Luận án tiến sĩ về tổng hợp và tính chất của axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

Nghiên cứu hệ thống axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol: Tổng ..., phương pháp định lượng kết hợp định tính, góp phần phát triển chuyên ngành

• Tác giả: Nguyen Thi Son
• Người hướng dẫn: PGS. Lưu Văn Boi
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol: Tổng hợp và tính chất
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL
• 1.1. Các phương pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol
• 2. CHƯƠNG 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp một số tác nhân cần thiết. Phương pháp điều chế. Cấu trúc của các 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
• 2.2. Phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với a-cloaxetanilit
• 2.3. Chứng minh cấu trúc sản phẩm phản ứng mục 2.1 bằng phương pháp tổng hợp ngược
• 2.4. Phản ứng của các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với œ-cloaxetanilit
• 2.5. Nghiên cứu cơ chế phản ứng của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các a-cloaxetanilit thế
• 2.6. Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. Các hóa chất và thiết bị
• 3.2. Các thiết bị và phương pháp sử dụng. Thử hoạt tính sinh học
• 3.3. Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học
• 3.3.1. Điều chế các tác nhân œ-cloaxetanilit
• 3.3.2. Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic
• 3.3.3. Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g)
• 3.3.4. Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (Ia-g)
• 3.3.5. Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IHa-g)
• 3.3.6. Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
• 3.3.7. Phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các tác nhân œ-cloaxetanilit
• 3.3.8. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu được mục 3.3 bằng phương pháp tổng hợp ngược
• 3.3.9. Điều chế phenyl isothioxianat. Điều chế 3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio
• 3.3.10. Phản ứng giữa muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với các dẫn xuất œ-cloaxetanilit
• 3.3.11. Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
• 3.3.12. Phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
• 3.3.13. Phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với A-DroMani iN
• 3.3.14. Phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilinua Kali
• 3.3.15. Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol
• 3.3.16. Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ các chất tham gia phản ứng
• PHỤ LỤC
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về hợp chất 1 3 4 oxadiazol 2 thiol

Hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol là một trong những nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol đã được nghiên cứu rộng rãi do tính chất sinh học phong phú của chúng, bao gồm khả năng kháng viêm, diệt khuẩn và chống nấm. Nghiên cứu cho thấy rằng nhóm thiol (SH) trong cấu trúc của hợp chất này có khả năng phản ứng cao, làm cho chúng trở thành nguyên liệu quý giá trong tổng hợp hữu cơ. Các ứng dụng của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol không chỉ giới hạn trong lĩnh vực y học mà còn mở rộng ra các ngành công nghiệp như chế biến thực phẩm và bảo quản thực phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và thân thiện với môi trường cho các hợp chất này là một trong những thách thức lớn trong nghiên cứu hóa học hiện đại.

II. Phương pháp tổng hợp axetamidoaryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol

Phương pháp tổng hợp axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol được thực hiện thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin và thiocacbamoyl. Phương pháp này không chỉ hiệu quả mà còn thân thiện với môi trường, giảm thiểu việc sử dụng các hóa chất độc hại. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) làm tác nhân thiocacbamoyl hóa mang lại hiệu suất cao trong việc tổng hợp các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Quá trình tổng hợp này được tối ưu hóa thông qua việc điều chỉnh các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và nồng độ của các chất tham gia. Kết quả cho thấy rằng các hợp chất tổng hợp được có cấu trúc ổn định và hoạt tính sinh học đáng kể.

III. Tính chất hóa học và vật lý của hợp chất

Các hợp chất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol thể hiện nhiều tính chất hóa học và vật lý đặc trưng. Phổ hồng ngoại (IR) và phổ hạt nhân từ (NMR) được sử dụng để xác định cấu trúc của các hợp chất này. Các nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất này có khả năng tạo phức với các ion kim loại, điều này mở ra khả năng ứng dụng trong lĩnh vực hóa học phân tích. Tính chất vật lý như nhiệt độ nóng chảy và độ tan cũng được xác định, cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa các dẫn xuất khác nhau. Việc hiểu rõ các tính chất này không chỉ giúp trong việc phát triển các ứng dụng mới mà còn hỗ trợ trong việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hợp chất

Hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và các dẫn xuất của nó có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp. Chúng được sử dụng như các tác nhân kháng viêm, kháng khuẩn và chống nấm, mở ra triển vọng trong việc phát triển các loại thuốc mới. Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng trong công nghiệp chế biến thực phẩm như chất bảo quản và chống oxy hóa. Việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới từ 1,3,4-oxadiazol-2-thiol không chỉ có ý nghĩa khoa học mà còn mang lại giá trị kinh tế cao, góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành hóa học hữu cơ.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và các dẫn xuất của nó là nhóm hợp chất dị vòng có tính chất hóa học đặc biệt và ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như y học, nông nghiệp, công nghiệp và vật liệu. Theo ước tính, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, giảm đau, chống ung thư và ức chế virus HIV-I. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống sử dụng các tác nhân độc hại như cacbon disulfua (CS2) và cacbon tetraclorua (CSCl4) gây ra nhiều hạn chế về an toàn và môi trường, đồng thời hiệu suất thấp và tốn năng lượng làm giảm khả năng ứng dụng thực tiễn.

Luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp và chuyên hóa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng phương pháp thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hidrazin với tetrametylthiuram disunfua (TMTD) – một tác nhân thân thiện với môi trường, hiệu quả cao. Nghiên cứu cũng khảo sát phản ứng của các dẫn xuất này với các dẫn xuất α-cloaxetanilit để tổng hợp các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol, tiền chất có tiềm năng sinh học cao, đặc biệt trong điều trị ung thư và HIV. Phạm vi nghiên cứu thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học hữu cơ III, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, trong giai đoạn 2010-2012. Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển phương pháp tổng hợp mới, thân thiện môi trường, đồng thời mở rộng kho hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh có hoạt tính sinh học đa dạng, có ý nghĩa khoa học và ứng dụng thực tiễn.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Cấu trúc và tính chất hóa học của vòng 1,3,4-oxadiazol: Vòng dị vòng năm cạnh chứa hai nguyên tử nitơ, một nguyên tử oxy và hai nguyên tử cacbon, tồn tại trạng thái cộng hưởng và hỗ biến thiol-thion, có tính thơm và tính axit đặc trưng của nhóm thiol.

• Phản ứng thiocacbamoyl hóa: Sử dụng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để chuyển hóa các axetamidobenzoyl hidrazin thành dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, dựa trên cơ chế phản ứng nucleophin và vòng hóa.

• Cơ chế phản ứng nucleophin nội phân tử: Giải thích sự chuyển hóa sản phẩm chính 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol trong môi trường kiềm mạnh, qua tấn công nucleophin nội phân tử của anion cacboxamidua vào vị trí C-2 của vòng oxadiazol.

• Ảnh hưởng của nhóm thế và điều kiện phản ứng: Nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm thế trên nhân phenyl và α-cloaxetanilit, cũng như các điều kiện phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian và tỉ lệ các chất tham gia đến hiệu suất và hướng phản ứng.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Tổng hợp các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin từ metyl axetamidobenzoat bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống và kỹ thuật lò vi sóng; tổng hợp các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng phản ứng thiocacbamoyl hóa với TMTD; khảo sát phản ứng với các dẫn xuất α-cloaxetanilit để tạo các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.

• Phương pháp phân tích: Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các kỹ thuật phổ hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H-NMR, ^13C-NMR), phổ khối lượng (MS), phổ hai chiều (HMQC, HMBC). Thử nghiệm hoạt tính sinh học bằng phương pháp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên các chủng vi sinh vật Gram âm, Gram dương, nấm mốc và nấm men.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu thực hiện trong khoảng 2 năm, từ 2010 đến 2012, tại phòng thí nghiệm Hóa học hữu cơ III, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.

• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Tổng hợp và khảo sát hơn 50 hợp chất mới thuộc các dãy dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và các dẫn xuất chuyển hóa, lựa chọn các hợp chất đại diện để thử nghiệm hoạt tính sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Phương pháp tổng hợp mới hiệu quả và thân thiện môi trường: Phản ứng thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hidrazin với TMTD trong dung môi DMF hoặc dioxan, ở nhiệt độ 90-100°C trong 3-4 giờ, thu được 7 dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với hiệu suất 73-89%, cao hơn và an toàn hơn so với phương pháp truyền thống dùng CS2 hoặc CSCl4.

