Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira và Ứng Dụng trong Hóa Học

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp hợp chất 2 chloro 3 4 nitrophenylethynylquinoxaline bằng phản ứng, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ

• Tác giả: Phạm Nữ Anh Hoa
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Chí Hiển
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira và Ứng Dụng trong Hóa Học
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.2. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TRÊN PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.3. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN
• 1.4. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM
• 2. CHƯƠNG 2: NGHIÊN CỨU
• 2.1. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2. QUY TRÌNH TỔNG HỢP
• 2.3. TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT 2-CHLORO-3-[(4-NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHƯƠNG PHÁP SIÊU ÂM
• 2.4. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM - DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU
• 3.1. PHA CHẾ HÓA CHẤT
• 3.2. QUY TRÌNH THỰC HIỆN PHẢN ỨNG
• 3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira trong Hóa Học

Phản ứng Sonogashira là một trong những phương pháp quan trọng trong hóa học hữu cơ, cho phép tổng hợp các hợp chất carbon-carbon một cách hiệu quả. Được phát triển bởi Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara vào năm 1975, phản ứng này đã mở ra nhiều hướng đi mới trong nghiên cứu và ứng dụng hóa học. Phản ứng này không chỉ giúp tạo ra các dẫn xuất alkyne mà còn có thể ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như dược phẩm và vật liệu mới.

1.1. Định nghĩa và Nguyên lý của Phản Ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là phản ứng ghép cặp giữa alkyne và aryl halide, xúc tác bởi phức Pd(0) và copper(I) halide. Nguyên lý hoạt động của phản ứng này dựa trên việc tạo ra liên kết carbon-carbon thông qua sự chuyển giao electron giữa các hợp chất.

1.2. Lịch sử và Phát triển của Phản Ứng Sonogashira

Kể từ khi được phát hiện, phản ứng Sonogashira đã trải qua nhiều nghiên cứu và cải tiến. Nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra tính hiệu quả và khả năng ứng dụng cao của phản ứng này trong tổng hợp hóa học.

II. Thách thức trong Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira

Mặc dù phản ứng Sonogashira mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại một số thách thức trong quá trình thực hiện. Các vấn đề như sự ổn định của xúc tác, điều kiện phản ứng và khả năng tạo ra sản phẩm phụ là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Vấn đề về Xúc tác trong Phản Ứng Sonogashira

Xúc tác Pd(0) thường không ổn định trong không khí, dẫn đến việc cần phải thực hiện phản ứng trong môi trường kín. Điều này gây khó khăn cho việc kiểm soát điều kiện phản ứng.

2.2. Sản phẩm Phụ và Tính Chọn Lọc của Phản Ứng

Một trong những thách thức lớn là sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn, điều này có thể làm giảm hiệu suất tổng hợp và tính chọn lọc của phản ứng.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira Hiệu Quả

Để tối ưu hóa phản ứng Sonogashira, nhiều phương pháp đã được nghiên cứu và áp dụng. Việc sử dụng siêu âm và lò vi sóng là những kỹ thuật mới giúp tăng tốc độ phản ứng và giảm thiểu thời gian thực hiện.

3.1. Ứng dụng Siêu Âm trong Phản Ứng Sonogashira

Siêu âm cung cấp năng lượng cho phản ứng, giúp tăng cường hiệu suất và giảm thời gian phản ứng. Nghiên cứu cho thấy rằng siêu âm có thể làm tăng đáng kể hiệu quả tổng hợp các hợp chất hữu cơ.

3.2. Sử dụng Lò Vi Sóng trong Nghiên Cứu

Lò vi sóng cũng đã được áp dụng để tối ưu hóa phản ứng Sonogashira, giúp kiểm soát nhiệt độ và thời gian phản ứng một cách chính xác hơn.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn của Phản Ứng Sonogashira trong Hóa Học

Phản ứng Sonogashira đã được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, từ tổng hợp dược phẩm đến phát triển vật liệu mới. Các hợp chất được tổng hợp từ phản ứng này có tính ứng dụng cao trong nghiên cứu và sản xuất.

