MỞ ĐẦU Trên thế giới hiện nay ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh nan y, căn bệnh lạ nguy hiểm, những chủng vi khuẩn, virus kháng thuốc, vv… Trước tình hình đ , việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị là một trọng trách to lớn đối với các nhà khoa học. Trước hết chúng ta cần phải tìm ra được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và động vật, quá trình này là một quá trình gian nan và đầy thử thách. Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra nhiều hợp chất có nhiều ứng dụng trong thực tiễn. Dị vòng quinoline giữ một vai trò quan trọng được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác,.
Ngoài ra, dị vòng quinoline được phát hiện và biết đến với khả năng chống sốt rét, chống vi khuẩn, kháng nấm, thuốc tim, thuốc chống co giật, chống viêm và giảm đau, nhiều hợp chất chứa khung quinoline. Một số dược phẩm có chứa dị vòng quinoline được sử dụng làm thuốc trị sốt rét như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine. Quinoline được sử dụng chủ yếu như một chất trung gian trong sản xuất các sản phẩm khác. Các ketone ,- không no là một lớp hợp chất hữu cơ mà trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl ketone (-CO-CH=CH-).
Các ketone ,- không no có thể cộng hợp đ ng vòng với phenylhydrazine để tạo thành dẫn xuất pyrazoline, phản ứng với guanidine tạo vòng pyrimidine… Công thức tổng quát chung của các ketone , - không no là: R1 C C C O R2 R3 R4 Các ketone ,- không no với hệ liên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm carbonyl ketone nên cũng c thể coi là những hợp chất trung gian trong quá 1 trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pyrazoline, flavonoit, pyrimidine, benzodiazepin, benzothiazepin. mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học rất đáng chú. Các 2-pyrazoline được biết đến như là một lớp chất có hoạt tính sinh học cao. Trong lĩnh vực các ketone ,- không no đặc biệt là các hợp chất có chứa các nhân dị vòng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS.
Nguyễn Minh Thảo đã tiến hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua. Các kết quả nghiên cứu thu được khá đầy đủ, phong phú và có hệ thống. Hầu hết các ketone ,- không no đều có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm. Một số trong đ c khả năng kháng các chủng loại khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm.
Đặc biệt hợp chất ketone ,- không no đi từ 3-axetyl-4- hydroxyl-N-phenyl quinoline-2-on với p-nitrobenzandehyde có khả năng chống ung thư gan và phổi cả invitro và invivo với khả năng kìm hãm khối u lên tới 69%. Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy ketone - không no đi từ chất đầu là N-metylaniline, xuất phát từ các ketone đề cập tới việc tổng hợp cấu trúc một số hợp chất của pyrimidine và 2-pyrazoline. Dị vòng pyrimidine được biết tới như một hợp chất đ ng vai trò chuyển hóa sinh học, là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, AND, ARN,… ên cạnh đ , các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine đang là đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn bởi các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu dùng làm thuốc chữa các bệnh như Batzelladine trong thuốc điều trị HIV, Monastrol và Fluorastrol trong thuốc điều trị ung thư hay Tenolol, Amlodipine, Nifedipine trong thuốc điều trị cao huyết áp, vv… Các nghiên cứu đã công bố cho thấy, các hợp chất chứa dị vòng pyrazoline c nhiều ứng dụng quan trọng như điều chế thuốc gây mê, chống 2 suy nhược, trị bệnh về thần kinh,… và khả năng ức chế nhiều loại vi khuẩn khác nhau: kháng khuẩn, kháng nấm và chống các quá trình oxi hóa. Trong các dẫn xuất pyrazoline, 2-pyrazoline được nghiên cứu nhiều hơn cả.
Dị vòng 2- pyrazoline là một vòng không phẳng 5 cạnh, gồm 2 nguyên tử nitrogen, trong đ c một nguyên tử nitrogen liên kết đôi với nguyên tử carbon. Đây chính là nguyên nhân làm cho hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazoline c khả năng phát quang. Các hợp chất kiểu 1,3,5-triaryl-2-pyrazoline còn c thể dùng làm diot phát quang và là chất vận chuyển các lỗ trống trong vật liệu bán dẫn ứng dụng trong pin mặt trời. Diot phát sáng hữu cơ đã tạo nhiều sản phẩm ứng dụng cho ngành công nghiệp điện tử và đang dần thay thế tinh thể lỏng trong công nghệ hiển vi (màn hình, panel quảng cáo, poster,.
Với nhiều tính năng như trên các hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazoline đã và đang thu hút sự chú của các nhà khoa học trong và ngoài nước. Với nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vòng pyrimidine cũng như 2-pyrazoline. Chúng tôi đề xuất đề tài: “Tổng hợp, cấu trúc một số hợp chất pyrimidine và 2-pyrazoline xuất phát từ N-metylanilin”. Mục tiêu của đề tài là: - Tổng hợp một số dãy ketone ,- không no đi từ chất đầu là N-metylanilin.
- Xuất phát từ các ketone ,- không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: các pyrimidine, 2-pyrazoline,… - Khảo sát cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Các ketone α,β- không no 1. Sơ lược về các ketone α,β- không no Các ketone α,β- không no là những hợp chất hữu cơ thể hiện nhiều tính chất đa dạng do trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl ketone (-CO-CH=CH-).