2. Cơ chế phản ứng và điều kiện tối ưu: Phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit có thể tạo ra hai sản phẩm khác nhau tùy điều kiện: sản phẩm chính 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol và sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol. Cơ chế phân hủy do tấn công nucleophin nội phân tử của anion cacboxamidua vào vị trí C-2 của vòng oxadiazol trong môi trường kiềm mạnh. Điều kiện tối ưu để thu sản phẩm chính là nồng độ KOH 1%, nhiệt độ 60°C, thời gian 2 giờ, tỉ lệ mol α-cloaxetanilit : oxadiazol-2-thiol = 2:1.

3. Tổng hợp đa dạng hợp chất mới: Ứng dụng điều kiện tối ưu, đã tổng hợp thành công hơn 50 hợp chất mới thuộc các dãy 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol với hiệu suất 57-80%, có nhiệt độ nóng chảy trên 200°C, độ tinh khiết cao, cấu trúc được xác định rõ ràng bằng các phương pháp phổ hiện đại.

4. Hoạt tính sinh học đa dạng và tiềm năng ứng dụng: Thử nghiệm hoạt tính sinh học trên 43 hợp chất cho thấy khả năng kháng khuẩn Gram (+), Gram (-), kháng nấm mốc và nấm men. Đặc biệt, các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có hoạt tính kháng nấm mốc Aspergillus niger mạnh với nồng độ ức chế tối thiểu MIC khoảng 15 µg/ml, mở ra triển vọng ứng dụng trong y học và bảo vệ thực vật.

Thảo luận kết quả

Phương pháp thiocacbamoyl hóa sử dụng TMTD đã khắc phục được nhược điểm của các phương pháp truyền thống, giảm thiểu tác nhân độc hại, tăng hiệu suất và thân thiện môi trường. Việc xác định cơ chế phản ứng giúp kiểm soát hướng phản ứng, tránh tạo sản phẩm phân hủy không mong muốn, nâng cao hiệu quả tổng hợp. So sánh với các nghiên cứu trước đây, kết quả mở rộng được kho hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh có hoạt tính sinh học đa dạng, phù hợp với xu hướng phát triển thuốc mới thay thế nucleozit trong điều trị ung thư và HIV.

Dữ liệu phổ IR, NMR, MS được trình bày chi tiết cho thấy cấu trúc các hợp chất tổng hợp phù hợp với dự kiến, đồng thời các hiệu ứng nhóm thế trên nhân phenyl và α-cloaxetanilit ảnh hưởng rõ rệt đến tính chất hóa học và hoạt tính sinh học của sản phẩm. Biểu đồ so sánh hiệu suất tổng hợp theo điều kiện phản ứng và hoạt tính sinh học theo nhóm thế có thể minh họa rõ nét các kết quả này.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Ứng dụng phương pháp thiocacbamoyl hóa TMTD trong tổng hợp hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh: Khuyến nghị các phòng thí nghiệm và doanh nghiệp hóa dược áp dụng phương pháp này để sản xuất các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với hiệu suất cao, chi phí thấp và an toàn môi trường trong vòng 1-2 năm tới.

2. Phát triển các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol làm thuốc điều trị ung thư và HIV: Đề xuất tiếp tục nghiên cứu sâu về cơ chế tác dụng, thử nghiệm in vivo và phát triển tiền lâm sàng trong 3-5 năm, phối hợp với các trung tâm nghiên cứu dược phẩm.

3. Nghiên cứu mở rộng hoạt tính kháng nấm mốc và kháng khuẩn: Khuyến khích thử nghiệm trên các chủng vi sinh vật đa dạng hơn, đặc biệt là các chủng kháng thuốc, nhằm phát triển thuốc bảo vệ thực vật và kháng sinh mới trong 2-3 năm tới.

4. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp và mở rộng quy mô sản xuất: Đề xuất nghiên cứu quy trình tổng hợp bán công nghiệp, kiểm soát chất lượng và đánh giá tác động môi trường, nhằm đưa sản phẩm vào sản xuất đại trà trong 3 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và dược phẩm: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới, cơ chế phản ứng chi tiết và dữ liệu phổ hiện đại, hỗ trợ phát triển các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.

2. Doanh nghiệp sản xuất thuốc và hóa chất: Thông tin về quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, hiệu suất cao giúp cải tiến công nghệ sản xuất các tiền chất thuốc và hợp chất chức năng.

