoán giai đoạn TNM
• 1.8. Phân loại typ mô bệnh học UTP
• 1.9. Tổng quan về sàng lọc UTP bằng chụp CLVT liều thấp
• 1.10. Nguyên lý chụp cắt lớp vi tính
• 1.11. Các cửa sổ ảnh cơ bản
• 1.12. Vấn đề sử dụng liều phóng xạ
• 1.13. Tính an toàn của chụp CLVT liều thấp
• 1.14. Hướng dẫn khoa học trên thế giới và Việt Nam về sàng lọc UTP bằng CLVT liều thấp
• 1.15. Phân tích kết quả
• 1.16. Các nghiên cứu ứng dụng chụp CLVT liều thấp
• 1.17. Sự khác biệt của X quang phổi thường quy và chụp CLVT liều thấp
• 1.18. Tổng quan về quy trình theo dõi nốt mờ
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu
• 2.4. Một số tiêu chuẩn khác
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Thiết kế nghiên cứu
• 2.7. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.8. Các chỉ số nghiên cứu
• 2.9. Quy trình sàng lọc
• 2.10. Quy trình theo dõi chẩn đoán các nốt mờ ở phổi của bệnh viện Mayo Clinic sau sàng lọc năm 2015 sau 3-6 tháng
• 2.11. Phân loại typ mô bệnh học UTP
• 2.12. Xử lý số liệu
• 2.13. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 2.14. Sơ đồ quá trình nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Kết quả sàng lọc bằng chụp CLVT liều thấp
• 3.2. Kết quả chung của nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 3.4. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 3.5. Tỉ lệ có triệu chứng lâm sàng ở nhóm có kết quả chẩn đoán bệnh
• 3.6. Giá trị dự báo của sự xuất hiện triệu chứng và mối liên quan với nốt mờ không canxi hóa qua chụp CLVT liều thấp
• 3.7. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 3.8. Kết quả chụp sàng lọc bằng CLVT liều thấp
• 3.9. Kết quả về đặc điểm nốt mờ
• 3.10. Đặc điểm về liều hiệu dụng và tỉ trọng nốt mờ
• 3.11. Kết quả áp dụng quy trình theo dõi chẩn đoán các nốt mờ ở phổi của bệnh viện Mayo Clinic sau 3-6 tháng. Kết quả chụp CLVT phổi theo dõi nốt mờ sau 3 tháng
• 3.12. Kết quả chụp CLVT phổi theo dõi nốt mờ sau 6 tháng
• 3.13. Phương thức tiếp cận nốt mờ
• 3.14. Kết quả mô bệnh học
• 3.15. Xếp loại TNM trên CLVT
• 3.16. Phân giai đoạn ung thư theo TNM
• 3.17. Phương thức điều trị
• 3.18. Giá trị sàng lọc phát hiện ung thư của phương pháp chụp CLVT liều thấp đối chiếu với kết quả chẩn đoán bệnh
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Kết quả sàng lọc bằng CLVT liều thấp
• 4.2. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 4.4. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.5. Kết quả chụp sàng lọc, đặc điểm về vị trí, kích thước, hình dạng và mật độ tổn thương
• 4.6. Đặc điểm về liều hiệu dụng
• 4.7. Kết quả áp dụng quy trình theo dõi chẩn đoán các nốt mờ ở phổi của Mayo Clinic sau 3-6 tháng. Kết quả chụp CLVT theo dõi
• 4.8. Phương pháp tiếp cận nốt mờ
• 4.9. Kết quả mô bệnh học
• 4.10. Xếp loại TNM và phân giai đoạn UTP theo TNM 8 trên CLVT
• 4.11. Phương thức điều trị
• 4.12. Đánh giá giá trị của kỹ thuật
• 4.13. Các hiệu quả khác của kỹ thuật
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư phổi

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất, đặc biệt ở người trên 60 tuổi. Bệnh có tỷ lệ mắc và tử vong cao, chiếm vị trí hàng đầu trong các loại ung thư. Dịch tễ học cho thấy, UTP thường gặp ở người cao tuổi, đặc biệt là những người có yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tiếp xúc với chất độc hại. Tại Việt Nam, năm 2018, số ca mắc và tử vong do UTP ở nhóm tuổi này lần lượt là 13.680 và 12.818.