4.1. Tổng Hợp Dược Phẩm từ Phản Ứng Sonogashira

Nhiều dược phẩm quan trọng đã được tổng hợp thành công thông qua phản ứng Sonogashira, cho thấy tính ứng dụng cao của phương pháp này trong ngành dược.

4.2. Phát Triển Vật Liệu Mới từ Hợp Chất Sonogashira

Các hợp chất tổng hợp từ phản ứng Sonogashira cũng được sử dụng trong phát triển vật liệu mới, đặc biệt là trong lĩnh vực điện tử và công nghệ nano.

V. Kết Luận và Tương Lai của Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira đã chứng minh được vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá mới trong tổng hợp hóa học và ứng dụng thực tiễn.

5.1. Triển Vọng Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira

Với sự phát triển của công nghệ và phương pháp mới, nghiên cứu về phản ứng Sonogashira sẽ tiếp tục mở rộng và mang lại nhiều ứng dụng mới.

5.2. Tác Động của Phản Ứng Sonogashira đến Ngành Hóa Học

Phản ứng Sonogashira không chỉ ảnh hưởng đến lĩnh vực hóa học hữu cơ mà còn có tác động lớn đến các ngành công nghiệp khác, từ dược phẩm đến vật liệu.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong hóa học hữu cơ hiện đại, việc phát triển các hợp chất dị vòng chứa nitơ đóng vai trò cốt lõi khi chiếm hơn 40% cấu trúc của các dược chất thương mại trên toàn cầu. Nhóm hợp chất có cấu trúc dạng eneyne và enediyne thu hút sự quan tâm đặc biệt từ giới khoa học nhờ hoạt tính sinh học vượt trội, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn và tiêu diệt tế bào ung thư. Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất eneyne dị vòng thường gặp nhiều trở ngại do quy trình phức tạp, thời gian phản ứng kéo dài từ 6 đến 24 giờ, tiêu hao lượng tác chất đắt tiền và hiệu suất thu hồi truyền thống thường đạt dưới 60%.

Nghiên cứu tập trung vào mục tiêu tổng hợp hợp chất dị vòng mới 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline thông qua phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira giữa chất nền 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene. Đồng thời, đề tài tiến hành khảo sát, so sánh có hệ thống giữa phương pháp khuấy từ thông thường và phương pháp hỗ trợ sóng siêu âm nhằm tìm ra bộ thông số tối ưu về tỷ lệ mol, nhiệt độ và thời gian phản ứng.

Công trình được thực hiện tại Thành phố Hồ Chí Minh dưới sự phối hợp giữa Khoa Hóa học thuộc Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Công nghệ Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Kết quả nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn to lớn khi ứng dụng thành công kỹ thuật siêu âm ở tần số 40 kHz, giúp nâng hiệu suất tổng hợp từ 62,6% lên 77,0% (tăng 14,4%), đồng thời rút ngắn 50% thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống 3 giờ và giảm 25% lượng tác chất tiêu hao so với phương pháp khuấy từ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira được phát triển từ năm 1975, cho phép hình thành liên kết carbon - carbon dạng sp - sp2 giữa alkyne đầu mạch với dẫn xuất halogen thơm dưới sự xúc tác của phức palladium và muối đồng iodide trong môi trường base hữu cơ. Chu trình xúc tác trải qua ba giai đoạn chính gồm cộng oxy hóa của phức palladium(0) vào liên kết C-X, chuyển kim loại với hợp chất trung gian copper(I) acetylide, và khử tách loại để giải phóng sản phẩm eneyne mong muốn.