3. Chuyên gia nghiên cứu hoạt tính sinh học và phát triển thuốc: Dữ liệu thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm mốc và tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư, HIV là nguồn tham khảo quan trọng cho nghiên cứu tiền lâm sàng.

4. Giảng viên và sinh viên ngành Hóa học, Dược học: Luận văn là tài liệu tham khảo sâu sắc về tổng hợp hợp chất dị vòng, phân tích phổ và ứng dụng trong y sinh học, phù hợp cho đào tạo và nghiên cứu khoa học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có ưu điểm gì so với phương pháp truyền thống?
   Phương pháp thiocacbamoyl hóa sử dụng TMTD cho hiệu suất cao (73-89%), thời gian phản ứng ngắn (3-4 giờ), an toàn và thân thiện môi trường hơn so với phương pháp dùng CS2 hoặc CSCl4 độc hại và tốn năng lượng.

2. Cơ chế phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit là gì?
   Phản ứng tạo sản phẩm chính 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol, nhưng trong môi trường kiềm mạnh có thể xảy ra tấn công nucleophin nội phân tử của anion cacboxamidua vào vị trí C-2 vòng oxadiazol, tạo sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol.

3. Điều kiện tối ưu để tổng hợp các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol là gì?
   Nồng độ KOH 1%, nhiệt độ 60°C, thời gian 2 giờ, tỉ lệ mol α-cloaxetanilit : oxadiazol-2-thiol = 2:1, giúp thu được sản phẩm chính với hiệu suất lên đến 80%.

4. Các hợp chất tổng hợp có hoạt tính sinh học như thế nào?
   Hầu hết các hợp chất có khả năng kháng khuẩn Gram (+), Gram (-), kháng nấm mốc và nấm men. Đặc biệt, các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có hoạt tính kháng nấm mốc Aspergillus niger mạnh với MIC khoảng 15 µg/ml.

5. Luận văn có thể ứng dụng trong lĩnh vực nào?
   Phù hợp cho phát triển thuốc điều trị ung thư, HIV, thuốc kháng sinh mới, thuốc bảo vệ thực vật, cũng như sản xuất vật liệu điện tử và phụ gia công nghiệp nhờ tính chất oxy hóa-khử thuận nghịch của nhóm thiol.

Kết luận

• Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả và thân thiện môi trường để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng TMTD với hiệu suất cao 73-89%.
• Xác định cơ chế phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit, đồng thời tìm ra điều kiện tối ưu để điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn.
• Tổng hợp được hơn 50 hợp chất mới thuộc dãy 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol với độ tinh khiết cao và nhiệt độ nóng chảy trên 200°C.
• Thử nghiệm hoạt tính sinh học cho thấy các hợp chất có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm mốc, đặc biệt là các dẫn xuất brom có hoạt tính kháng nấm mạnh.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu ứng dụng các hợp chất này trong phát triển thuốc điều trị ung thư, HIV và thuốc bảo vệ thực vật trong các giai đoạn tiếp theo.

Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp áp dụng phương pháp tổng hợp mới, mở rộng thử nghiệm hoạt tính sinh học và phát triển tiền lâm sàng các hợp chất tiềm năng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

phần mở đầu, do có nhiều ứng dụng trong thực tiễn và khoa học, hóa học các hợp chất oxadiazol là một trong những lĩnh vực phát triển nhất của Hóa học hữu cơ. Số công trình đăng tải liên quan đến các hợp chất này là rat to lớn và đang ngày càng tăng. Trong khuôn khé tổng quan này chỉ đề cập đến những phương pháp điều chế phổ biến, các tính chất hoá lý cơ bản và một số ứng dụng quan trọng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol. Các phương pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế 1,3,4-oxadiazol.

Một trong những cách phổ biến là dựa vào nguồn gốc của nguyên liệu đầu. Theo cách này, người ta chia làm 3 phương pháp chính đề điều chế 1,3,4-oxadiazol [70, 80, 114]. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit Sử dụng chất đầu semicacbazit và thiosemicacbazit và các tác nhân đóng vòng khác nhau là phương pháp kinh điển để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. và các cộng sự [61] đã đun hồi lưu các dẫn xuất thé của semicacbazit trong dung môi diclometan hoặc cacbon tetraclorua, có mặt triankyl (hoặc aryl) amin.