1.1. Định nghĩa và nguyên nhân

Ung thư phổi là bệnh ác tính xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, hoặc phế nang. Nguyên nhân chính gây UTP bao gồm hút thuốc lá, tiếp xúc với chất độc hại như amiăng, khí radon, và ô nhiễm không khí. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu, chiếm hơn 80% các trường hợp UTP.

1.2. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

Dịch tễ học UTP cho thấy bệnh phổ biến ở người trên 60 tuổi, đặc biệt là nam giới. Yếu tố nguy cơ bao gồm hút thuốc lá, tiền sử gia đình mắc UTP, và tiếp xúc với chất độc hại. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Chế độ ăn ít rau xanh và hoa quả cũng là yếu tố nguy cơ.

II. Sàng lọc ung thư phổi bằng CT liều thấp

Sàng lọc ung thư phổi bằng CT liều thấp là phương pháp hiệu quả để phát hiện sớm UTP, đặc biệt ở người trên 60 tuổi có yếu tố nguy cơ. Phương pháp này sử dụng liều phóng xạ thấp (0,6-1,4 mSv) để phát hiện các nốt mờ nhỏ mà X-quang thường quy không thể phát hiện được. CT liều thấp đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong do UTP nhờ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm.

2.1. Nguyên lý và hiệu quả

CT liều thấp hoạt động dựa trên nguyên lý chụp cắt lớp vi tính với liều phóng xạ thấp, giúp phát hiện các nốt mờ nhỏ hơn 10mm. Phương pháp này có độ nhạy cao hơn X-quang thường quy, đặc biệt trong việc phát hiện ung thư phổi ở giai đoạn sớm. Nghiên cứu ELCAP (1993-1998) cho thấy CT liều thấp phát hiện được gấp 3 lần số nốt mờ so với X-quang.

2.2. Ứng dụng tại Việt Nam

Tại Việt Nam, CT liều thấp đang được áp dụng tại các bệnh viện lớn như Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Hữu Nghị. Phương pháp này kết hợp với theo dõi nốt mờ theo quy trình của Mayo Clinic giúp tăng hiệu quả chẩn đoán. Tuy nhiên, việc áp dụng còn hạn chế do thiếu trang thiết bị và nhân lực chuyên môn.

III. Phương pháp sàng lọc và chẩn đoán

Các phương pháp sàng lọc UTP bao gồm X-quang thường quy, nội soi phế quản, xét nghiệm đờm, và CT liều thấp. Trong đó, CT liều thấp là phương pháp hiệu quả nhất, đặc biệt trong việc phát hiện các nốt mờ nhỏ và theo dõi tiến triển của bệnh. Chẩn đoán ung thư phổi cần kết hợp giữa hình ảnh học và mô bệnh học để xác định giai đoạn và phương pháp điều trị.

3.1. So sánh các phương pháp

X-quang thường quy có hạn chế trong việc phát hiện các nốt mờ nhỏ và bị che khuất bởi xương sườn. Nội soi phế quản và xét nghiệm đờm ít được sử dụng do độ nhạy thấp. CT liều thấp vượt trội nhờ khả năng phát hiện các tổn thương nhỏ và giảm liều phóng xạ.

3.2. Quy trình theo dõi nốt mờ

Quy trình theo dõi nốt mờ sau sàng lọc bao gồm chụp CT liều thấp định kỳ sau 3-6 tháng để đánh giá sự thay đổi kích thước và đặc điểm của nốt mờ. Quy trình này giúp xác định nguy cơ ác tính và quyết định phương pháp điều trị phù hợp.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng

Nghiên cứu về sàng lọc ung thư phổi bằng CT liều thấp cho thấy phương pháp này có hiệu quả cao trong việc phát hiện sớm UTP, đặc biệt ở người trên 60 tuổi có yếu tố nguy cơ. Kết quả nghiên cứu tại Việt Nam và quốc tế đều khẳng định giá trị của CT liều thấp trong việc giảm tỷ lệ tử vong và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

4.1. Kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu Nghị cho thấy CT liều thấp phát hiện được nhiều nốt mờ nhỏ hơn 10mm, trong đó có tỷ lệ cao là ung thư phổi giai đoạn sớm. Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu quốc tế như ELCAP và NLST, khẳng định hiệu quả của CT liều thấp trong phát hiện sớm ung thư phổi.