Có tổng thức tổng quát như sau: R1 C C C O R2 R3 Với hệ liên hợp C=C và C=O khiến các ketone α,β- không no bền vững hơn các ketone không no, không chứa hệ liên hợp. Nguyên nhân là do ở điều kiện thường, các ketone α,β- không no tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau: Mặc dù sự đ ng g p của các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản c vai trò nhỏ nhưng cũng g p phần giải thích các tính chất h a học cũng như momen lưỡng cực… của các ketone α,β- không no. Mặt khác, sự liên hợp và sự đ ng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng tới tần số dao động của nhóm carbonyl trong phổ IR và NMR. Các hợp chất ketone α,β- không no có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, đặc biệt là các hợp chất trong nhân có chứa dị vòng.
Ví dụ như kháng khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại, trừ sâu bệnh,… được đề cập nhiều trong các công trình nghiên cứu. Ứng dụng kháng khuẩn được sử dụng rộng rãi, đặc biệt là các trực khuẩn gram (-): Klebsiella, Proteus mirabilis, Citrobacter, Escherichia coli, Salmonella, Proteus indol,… cầu khuẩn gram (+) như Staphylocous aureus. Tác dụng kháng khuẩn của các ketone α,β- không no được cho là sự ức chế sao chép ADD của vi khuẩn mà không ảnh hưởng tới sự sao chép ADN của người 4 sử dụng. Trong thời gian gần đây các ketone α,β- không no còn được nghiên cứu trong việc phòng chống bệnh lao, HIV đặc biệt là ức chế tế bào ung thư được đề cập trong nhiều công trình nghiên cứu: [12][15][20][25][63].
Các phương pháp tổng hợp các ketone α,β- không no 1. Tổng hợp các ketone α,β- không no từ acid carboxylic và alkyl vinyl Liti (RCH=CHLi) [33][41] Alkyl vinyl Liti có thể điều chế bằng cách cho Liti tác dụng với alkyl vinyl - halogenua: Những hợp chất cơ Liti c tính nucleophine lớn hơn so với những hợp chất cơ Magie tương ứng. Do đ , các hợp chất carboxylate không bị tấn công bởi các hợp chất cơ Magie nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất có Liti. CH2=CH2Li được cho vào huyền phù của acid carboxylic trong dung môi (CH3OMe)2 ở nhiệt độ 5-10oC khuấy đều trong khoảng 18h, chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ thu được vinylketone.
Tổng hợp các ketone α,β- không no bằng phương pháp đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu Flavones. [9] Một số ketone α,β- không no có nhóm -CO-CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đ ng vòng nội phân tử: 5 1. Tổng hợp các ketone α,β- không no qua sự đồng phân hóa của 4- benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazoline: [64] h𝛾 Imidazoline thu được bằng cách bức xạ dung dịch isoxazoline trong benzene ở bức xạ sóng 2527. Tổng hợp các ketone α,β- không no từ guanidine chlohydrate thành vòng pyrimidine [9] Các ketone α,β- không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng pyrimidine có tính ứng dụng cao, bằng phản ứng với guanidine trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi ethanol: 1.
Tổng hợp các ketone α,β- không no bằng phản ứng Selen hóa và oxi hóa ketone no: [46][56]. Phản ứng gồm 2 giai đoạn: - Giai đoạn 1: Selen hóa các ketone no với các tác nhân PhSeSePh, SeO2 hay PhSe r trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường base. - Giai đoạn 2: Oxi hóa các hợp chất cơ Selen ở trên thành các ketone α,β- không no bằng các tác nhân oxi hóa là H 2 O 2 , O 3 và NaIO 4 … Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: 6 1. Tổng hợp các ketone α,β- không no theo Claisen-Schmidt:[2] [9] Đây là phản ứng tổng hợp được sử dụng nhiều nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các ketone α,β- không no.
Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton (cộng - tách) giữa một aldehyde và một metylketone, xúc tác có thể là một acid hay base, sau khi loại một phân tử nước đi sẽ cho ketone α,β- không no: Ví dụ: Từ benzandehyde và acetophenone đã ngưng tụ thành benzylidene- acetophenone Cơ chế phản ứng gồm 2 giai đoạn: Cộng aldol và đề hydrate hóa aldol: Với xúc tác acid: Giai đoạn aldol hóa: acid có vai trò enol hóa hợp phần methylene và carbonyl. 7 O + R-C-H H+ R-C-H R-C-H = = O OH OH O + H+ -H+ H3C-C-Ar H-H2C-C-Ar H2C=C-Ar = O OH OH R-C-H + H2C=C-Ar R-CH-CH2-C-Ar -H+ R-CH-CH2-C-Ar OH OH OH OH OH O Giai đoạn đề hydrat hóa aldol: phản ứng có thể tạo thành enol hay cơ chế tạo thành carbocation tùy theo bản chất nhóm thế trong aldol. Nếu ở gần nhóm -OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm -C=O ở xa để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành ketone α,β- không no. Nếu ở gần nhóm -OH c nh m đẩy electron thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm -OH và tách loại H3O+.