Sau 1-2 giờ đã thu được dẫn xuất 2,5-aryl-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.2 NH—NH — oe ae Co Ñ\ đ A (GHJ2N/OO,,/(C2HQVN Cr R CH,Cl,; 1-2h OH OH R = CgHs; 4-CICaH„; C¿H„NH Các tác giả khác [29, 30, 81, 114, 118] đã tổng hợp 1,3,4-oxadiazol bằng cach oxi hoá đóng vòng thiosemicacbazit có mặt I,/KI/NaOH. Day cũng là phương pháp có ứng dụng rộng rãi vì các thiosemicacbazit được điều chế dé dang bằng phan ứng của hidrazit và isothioxianat. Trong môi trường kiềm (pH = 9), dung dịch iot trong kali iodua (5%) được nhỏ giọt vào thiosemicacbazit, hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng đến khi có kết tủa 1,3,4-oxadiazol tách ra. Hiệu suất phản ứng đạt từ 64-77%.

Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.3 N—N R,CONHNH, ——2—» R;CONHNHCSNHR; -————> rll Nur, R NCS |5/KI/NaOH O Rị = C¿H:.4-NO;C¿H¡; eee Ro= CạH;OCH; 3-CICcH¿ Dolman S. [30] đã tổng hợp được các 2-amino-1,3,4-oxadiazol bằng phản ứng của thiosemicacbazit với tác nhân toluensunfonyl clorua trong dung môi THF với sự có mặt của pyridin, phản ứng xảy ra theo sơ đô 1.4 NH-NH ¬ N—N TsCl; pyridin Ll MO R—- \ HA R : `( THF, 65-70°C; 20h o NETR Bancescu G. và các cộng sự [17] đã sử dụng HgO/C,H;50H làm tác nhân đóng vòng thiosemicacbazit dé thu được 4-(N-4-flophenyl)-5-(4-phenylsulfonylphenyl)- 2-amin-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1. Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 8 giờ, hiệu suất đạt 77,5% Sơ đồ1.

R 0 wee T°; 8h R O NH—R R= CgHs-SOo-CgHy; R'= 4-FCgH, Tương tự, các tác giả [53, 115] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 5-aryl- 1,3,4-oxadiazol bằng cách đóng vòng muối kim loại của axit aroyldithiocacbazinic hoặc este của nó trong dung dịch H;SO¿ đặc hay đun hồi lưu trong pyridin. Phan ứng xảy ra theo mô tả trong sơ đồ 1.6 A—COCI 4 HạNHN——p—SR ———> Ar—CONINH-E—SR S S N—N Ar-OONHNH-G—SR___ 730,089. Ố wa Me | (or pyridin) r O SH R = CgHg; 4-pyridyl Tuy phan ứng dễ tiến hành, sử dung các tác nhân rẻ tiền và ít độc hại, nhưng do thời gian phản ứng dài, hiệu suất sản phẩm thấp, nên hiện nay phương pháp này ít được sử dụng. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ azometin Một phương pháp khác được dùng khá phổ biến để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol là đi từ các hidrazon hoặc các bazơ azometin [36, 75, 88, 101].

Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazon hoặc bazơ azometin có hai cách. Thứ nhất là đun hồi lưu các nguyên liệu đầu trong anhidrit axetic. Thứ hai là đóng vòng hidrazon hoặc bazơ azometin bằng tác nhân oxi hoá. Cách thứ nhất thường tạo ra sản phẩm là các dẫn xuất N-axetyl-1,3,4-oxadiazol [14, 22, 29, 36, 70].

Ví dụ, tác giả El-Saysed A. [36] đã đun hồi lưu hidrazon trong anhidrit axetic tại nhiệt độ sôi của hỗn hợp. Sau 1,5 giờ thu được dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4- oxadiazol. Phan ứng xảy ra theo sơ đồ 1.7 N—N NH—N — N—N/COCHa xen Sex = —” noon, ll Meso ke R = naphtyl R' = D-glactopentitolyl Bang cach tương tự, tac gia Dewangan D.

[29] đã điều chế được các dẫn xuất 1-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-ylJetanon từ hidrazon tương ứng (xem so đồ 1.8 —N N—N-COCH; \_ (CH,CO),O SL AN R Se | O R | 4h N. UZ R = CgHg; 2-OHCgH,; 2-NH„CaH„; 2-COOHC,H, Hiện nay, nhiều phòng thi nghiệm đã sử dung kỹ thuật mới dé điều chế các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol, ví du Bhardwaj S. [22] sử dụng lò vi sóng dé tổng hợp các dẫn xuất I-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon với hiệu suất 88-94% chi trong gian 9-12 phút. Theo cách thứ hai, hidrazon và bazơ azometin được oxi hoá đóng vòng bằng dung dịch brom trong axit axetic băng.