4.2. Ứng dụng thực tiễn

CT liều thấp đang được áp dụng rộng rãi tại các bệnh viện lớn trên thế giới và Việt Nam. Phương pháp này không chỉ giúp phát hiện sớm ung thư phổi mà còn giảm chi phí điều trị nhờ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên, việc triển khai cần được hỗ trợ bởi hệ thống máy móc hiện đại và đội ngũ chuyên môn chất lượng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về UTP 1. Định nghĩa UTP Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ để chỉ bệnh ác tính của phổi xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản, hoặc các thành phần khác của phổi [11]. Dịch tễ học UTP ở đối tượng trên 60 tuổi 1.

Tần số và phân bố UTP là bệnh hay gặp, bệnh có tỷ lệ mắc đứng hàng đầu trong các bệnh ung thư. Những nghiên cứu dịch tễ học ghi nhận, UTP vẫn là loại ung thư thường gặp nhất và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư, nó cũng là một xu hướng chung của nhiều nước. Năm 2018, trên thế giới có khoảng 2.876 trường hợp UTP mới được phát hiện và khoảng 1.007 ca tử vong do UTP, chiếm 28% tổng số tử vong do ung thư [12]. Tuy nhiên tỉ lệ mắc và tử vong do UTP ở đối tượng trên 60 tuổi chiếm phần lớn với 1.638 ca ở nam và 552.733 ca ở nữ) và 1.437 ca tử vong (927.115 ca ở nam và 459.322 ca ở nữ) (Bảng 1.

Tỉ lệ mắc và tử vong do UTP năm 2018 trên thế giới ở đối tượng trên 60 tuổi [1] Nam Nữ Địa điểm Số người mắc Tử vong Số người mắc Tử vong Thế giới 1.314 Trung và Đông Âu 81. Tình hình UTP tại Việt Nam Ở Việt Nam, theo Bùi Diệu và cộng sự năm 2015, tốp 5 ung thư nhiều nhất là ung thư gan (17,6%), ung thư phế quản - phổi (17,5%), ung thư dạ dày (11,4%), ung thư vú (8,9%) và ung thư đại trực tràng (7%). Năm 2018, theo tổ 4 chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan, Việt Nam có khoảng 23.000 ca mới mắc và 20.000 ca tử vong do UTP. Còn ở những đối tượng trên 60 tuổi có khoảng 13.680 ca mới mắc và 12.818 ca tử vong (Bảng 1.

UTP tại Việt Nam năm 2018 ở đối tượng trên 60 tuổi [1] Nam Nữ Địa điểm Số người mắc Tử vong Số người mắc Tử vong Thế giới 1. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây UTP 1. Hút thuốc lá, thuốc lào Thuốc lá chứa hơn 7.000 loại hoá chất, 200 loại có hại cho sức khoẻ, khoảng hơn 70 chất có khả năng gây UTP. Các hóa chất chính của điếu thuốc bao gồm (Hình 1.3) [14] * Nicotine: * Monoxit carbon (khí CO) * Các chất gây ung thư Trong khói thuốc lá có hơn 60 chất trong số đó gồm cả các hợp chất thơm có vòng đóng như Benzopyrene, Nitrosamine có tính chất gây ung thư.

ACÉTONE MÉTHANOL CHLORURE DẦU HẮC THỦY NGÂN CHÌ Hình 1. Các thành phần hóa học của thuốc lá [15] 5 Hơn 80% bệnh nhân UTP liên quan chặt chẽ với hút thuốc lá [16]. So với những người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP ở những người có hút thuốc cao gấp 10 lần hoặc hơn. Trong số những người hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP cao hơn ở những người hút thường xuyên so với những người đã bỏ thuốc.