Bên cạnh đó, nghiên cứu vận dụng thuyết hóa học siêu âm (Sonochemistry) dựa trên hiện tượng tạo và vỡ bọt khí (acoustic cavitation). Sóng siêu âm ở dải tần số 20 kHz đến 100 kHz tạo ra các bọt vi mô trong chất lỏng; khi vỡ ra, chúng tạo ra áp suất cục bộ lên tới hàng trăm atmosphere và nhiệt độ vi mô hàng nghìn độ Kelvin, giúp phân tán hạt xúc tác và kích hoạt nhanh các va chạm phân tử. Nghiên cứu cũng dựa trên cơ chế đóng vòng Bergman của các hệ phân tử enediyne, giải thích khả năng hình thành gốc tự do 1,4-benzenediyl có hoạt tính cắt đứt chuỗi xoắn kép ADN để ức chế khối u. Bốn khái niệm trọng tâm xuyên suốt bao gồm phản ứng ghép cặp chéo, dẫn xuất dị vòng quinoxaline, nhóm bảo vệ trimethylsilyl và hiện tượng tạo hốc khí siêu âm.

Phương pháp nghiên cứu

Thực nghiệm được triển khai qua quy trình hai giai đoạn rõ ràng: giai đoạn 1 tổng hợp 1-ethynyl-4-nitrobenzene từ 1-bromo-4-nitrobenzene với ethynyltrimethylsilane rồi khử bảo vệ bằng dung dịch KOH/MeOH nồng độ 1 M; giai đoạn 2 thực hiện ghép cặp sản phẩm trung gian này với 2,3-dichloroquinoxaline. Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm 24 mẻ phản ứng độc lập, được thiết kế theo phương pháp biến đổi từng yếu tố có kiểm soát (OFAT) nhằm khảo sát tỷ lệ mol tác chất từ 1:1 đến 1:2,5, dải nhiệt độ từ 25°C đến 80°C và thời gian từ 1,5 giờ đến 8 giờ. Phương pháp chọn mẫu thực nghiệm có kiểm soát được áp dụng nhằm loại trừ sai số ngẫu nhiên và đảm bảo tính tái lặp cao của phản ứng.

Phương pháp phân tích cấu trúc sử dụng hệ thống thiết bị đo kiểm hiện đại: sắc ký bản mỏng pha động petroleum ether và ethyl acetate theo tỷ lệ 10:1 để theo dõi độ chuyển hóa; sắc ký cột silica gel khối lượng 25 g để tinh chế sản phẩm; phổ hồng ngoại FT-IR ghi nhận các liên kết đặc trưng; phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều gồm 1H-NMR tần số 500 MHz, 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC và khối phổ MS để định danh tuyệt đối vị trí liên kết và độ tinh khiết sản phẩm. Lý do lựa chọn hệ phổ phân tích đa chiều là nhằm khẳng định chính xác sự thế đơn nhóm chlorine trên dị vòng quinoxaline mà không bị nhầm lẫn với các sản phẩm phụ dialkynyl. Toàn bộ timeline nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện liên tục trong thời gian 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, nghiên cứu đã tổng hợp và tinh chế thành công hợp chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene dạng chất rắn màu vàng nhạt với hệ số dịch chuyển sắc ký Rf = 0,55 trong hệ dung môi petroleum ether và ethyl acetate tỷ lệ 1:0,05, làm nguyên liệu tinh khiết cho phản ứng ghép cặp tiếp theo.

Thứ hai, khi tiến hành phản ứng trên máy khuấy từ truyền thống, các thông số tối ưu được xác lập ở tỷ lệ mol chất nền và tác chất là 1:2 (0,5 mmol chất nền và 1,0 mmol tác chất), nhiệt độ 50°C và thời gian phản ứng 6 giờ, cho hiệu suất cô lập sản phẩm đạt 62,6%.

Thứ ba, việc áp dụng kỹ thuật bồn siêu âm Power Sonic C405 mang lại bước đột phá khi rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 3 giờ (giảm 50% thời gian) và hạ tỷ lệ mol tối ưu xuống 1:1,5 (tiết kiệm 25% lượng tác chất), trong khi hiệu suất sản phẩm tăng vọt lên mức 77,0% ở cùng nhiệt độ 50°C.

Thứ tư, cấu trúc của hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được xác định đầy đủ và chính xác với điểm nóng chảy 234-237°C, khối phổ ghi nhận mũi ion phân tử m/z = 310,04 tương ứng với công thức phân tử C16H8ClN3O2, phổ hồng ngoại ghi nhận mũi liên kết nối ba ở số sóng 2210 cm-1 và phổ 13C-NMR/DEPT thể hiện rõ 8 carbon bậc bốn cùng 6 carbon bậc hai.