Phương pháp này thường áp dụng dé điều chế các dẫn xuất 2-amino-5-thé-1,3,4-oxadiazol [75, 88, 101]. Ví dụ, Harish Rajak và cộng sự [88] đã tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol với hiệu suất đạt 70-73% từ semicacbazon va tác nhân oxi hoá đóng vòng là dung dịch brom trong axit axetic băng (So dé 1.9 N—NH ) \ oan Br/ CH,COOH pan co 2 lo) R khuay 30 phút R R =H; p-CIC.H¿; p-OHCsHy Sanjeev Kumar [59] đã tiến hành oxi hóa đóng vòng semicacbazon bang phương pháp điện hoá trên điện cực platin với chất điện li là liti perclorat, trong dung môi axetonitrin (Sơ đồ 1. Phản ứng được thực hiện trong 2-3 giờ với hiệu suất 1,3,4-oxadiazol tương ứng là 74-90%.10 y Pt; CH,CN ) \ r—l jy-NHp ————n rll pant H ớ LiCIO, o R=2-dI (S-NOz2)CạH;; 2,3-CloCgH3; 2-CH3C gH, ¬ Cơ chế phản ứng oxi hoá đóng vòng trên điện cực platin được tác giả trình bày một cách chỉ tiết trong tài liệu [60]. [76] thực hiện phản ứng đóng vòng N’-benzyliden-benzoyl hidrazin bằng tác nhân oxi hoá mạnh là cloramin-T.

Hỗn hợp tác nhân trong dung môi etanol được đun hồi lưu cách thuỷ trong 5 giờ, tạo thành các dẫn xuất 2,5- diphenyl-1,3,4-oxadiazol theo sơ đồ 1.11 N—NH N—N _J ON Cloramin-T ll À- HsCg 0% Ar > HsC§ 0 Ar Ar = 4-ClCgHs; 4-BrCaH;; 4-NO2CgHs So với phương pháp mô ta trong mục 1., phương pháp này cần nhiều thời gian, hiệu suất sản phẩm cũng không cao. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit cacboxylic Có nhiều lựa chọn dé điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit của axit caboxylic, tuỳ thuộc vào việc sử dụng tác nhân đóng vòng: POCI;/axit, SOC];, BrCN, CS,/KOH. Khi sử dụng tác nhân POC], phản ứng tiến hành đơn giản nhưng thời gian kéo dai thường 7-10 giờ [10, 29, 77, 86, 114]. và cộng sự [114] đã đun hồi lưu hidrazit và phenoxy axetic axit với tỷ lệ mol là 1:1 trong POCI, sau 8 giờ hỗn hợp phan ứng được xử lý bang dung dịch NaHCO; (5%) mới thu được sản phẩm.

Phản ứng tạo thành dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol xay ra theo so đồ 1.12 C,H,OCH,COOH | \ RCONHNH, rl Àa POOI T9, 8h O R= CgHs; 4-NO;O¿H¿; OaH„CH¿; CaH;NHOẠH; R= CaH;OCH; Bằng phương pháp này Dewangan D. và cộng sự [29] đã điều chế được dẫn xuất 2-aryl-5-pyridin-1,3,4-oxadiazol, trong đó aryl chứa các nhóm thế OH, NH; hoặc COOH. Phan ứng được thực hiện ở nhiệt độ 120C, trong 6 giờ. Phản ứng được miêu tả trên sơ đồ 1.13 N_ \ Ft È'C-NHNH _ mm RCOOH => — 6h, 120°C @S° \` Z » R _ O Tương tự, Patel N.

[84] đã đun hồi lưu hỗn hợp dang mol của axit 4- aminobenzoic và benzoyl hidrazin trong POCI; (Sơ đồ 1. Sau khi xử ly san phẩm thu được là 4-[5-(4-aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzenamin.N COOH ————*> \N⁄ NH, R T9, 7-10h ONY O R R = 2-Cl; 4-CI Vosooghi M. và các cộng sự [108] đã tổng hop 2-amino-5-(imidazolyl)-1,3,4- oxadiazol từ hidrazit và tác nhân đóng vòng là brom xianua (BrCN). Hidrazit trong dioxan được khuấy và làm lạnh, tạo môi trường kiềm bằng dung dịch NaCO; (0,1%), sau đó cho tác dụng với BrCN (Sơ đồ 1.