Ảnh hưởng của khói thuốc lá đối với UTP được thể hiện rõ ở tất cả các khía cạnh gồm lượng hút thuốc, loại hút thuốc, thời gian hút, tuổi bắt đầu hút đến khoảng thời gian bỏ, trong đó thời gian hút có tác động lớn nhất. Những người đã hút thuốc lá nhiều năm, nay ngừng hút sẽ giảm được nguy cơ bị UTP. Những người hút thuốc lá sau khi ngừng hút 10-15 năm, nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằng với nguy cơ mắc bệnh ở người không hút thuốc. Tuy nhiên, theo Kthryn E (2000) nguy cơ bị UTP ở những người hút thuốc lá, thậm chí đã bỏ hút thuốc đến hơn 40 năm vẫn cao hơn 50% so với những người không hút thuốc lá và những người hút thuốc lá 01 bao/ngày trong 40 năm có nguy cơ bị UTP cao hơn người hút 02 bao/ngày trong 20 năm.

Còn theo một nghiên cứu ở Vương quốc Anh cho thấy tỉ lệ mới mắc UTP ở những người hút thuốc lá là 16% và tỉ lệ này giảm xuống lần lượt còn 10%, 6% và 2% ở những người bỏ thuốc vào độ 60 tuổi, 50 tuổi và 40 tuổi [18],[19]. Ngoài hút thuốc lá chủ động thì hút thuốc lá thụ động cũng là nguyên nhân của UTP. Người hút thuốc lá thụ động là người sống hoặc làm việc cùng với người hút thuốc lá, hít phải khói thuốc lá. Hút thuốc lá thụ động độc hại hơn 3-4 lần so với người không hút [20].

Chế độ ăn Có nhiều bằng chứng cho thấy chế độ dinh dưỡng với nhiều hoa quả và rau xanh là yếu tố bảo vệ đối với nhiều loai ung thư. Các loại vitamin và khoáng chất có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc ung thư như beta-caroten và các loại carotenoid khác, vitamin A, E, selenium C, D, canxi và axit folic tự nhiên. Các thành phần này có tác động đến quá trình hình thành ung thư bằng cách ngăn ngừa sự tổ hợp ADN, kiểm soát hoạt động của hormone tăng trưởng hay cải thiện mức độ phản ứng của hệ miễn dịch. Loại vitamin có mối 6 liên quan chặt chẽ nhất đối với UTP là beta-caroten (tiền chất của vitamin A), vitamin A và các chất tổng hợp có cấu trúc vitamin A [21].

Phơi nhiễm bụi hóa chất trong lao động Có khoảng 15% UTP ở nam giới và 5% UTP ở nữ giới là do phơi nhiễm nghề nghiệp. Nhiều tác nhân phơi nhiễm nghề nghiệp được phát hiện làm tăng cao nguy cơ mắc UTP, trong đó lớn nhất là phơi nhiễm với amiăng [21]. Khi cộng hưởng với tình trạng hút thuốc lá, nghĩa là vừa hút thuốc vừa phơi nhiễm với amiăng, nguy cơ UTP có thể tăng lên gấp 45 lần so với nguy cơ của những người không hút thuốc lá và không phơi nhiễm với amiăng [21]. Gen p53 và UTP Gen p53 (gen áp chế) được coi là có vai trò điều hoà và kiểm tra việc phân chia của tế bào.

Khi ADN của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào không phân chia để có thời gian tế bào "sửa chữa" ADN hoặc khi không "sửa chữa" được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Những tế bào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình. Người ta cho rằng, có thể gen p53 đã bị biến đổi không "kiểm tra" được sự phân chia tế bào một cách bình thường. Trong UTP có từ 50% đến 70% có sự biến đổi ở gen p53 [22].

Sửa chữa ADN Chu kì tế bào bất thường Ngừng chu kì tế bào Chết theo chương trình Sửa chữa ADN Chết và loại bỏ tế bào bị hỏng Khởi động lại chu kì tế bào TẾ BÀO VÀ SỰ ỔN ĐỊNH DI TRUYỀN Hình 1. Mô hình hoạt động của p53 trong tế bào bình thường 7 Bằng thực nghiệm, người ta đã chứng minh được rằng các Benzopyren có trong khói thuốc lá đã gây nên sự biến đổi của gen này. Khi gen p53 bị đột biến thì một Protein p53 bất thường được tạo thành và cơ thể sẽ sinh kháng thể chống lại nó. Người ta nhận thấy trong máu của bệnh nhân UTP xuất hiện kháng thể kháng protein p53 tương đối sớm, sớm hơn cả sự xuất hiện của CEA (Carcino Embryonic Antigen) và trước khi người ta nhìn thấy các khối u bằng phương pháp chẩn đoán hình ảnh.

Như vậy Protein p53 có vai trò trong chẩn đoán UTP. Ngoài ra, trong lĩnh vực điều trị, khi gen p53 đột biến đã làm cho các tế bào ung thư kháng lại thuốc và xạ trị. Một số công trình nghiên cứu đã cấy truyền gen p53 vào các tế bào ung thư để chúng nhậy cảm lại với hoá chất và tia xạ. Khi tiêm trực tiếp một loại virus mang gen p53 vào khối u phế quản thì nhận thấy khối u nhỏ lại hoặc không thay đổi kích thước.

Tương tự như gen p53, khi một trong số các gen như: p16 INK4A, Cyclin D1, CDK4 và gen RB bị thay đổi chức năng hoặc đột biến thì tỷ lệ mắc UTP cũng cao hơn. Các yếu tố nguy cơ khác [21] - Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi trên 60 - Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 - Các bệnh ở phế quản phổi - Tiền sử gia đình mắc UTP. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng UTP 1. Triệu chứng phế quản - Ho - Khạc đờm - Ho máu - Khó thở [24] 8 1.

Hội chứng nhiễm trùng phế quản - phổi - Viêm phổi, áp xe phổi có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u: khối u chèn ép khí phế quản gây ứ đọng đờm, làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u  Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên - Các dấu hiệu chung: nhức đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác theo tư thế, khó ngủ làm việc trí óc chóng mệt. - Tím mặt - Phù - Tĩnh mạch nổi to.  Triệu chứng chèn ép thực quản  Triệu chứng chèn ép thần kinh 1.

Dấu hiệu toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút cân, chán ăn hoặc sốt 1. Triệu chứng di căn của ung thư - Di căn hạch: Di căn hạch thượng đòn 1 hoặc 2 bên với tính chất hạch chắc, căng di động hoặc dính vào tổ chức dưới da. - Di căn não: là di căn hay xảy ra sớm biểu hiện nhức đầu, buồn nôn thay đổi tính tình thay đổi ý thức, liệt vận động. - Di căn gan: Đau tức vùng gan, gan to bề mặt lổn nhổn - Di căn xương: Có thể gặp ở bất kỳ xương nào nhưng thường thấy ở xương dẹt, như xương chậu, xương sườn.

- Ngoài ra UTP còn xâm lấn vào thành ngực,xương sườn, ngoài da. Các hội chứng cận ung thư Bảng 1.1: Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi Hội chứng Hội chứng Các hội chứng nội tiết - Các hội chứng toàn thân - Hội chứng tiết ADH không phù hợp tổ chức. - Tăng can xi huyết không do di căn. - Hội chứng Cushing.

- Các hội chứng mạch collagen - Vú to nam giới. - Tăng calcitonin huyết. - Tăng hormon sinh dục LSH và FSH. - Hạ đường huyết.

- Lupus ban đỏ hệ thống. - Hội chứng carcinoid. Các hội chứng về da - Các hội chứng thần kinh - Chứng rậm lông mắc phải. - Bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp.

- Ban đỏ đa hình thái. - Viêm dây thần kinh. - Giả tắc ruột non. - Hội chứng nhược cơ Lambert -Eaton.

- Viêm da bong vảy. - Hội chứng ra mồ hôi. - Bệnh tủy hoại tử. - Ngứa và mày đay.

- Bệnh võng mạc do ung thư. Huyết học - Bệnh xương - Thiếu máu. - Bệnh xương khớp phì đại. - Tăng bạch cầu ái toan.