Thảo luận kết quả

Sự vượt trội của phương pháp siêu âm so với khuấy từ truyền thống xuất phát từ hiệu ứng tạo bọt vi mô trong dung môi DMF và triethylamine. Năng lượng giải phóng tức thời từ sự vỡ bọt khí làm gia tăng diện tích tiếp xúc giữa phức xúc tác Pd2(dba)3, triphenylphosphine và chất nền, đồng thời đẩy nhanh tốc độ của giai đoạn chuyển kim loại giữa copper(I) acetylide với trung gian palladium. Nhờ đó, phản ứng đạt độ chuyển hóa tối đa chỉ sau 3 giờ mà không cần dư thừa quá nhiều tác chất alkyne.

So sánh với các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoxaline bằng phương pháp đun hồi lưu thông thường vốn đòi hỏi thời gian từ 12 đến 24 giờ với hiệu suất chỉ dao động từ 45% đến 55%, quy trình sử dụng sóng siêu âm trong nghiên cứu này thể hiện ưu thế vượt trội về hiệu quả kinh tế và độ an toàn. Trong báo cáo chuyên sâu, dữ liệu tối ưu hóa có thể được biểu diễn trực quan thông qua đồ thị đường cong phụ thuộc của hiệu suất vào nhiệt độ (từ 25°C đến 80°C) và biểu đồ cột so sánh hiệu suất giữa hai phương pháp. Đồng thời, bảng tương quan phổ hai chiều HMBC cung cấp minh chứng rõ nét về tương tác giữa proton H-8 tại độ dịch chuyển hóa học 8,11 ppm với carbon C-2 mang nhóm chlorine ở 148,36 ppm, khẳng định cấu trúc không gian đồng nhất của sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm hoàn thiện và mở rộng các kết quả đạt được từ đề tài, bốn nhóm giải pháp kỹ thuật và ứng dụng được đề xuất thực hiện:

Thứ nhất, triển khai thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro nhằm đánh giá khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư người (như ung thư gan HepG2, ung thư vú MCF-7) đối với hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline, đặt mục tiêu đạt giá trị ức chế IC50 dưới 10 microM trong giai đoạn 2026-2027 do các viện nghiên cứu y sinh và dược học chủ trì.

Thứ hai, nghiên cứu ứng dụng hệ xúc tác nano palladium gắn trên chất mang silica hoặc than hoạt tính (Nano-Pd/C) nhằm giảm tải lượng kim loại quý xuống dưới 0,5 mol% và cho phép tái sử dụng xúc tác ít nhất 5 chu kỳ với mục tiêu duy trì hiệu suất trên 80% trong vòng 12 tháng tới do phòng thí nghiệm hóa hữu cơ đảm trách.

Thứ ba, tích hợp công nghệ chiếu xạ vi sóng kết hợp sóng siêu âm (Microwave-Assisted Sonochemistry) để tối ưu hóa động học phản ứng, hướng tới mục tiêu rút ngắn thời gian phản ứng từ 3 giờ xuống dưới 15 phút và tăng hiệu suất lên trên 85% trước quý 4 năm 2027 do nhóm nghiên cứu kỹ thuật hóa học thực hiện.

Thứ tư, phát triển quy trình tổng hợp dòng chảy liên tục (Continuous Flow System) nhằm mở rộng quy mô từ quy mô phòng thí nghiệm (0,5 mmol) lên quy mô pilot đạt năng suất 100 gam đến 500 gam mỗi mẻ trong giai đoạn 2027-2028 dưới sự phối hợp giữa viện nghiên cứu và các doanh nghiệp sản xuất hóa dược.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung luận văn mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn cao cho bốn nhóm đối tượng chuyên môn:

Nhóm học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Tài liệu cung cấp quy trình chi tiết về phản ứng ghép cặp Sonogashira và phương pháp phân tích, biện luận phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều 1D và 2D-NMR để ứng dụng trực tiếp vào các đề tài tổng hợp hợp chất dị vòng.