Sau hơn 2 giờ hiệu suất sản phẩm đạt 41-50%.15 R R N—N nA BrCN NZ / \ NH, Ja M0%00NHN, —=. Ja eH : HN” Dioxan, NaHCO, HN (e) R=H; CH, Như đã thay, hai tác nhân đóng vòng POCI, và BrCN có nhiều han chế là thời gian kéo dài (POCI;) và hiệu suất sản phẩm thấp (BrCN). Vì vậy hai tác nhân này thường chỉ được sử dụng trong các trường hợp riêng biệt [84, 108]. Tác nhân vòng hóa hidrazit của axit cacboxylic phổ biến nhất là CS.

Phản ứng thường được tiến hành trong môi trường kiềm hoặc kiềm rượu [16, 80, 100, 115]. Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu ở 60-70°C trong thời gian khoảng 6 giờ (Sơ đồ 1. Theo lý thuyết thì ty lệ tác nhân là 1 : 1, nhưng do CS; dễ bay hơi, nên thường được dùng lượng dư: Sơ đồ 1. N—N RCONHNH; + KOH + CS, _€lanol_ rll sx ——> r—ll ` fe) O R =aryl Tác giả Young R.

[115] chỉ ra rang, phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn. Giai đoạn 1: sản phẩm trung gian dithiolat được tạo thành do sự tấn công nucleophin của anion enolat của axyl hidrazit vào nguyên tử cacbon của CS; (So đồ 1.17 ể s“ | ° ⁄ O s—c-<=$ X Pp —C— C—§ RCONHNH- R—C — > RC NN, N——NH; anion enolat Giai đoạn 2: xảy ra sự vòng hóa nội phân tử do sự ngưng tụ giữa nhóm amino va gốc dithiolat, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazol kèm theo sự tách loại HạS (Sơ đồ 1.18 Bằng phương pháp này, tác giả [112] đã điều chế được các hop chất 5-aryl- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Phan ứng được thực hiện theo sơ đồ 1. KOH/etanol / \\ SH CONHNH, + CS: —————» R + R O 2.

p-CICsHa; o-HOC,Hu; wee Tương tự tác gia [71] đã tổng hop bis-1,3,4-oxadiazol từ dihidrazit tương ứng. Sau đó đã chuyền hoá hai nhóm SH dé thu được các hợp chất chống đột biến gen. Phan ứng được trình bày trên sơ đồ 1.20 cs N—N N—N NH¿NHCO(CH;)nCONHNH, _ `“„ He me À ettan ll \-s _ KOH/etanol O O N—N N—N KOH ——————> H;OgHạos—Ế" G¿n—É, \ SCH;O¿H; Day là phương pháp kinh điển được sử dụng rất phổ biến dé điều chế các hợp chất 1,3,4-oxadiazol, đặc biệt là các dẫn xuất chứa nhóm 2-thiol nên được các nhà khoa học nghiên cứu một cách toàn diện. Tuy nhiên, một mặt vì phản ứng xảy ra chậm, tốn năng lượng; mặt khác CS; và CSCl, là những tác nhân dễ cháy nô hoặc rất độc hại cho môi trường và sức khỏe con người, do đó nhiều nước đã hạn chế hoặc cắm sử dụng.

Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 1. Cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [97] Hợp chat 1,3,4-oxadiazol là di vòng 5 cạnh có chứa 2 nguyên tử cacbon, 2 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử oxi, và tồn tại các trang thái cộng hưởng như mô tả trên hình 1. Các trang thái cộng hưởng của hop chất 1,3,4-oxadiazol Trong đó, các nguyên tử cacbon và nitơ trong vòng ở dạng lai hóa sp”. Bốn electron a của nguyên tử cacbon và nitơ cùng với cặp electron không phân chia của nguyên tử oxi tạo thành một hệ liên hợp kín, phẳng.

Tổng số electron tham gia vòng liên hợp là 6 thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2), do đó, đị vòng 1,3,4-oxadiazol có tính thơm.