Nhóm giảng viên và nhà nghiên cứu tại các trường đại học, viện chuyên ngành: Có thể sử dụng công trình như một bài giảng mẫu hoặc tài liệu tham khảo chuyên sâu về các nguyên lý hóa học xanh, kỹ thuật sử dụng sóng siêu âm trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

Nhóm kỹ sư R&D tại các công ty dược phẩm và hóa chất: Khai thác quy trình điều chế khung eneyne dị vòng quinoxaline để phát triển các hoạt chất trung gian trong chuỗi tổng hợp thuốc điều trị ung thư và kháng sinh thế hệ mới.

Nhóm sinh viên đại học khối ngành Khoa học Tự nhiên và Kỹ thuật Hóa học: Học tập phương pháp thiết lập hệ phản ứng trong môi trường khí trơ N2, kỹ thuật sắc ký cột silica gel 25 g và kỹ năng giải phổ hồng ngoại, khối phổ thực tế.

Câu hỏi thường gặp

Phản ứng Sonogashira trong nghiên cứu này giữ vai trò then chốt như thế nào? Phản ứng đóng vai trò tạo liên kết sp-sp2 giữa chất nền 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-nitrobenzene dưới xúc tác Pd2(dba)3 và CuI. Quá trình này tạo ra khung phân tử eneyne liên hợp bền vững với hiệu suất 77,0% mà các phương pháp alkyl hóa truyền thống khó đạt được.

Vì sao kỹ thuật siêu âm lại cho hiệu suất cao hơn hẳn phương pháp khuấy từ truyền thống? Sóng siêu âm tạo ra hiện tượng sủi bọt khí cục bộ với nhiệt độ và áp suất cực cao trong dung môi. Năng lượng này giúp phân tán đồng đều hệ xúc tác kim loại, gia tốc chu trình chuyển kim loại và rút ngắn 50% thời gian phản ứng, nâng hiệu suất từ 62,6% lên 77,0%.

Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline có tiềm năng ứng dụng gì nổi bật? Hợp chất là tiền chất eneyne trung gian quan trọng để điều chế các kháng sinh enediyne mới. Khung cấu trúc này có khả năng tham gia phản ứng đóng vòng Bergman tạo gốc tự do 1,4-benzenediyl gây đứt gãy cấu trúc ADN của tế bào ung thư, mở ra triển vọng lớn trong sản xuất thuốc kháng u.

Vai trò của nhóm bảo vệ trimethylsilyl trong ethynyltrimethylsilane là gì? Nhóm bảo vệ trimethylsilyl ngăn chặn phản ứng ghép đôi hai đầu không mong muốn của alkyne trong giai đoạn đầu. Sau khi ghép nối thành công vào 1-bromo-4-nitrobenzene, nhóm silyl dễ dàng bị tách loại bằng dung dịch KOH/MeOH 1 M để giải phóng liên kết ba đầu mạch tự do.

Những kỹ thuật phân tích nào đã chứng minh độ tin cậy của cấu trúc sản phẩm? Cấu trúc được chứng minh toàn diện qua phổ khối MS với m/z = 310,04, điểm nóng chảy sắc nét 234-237°C, phổ FT-IR đặc trưng cho liên kết ba ở 2210 cm-1, cùng sự kết hợp của phổ 1H-NMR 500 MHz, 13C-NMR, DEPT và phổ tương quan 2 chiều HMBC/HSQC.

Kết luận

Những đóng góp khoa học nổi bật của luận văn được tổng hợp qua năm điểm trọng tâm:

• Tổng hợp thành công dẫn xuất dị vòng eneyne mới 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ chất nền 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-nitrobenzene.
• Thiết lập và chuẩn hóa quy trình hóa học xanh sử dụng bồn siêu âm ở tần số 40 kHz, giúp tăng hiệu suất phản ứng lên 77,0% tại nhiệt độ 50°C.
• Tối ưu hóa điều kiện thực nghiệm giúp rút ngắn 50% thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống 3 giờ và giảm 25% lượng tác chất tiêu hao so với phương pháp khuấy từ.
• Biện luận và xác định tường minh cấu trúc phân tử thông qua hệ thống quang phổ hiện đại gồm FT-IR, MS m/z 310,04, 1H-NMR 500 MHz, 13C-NMR, DEPT, HSQC và HMBC.
• Cung cấp cơ sở thực nghiệm vững chắc cho việc nghiên cứu tổng hợp các hệ kháng sinh enediyne có tiềm năng ức chế khối u và phát triển hóa dược phẩm.

Kế hoạch tiếp theo trong 12 đến 24 tháng tới là mở rộng đánh giá hoạt tính sinh học in vitro và nâng quy mô phản ứng trên hệ thống dòng chảy liên tục. Các nhà khoa học và kỹ sư hóa dược quan tâm có thể khai thác toàn văn tài liệu nghiên cứu để ứng dụng quy trình tổng hợp tối ưu này vào các đề tài nghiên cứu chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I: TONG QUAN *x++ 1.1 GIỚI THIEU VE PHAN UNG SONOGASHIRA 1.1 Sơ lược về phan ứng Sonogashira Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara dé xuất vào năm 1975!” Phan ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) vả mudi copper(1) halide trong môi trường base. Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quá nhất dé hình thành liên kết carbon - carbon (sp - sp) trong tông hợp hữu (7) co. ¢ Tao hợp chất trung gian RÌ-Pd(II)-C=CR” bằng phản ứng chuyền kim loại. Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thê có sự hình thành hợp chat copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyên kim loại (chu ky B).

e Khir tách loại RÍC=CR”Ổ và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim RÌ-Pd(I)-C=CR”. Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0). Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne dau mạch không có khả năng giải phóng H* như acid.

Con amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm mudi Cul dé lay đi H'. Nếu dùng base mạnh thì sẽ không can dùng xúc tác Cul.2 Điều kiện phản ứng Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dé xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thé khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tông hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.'°*"! Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tac Pd trong tông hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene” hay phản ứng Suzuki"! Trong phan ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) va mudi copper(I) halide. Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi F 5 ox iz 26, ` 2 hóa vảo liên kết giữa carbon và halogen.!**! = Phức Pd(PPh;), (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.!°) - Phúc Pd(HI) như (PPh;);PdCl; (bis(triphenylphosphine)palladium(1D) chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mach trong phản ứng trung gian. Trong khi đó sự hiện điện của copper(I) halide đóng vai trò chuyên kim loại, phan ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper() acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cap." Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như tricthylamine va dicthylamine hay piperidine được sử dung lam môi trường base cho phan ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF.

K;CO; hay CsCO; còn có thé được dùng dé thay thé cho các alkylamine. Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ôn định trong không khí và oxygen thúc đây sự hình thành của sản phâm phụ dialkynylarene.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira Trong những năm gan đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép tổng hợp dé dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chat dj vong.'*?*! Ngoài ra, phương pháp Sonogashira còn cho phép tông hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như cniluracil (5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV, tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vay nến,. 1! SS | A CO;EI NH | z "9o A, ZZ ` \N a | — S OK Eslluracll S-Alky nglarabÂnsarifĐsex Tazsratcee Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong nhiều lĩnh vực tông hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử, I các hợp chất cyclophane, ` kháng sinh enediyne thé hệ mới !'"!®**) và (26] những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật.1 Alkyl hóa các hợp chất arene Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nói ba đầu mạch va sản phẩm này có thê được dùng dé ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne.“! Một ứng dụng thường gặp trong trường hợp nay là phản ứng giữa triluoroacetylate iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane đưới các điều kiện của phản ứng Sonogashira tạo thành sản phâm có nhóm bao vệ silyl (2).

Sau đó sự khử tách nhóm silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là 2-(4-cthynyl-2,5-dimethoxyphenyl)cthanamine (3) MeO. Ta! FUPPAYC, (2n) _—_ Sites _ Cul Harel), ELN, THF So dé 3 Tông hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane 1.2 Alkyl hóa các hợp chat di vòng Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4) dé tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy (5). Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó đưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - Cul phản ứng ghép cặp xảy ra dé dàng."” Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4).” " SS PULPPIr,), (mol) l Cul (9mol%), Bu NF SiMe3 EL,N, DMP. 89°C Sơ đồ 4 Tông hợp dan xuất của 3-iodopyridine 1.3 Tổng hợp eneyne và enediyene Các hop chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng.

Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuân mạnh như: calicheamicin,!"*! esperamiein, và uncialamycin,!*!. Kha năng chống ung thư của những hợp chat nảy là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa cao trong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vi trí 1,4- % ` fo lk “ ` ˆ Z. (122 của vòng benzene) phá vớ cau trúc của ADN gay chết tế bào.!°? H ZA Cc 1 = O- HẾ H So dé § Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne Phan ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra dưới những điều kiện của phan ứng Sonogashira. Khi dùng 1 mol phenylacetylene phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một B-chloroacrylate (7), với hiệu suất 78%.

Nếu thêm tiếp | mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản Ứng sẽ điển ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu suất thấp hơn 55%, Í“ cl Ch \ ¡ PAPPhg Ch, (mol) — Cul (15mol $), se-PREM ood EIOOC đhoxan 78% (6} IH] Van (Deol) Cul (15molS), tro Pry EN, dioxan 55% So dé 6 Tong hop din xuat enediyne tir phenylacetylene 1. GIỚI THIEU VE TAC CHAT VA CHAT NEN 1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline - Công thức cấu tạo: N cl SS a N Cl - Công thức phân tir: CsH4N2Cl> - Khối lượng phân tử: 199. 04g/mol - 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thé màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152°C.

Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane - Công thức cấu tạo: CHy / HC==C—Si" ICH, ` CH, - Công thức phan tử : CsH jp Si - Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol - Khối lượng riêng: 0,69 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 53°C - Chất lỏng không màu - Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene - Ethynyltrimcthylslane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phan ứng alkynyl hóa như phan ứng Sonogashira. Sau khi tach silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành. Và nhóm silyl được dùng dé ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene - Công thức cau tạo: 8 % - Công thức phân tu: C¿H¿BrNO; - Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol - Khối lượng riêng: 1.

- Nhiệt độ nóng chảy: 124°C - Nhiệt độ sôi: 255 - 256°C - Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thé dẫn đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy. - Tên gọi khác: p-bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, - nitrobromobenzene, 4-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide, 4- nitrophenylbromide. GIỚI THIEU VE SIEU AM 1. Dinh nghia Siêu âm là âm thanh có tần số năm ngoài ngưỡng nghe của con người (16 Hz-18 kHz).

Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tay rửa hóa chất,. thường là vùng có tan số khoảng (20 KHz-100 KHz).!*} Siêu âm cung cap năng lượng thông qua hiện tượng tạo va vỡ bot (1a khoảng cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thé hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thé sử dung dé tây rửa các chất ban ngay trong những vị trí không thé tây rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chat hòa tan lan vào nhau.

Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bôn siêu âm (40 KHz). Bon siêu âm làm bằng inox, sát đưới đáy bôn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. TAN SỐ SÓNG ÂM 0 10 107 10° 10" 10" 10° 10" Vang nghe của tai người ET]1 160Hz - 484Hz Vang siêu âm mang năng luons 20kHz - 100k4z Vũng mở rộng cho hóa siêu Âm ng 20kHz - 2MHz Vang siêu im chấn đoán CJ 5!49tz ~ 10M Hình 1: Tân sô sóng âm 25 Công dụng của siêu âm trong dãy tan số cao được chia làm 2 vùng: ' 25] - Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tan số cao, siêu âm nay được dùng trong y khoa, phân tích hóa học. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp, siêu âm này được dùng trong việc rửa, han plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa học.

Nêu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do. H;O — He+OHe OH*+OHs — H;O; OH*+OHe — H,O0 +O»* OH‹+OH: — Hạ+O; H++O; — HO;* OH*+HO -+ HO; + He Các góc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. Vai trò của siêu âm trong tông hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng dé thúc đây phan ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt.