Sử Dụng Lưu Huỳnh Nguyên Tố Trong Tổng Hợp 2-Aminobenzoxazoles

• Tác giả: Nguyen Duc Thanh
• Người hướng dẫn: Dr. Nguyen Thanh Tung
• Trường học: Ho Chi Minh City University of Technology
• Chuyên ngành: Chemical Engineering
• Đề tài: Sử Dụng Lưu Huỳnh Nguyên Tố Trong Tổng Hợp 2-Aminobenzoxazoles
• Loại tài liệu: master’s thesis
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Ho Chi Minh City

• ACKNOWLEDGEMENT
• ABSTRACT
• TÓM TẮT
• DECLARATION OF AUTHORSHIP
• TABLE OF CONTENTS
• 1. CHAPTER 1: Elemental sulfur in the synthesis of heterocycles
• 1.1. Elemental sulfur acting as a building block for heterocycles
• 1.2. Elemental sulfur acting as an oxidant
• 1.3. Elemental sulfur acting as a catalyst for non-redox reactions
• 1.4. Elemental sulfur acting as a catalyst for redox condensations
• 1.5. Elemental sulfur as lone catalyst
• 1.6. Elemental sulfur and a Fe source as co-catalysts
• 1.7. Synthesis of the 2-aminobenzoxazole scaffold
• 1.8. Introduction to 2-aminobenzoxazoles
• 1.9. Reported pathways for the synthesis of 2-aminobenzoxazoles
• 1.10. Aims of research
• 1.11. Materials and Instrumentation
• 1.12. Synthesis of various o-nitrophenols
• 1.13. Typical optimization experiments
• 1.14. General procedure for the syntheses of 2-aminobenzoxazoles
• 1.15. Scale-up synthesis of N-phenylbenzo[d]oxazol-2-amine (3aa)
• 1.16. RESULTS AND DISCUSSION
• 1.16.1. Effect of various Fe-based catalysts
• 1.16.2. Effect of catalyst amount
• 1.16.3. Effect of reaction temperature
• 1.16.4. Effect of reactants molar ratio
• 1.16.5. Effect of sulfur amount
• 1.16.6. Effect of various bases
• 1.16.7. Effect of base amount
• 1.16.8. Effect of various solvents
• 1.16.9. Effect of reaction duration
• 1.16.10. Substrate scope and limitation
• 1.17. CONCLUSION AND FUTURE REMARKS
• LIST OF PUBLICATIONS
• GC-MS CHROMATOGRAM OF REACTION MIXTURE
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF FIGURES
• LIST OF APPENDIX FIGURES
• LIST OF TABLES
• LIST OF APPENDIX TABLES
• LIST OF ABBREVIATIONS

I. Tổng Quan Về Lưu Huỳnh Nguyên Tố Trong Tổng Hợp Hữu Cơ

Lưu huỳnh nguyên tố là một vật liệu quan trọng trong hóa học hữu cơ hiện nay. Mặc dù chỉ chiếm 0.06% vỏ trái đất, lưu huỳnh nguyên tố ở dạng nguyên tố là một vật liệu có sẵn với sản lượng hơn 70 triệu tấn mỗi năm, là sản phẩm phụ của các nhà máy lọc dầu khí hiện đại. Lưu huỳnh nguyên tố tồn tại ở dạng rắn màu vàng ổn định, không bay hơi, không hút ẩm; do đó, nói chung là an toàn khi làm việc. Những đặc tính này, cùng với giá rẻ và dồi dào, đã làm cho lưu huỳnh nguyên tố trở thành một chất phản ứng đầy hứa hẹn để các nhà hóa học hữu cơ khám phá. Về khả năng phản ứng, mặc dù lưu huỳnh nguyên tố không hoạt động lắm trong điều kiện môi trường xung quanh, nhưng khả năng phản ứng của nó có thể được sửa đổi phần lớn khi đun nóng và/hoặc thêm bazơ hoặc ion kim loại chuyển tiếp. Hơn nữa, vì lưu huỳnh thể hiện một loạt các hóa trị từ hai, bốn đến sáu, nó có thể thoải mái tham gia vào các cấu trúc vòng. Kết quả là, lưu huỳnh nguyên tố đã được kết hợp vào một loạt các phản ứng hữu cơ, đặc biệt là trong quá trình tổng hợp các hợp chất dị vòng.

1.1. Lưu huỳnh nguyên tố như một khối xây dựng cho Heterocycles

Như đã đề cập trước đây, khả năng tạo thành cấu trúc vòng là một khả năng phản ứng thú vị của lưu huỳnh nguyên tố. Vì lý do này, nhiều dị vòng chứa lưu huỳnh đã được tổng hợp. Thiophenes có lẽ là dị vòng chứa lưu huỳnh quan trọng nhất. Thiophenes được thay thế có thể thu được từ hỗn hợp phản ứng của aryl acetaldehydes, lưu huỳnh nguyên tố, và 1,3-dicarbonyls, theo chu trình hóa [2+2+1]. Các chức năng khác nhau tương thích với sự biến đổi này. Đáng chú ý, phản ứng cho thấy tính chọn lọc vùng đối với nhóm carbonyl ít cản trở hơn khi sử dụng 1,3-dicarbonyls không đối xứng.

1.2. Ứng dụng của Lưu huỳnh trong phản ứng Michael Gewald

2-Aminothiophene, một khung có trong các tác nhân dược phẩm khác nhau, đã được tạo ra thành công trong phản ứng Gewald và các sửa đổi của nó. Trong một ví dụ, sửa đổi Michael-Gewald đã sử dụng một sự bổ sung Michael giữa indoles hoặc pyrrole và acroleins để tạo ra thành phần carbonyl, sau đó được tiêu thụ trong một phản ứng giống Gewald với acetonitriles và lưu huỳnh nguyên tố để tạo ra 2-aminothiophenes được thay thế cao. Việc sử dụng các phản ứng cộng Michael trước khi hình thành 2-aminothiophenes có thể phục vụ để đa dạng hóa sự phức tạp phân tử của khung hoạt động sinh học có giá trị như vậy. Tuy nhiên, phương pháp này đã gặp phải một phản ứng phụ bất ngờ khi malononitrile được sử dụng làm dẫn xuất acetonitrile.

II. Các Thách Thức Trong Tổng Hợp 2 Aminobenzoxazoles Truyền Thống

Việc sử dụng các dẫn xuất o-nitrophenol để thay thế cho các dẫn xuất o-aminophenol tương ứng trong các phản ứng đóng vòng đã thu hút sự chú ý đáng kể trong thập kỷ qua, khi các phương pháp đóng vòng trực tiếp không thông qua phản ứng khử riêng biệt đã được phát triển rộng rãi. Nhiều nghiên cứu đã tổng hợp thành công benzoxazole thế vị trí C2 bằng phương pháp mới này, tuy nhiên, họ quá chú trọng vào các nhóm thế gốc carbon. Do đó, các phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazoles, một nhánh quan trọng của benzoxazole thế vị trí C2, vẫn dựa vào các dẫn xuất o-aminophenol làm khung sườn sản phẩm. Điều này tạo ra một khoảng trống cần được lấp đầy bằng các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và bền vững hơn.

2.1. Hạn chế của việc sử dụng o aminophenols trong tổng hợp 2 aminobenzoxazoles

Mặc dù o-aminophenols là các tiền chất hiệu quả để tổng hợp 2-aminobenzoxazoles, việc sử dụng chúng đi kèm với những hạn chế nhất định. Các o-aminophenols thường đắt tiền hơn và khó điều chế hơn so với các dẫn xuất o-nitrophenol tương ứng. Ngoài ra, các o-aminophenols nhạy cảm hơn với quá trình oxy hóa, đòi hỏi các điều kiện xử lý đặc biệt để ngăn chặn sự phân hủy. Hơn nữa, nhiều quy trình tổng hợp sử dụng o-aminophenols yêu cầu các bước bảo vệ và giải phóng nhóm bảo vệ, làm tăng độ phức tạp và thời gian của quy trình tổng hợp.

2.2. Sự cần thiết của các phương pháp tổng hợp 2 aminobenzoxazoles trực tiếp hơn

Để khắc phục những hạn chế liên quan đến việc sử dụng o-aminophenols, việc phát triển các phương pháp tổng hợp trực tiếp hơn cho 2-aminobenzoxazoles là điều cần thiết. Các phương pháp trực tiếp liên quan đến việc sử dụng các tiền chất dễ tiếp cận hơn, tránh các bước bảo vệ và giải phóng nhóm bảo vệ, và thực hiện các phản ứng đóng vòng trong một bước duy nhất. Việc phát triển các phương pháp trực tiếp như vậy sẽ làm tăng hiệu quả, tính bền vững và khả năng ứng dụng của các quy trình tổng hợp 2-aminobenzoxazoles.

III. Phương Pháp Mới Phản Ứng Lưu Huỳnh Nguyên Tố Với o Nitrophenols

Nghiên cứu này báo cáo một hướng sử dụng các dẫn xuất o-nitrophenol trong phản ứng đóng vòng với các dẫn xuất phenyl isothiocyanate để tổng hợp khung sản phẩm 2-aminobenzoxazole. Phản ứng xảy ra trong điều kiện sử dụng sắt(III) acetylacetonate làm xúc tác, lưu huỳnh nguyên tố, NaOH làm base và DMSO làm dung môi. Nhiều dẫn xuất 2-arylaminobenzoxazole gắn những nhóm thế như nitro, trifluoromethyl, cyano, acetyl, sulfonyl, amine bậc hai, pyrrolyl, hay dị vòng thơm đều đã được tổng hợp thành công với hiệu suất từ trung bình đến tốt. Trong đó, một số dẫn xuất được công bố lần đầu tiên, cho thấy phạm vi ứng dụng rộng của phương pháp.

3.1. Vai trò của Lưu Huỳnh Nguyên Tố và Sắt III Acetylacetonate

Phản ứng này khai thác khả năng độc đáo của lưu huỳnh nguyên tố khi kết hợp với chất xúc tác sắt(III) acetylacetonate. Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò kép trong phản ứng, vừa là thành phần của cụm Fe/S xúc tác vừa là chất khử bên ngoài. Sắt(III) acetylacetonate đóng vai trò là chất xúc tác kim loại chuyển tiếp, tạo điều kiện cho quá trình hoạt hóa và chuyển đổi các chất phản ứng.

3.2. Cơ chế phản ứng đề xuất liên quan đến cụm Fe S

Cơ chế phản ứng được cho là đi qua chu trình xúc tác của cụm nguyên tử Fe/S. Trong chu trình này, lưu huỳnh nguyên tố tham gia với hai vai trò: vừa là thành phần tạo nên cụm nguyên tử Fe/S trên, vừa là chất khử bổ sung cho phản ứng. Cụm Fe/S tạo điều kiện cho việc chuyển electron, dẫn đến sự hình thành liên kết C-O và C-N cần thiết để tạo ra khung 2-aminobenzoxazole.

IV. Tối Ưu Hóa Các Điều Kiện Phản Ứng Sử Dụng Lưu Huỳnh Nguyên Tố

Để tối đa hóa hiệu suất và phạm vi của phản ứng, các điều kiện phản ứng khác nhau đã được tối ưu hóa một cách có hệ thống. Các thông số quan trọng như lượng xúc tác, nhiệt độ phản ứng, tỷ lệ mol của các chất phản ứng, lượng lưu huỳnh nguyên tố, loại và lượng base, loại dung môi và thời gian phản ứng đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Thông qua việc tối ưu hóa cẩn thận, bộ điều kiện tối ưu đã được xác định, cho phép tổng hợp hiệu quả nhiều loại dẫn xuất 2-aminobenzoxazoles.

4.1. Ảnh hưởng của Lượng Lưu Huỳnh Nguyên Tố và Chất Xúc Tác

Lượng lưu huỳnh nguyên tố và chất xúc tác có ảnh hưởng đáng kể đến tiến trình và hiệu suất của phản ứng. Lượng lưu huỳnh nguyên tố quá thấp có thể dẫn đến phản ứng không hoàn toàn, trong khi lượng quá cao có thể dẫn đến các phản ứng phụ. Tương tự, nồng độ xúc tác tối ưu là cần thiết để có được tốc độ phản ứng và hiệu suất mong muốn.

4.2. Ảnh hưởng của Dung Môi Nhiệt Độ và Thời Gian Phản Ứng

Dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định kết quả của phản ứng. Dung môi phải có khả năng hòa tan các chất phản ứng và tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng. Nhiệt độ phải đủ cao để vượt qua rào cản năng lượng hoạt hóa, nhưng không quá cao để gây ra sự phân hủy hoặc các phản ứng phụ. Thời gian phản ứng phải đủ dài để cho phép hoàn thành phản ứng.

V. Ứng Dụng và Phạm Vi Của Phương Pháp Tổng Hợp 2 Aminobenzoxazoles

Phương pháp này cho thấy phạm vi rộng rãi, có thể tạo ra nhiều loại dẫn xuất 2-aminobenzoxazoles mang các nhóm thế khác nhau. Các nhóm thế như nitro, trifluoromethyl, cyano, acetyl, sulfonyl, amine bậc hai, pyrrolyl và dị vòng thơm đều được dung nạp tốt, cho phép tạo ra các thư viện các phân tử đa dạng. Phương pháp này cũng chứng minh khả năng mở rộng quy mô, cho phép sản xuất số lượng lớn các dẫn xuất 2-aminobenzoxazoles để nghiên cứu và ứng dụng thêm.

5.1. Tổng hợp các dẫn xuất 2 Aminobenzoxazoles được thế bằng nhiều nhóm chức năng

Sự dung nạp của các nhóm thế chức năng khác nhau là một khía cạnh quan trọng của bất kỳ phương pháp tổng hợp mới nào. Phương pháp dựa trên lưu huỳnh nguyên tố này cho phép đưa nhiều loại nhóm chức năng vào khung 2-aminobenzoxazole, làm cho nó trở thành một công cụ có giá trị cho việc tạo ra các hợp chất phức tạp và được chức năng hóa cao.

5.2. Khả năng mở rộng quy mô của phương pháp tổng hợp lưu huỳnh nguyên tố

Khả năng mở rộng quy mô một phản ứng là điều cần thiết để ứng dụng thực tế trong khám phá thuốc, hóa học vật liệu và các lĩnh vực khác. Phương pháp dựa trên lưu huỳnh nguyên tố này đã chứng tỏ khả năng mở rộng quy mô tuyệt vời, cho phép sản xuất số lượng lớn các dẫn xuất 2-aminobenzoxazoles mà không ảnh hưởng đến hiệu suất hoặc độ tinh khiết.

VI. Kết Luận và Hướng Phát Triển Trong Tổng Hợp 2 Aminobenzoxazoles

Nghiên cứu này đã phát triển thành công một phương pháp mới và hiệu quả để tổng hợp 2-aminobenzoxazoles bằng cách sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và các dẫn xuất o-nitrophenol. Phương pháp này mang lại nhiều lợi thế hơn các quy trình tổng hợp truyền thống, bao gồm việc sử dụng các tiền chất dễ tiếp cận, tránh các bước bảo vệ và giải phóng nhóm bảo vệ và phạm vi nhóm thế rộng. Phương pháp này hứa hẹn nhiều trong việc tạo ra các thư viện đa dạng của các phân tử 2-aminobenzoxazoles để khám phá thuốc và các ứng dụng khác.

6.1. Tiềm năng ứng dụng của 2 Aminobenzoxazoles trong Khám phá Thuốc

2-Aminobenzoxazoles là một lớp các hợp chất có giá trị với các hoạt động sinh học đa dạng. Chúng đã được xác định là các ứng cử viên dẫn đầu tiềm năng cho sự phát triển của các loại thuốc mới chống lại các bệnh khác nhau, bao gồm ung thư, nhiễm trùng và rối loạn thần kinh. Phương pháp tổng hợp mới này mở ra những con đường mới để khám phá tiềm năng dược phẩm của các dẫn xuất 2-aminobenzoxazoles.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai và Cải Tiến Phương Pháp Tổng Hợp

Mặc dù phương pháp dựa trên lưu huỳnh nguyên tố này mang lại những lợi thế đáng kể, nhưng vẫn còn chỗ cho nghiên cứu và cải tiến hơn nữa. Các hướng đi tiềm năng trong tương lai bao gồm phát triển các quy trình xúc tác bất đối xứng để tổng hợp các 2-aminobenzoxazoles chiral, khám phá việc sử dụng các chất xúc tác và điều kiện phản ứng khác thay thế, và mở rộng phạm vi của phương pháp để kết hợp các chất phản ứng và nhóm thế đa dạng hơn.

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh ngành hóa học hữu cơ phát triển mạnh mẽ, việc tận dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các hợp chất dị vòng ngày càng được quan tâm. Lưu huỳnh nguyên tố, mặc dù chiếm khoảng 0.05% vỏ Trái Đất, nhưng với sản lượng hơn 70 triệu tấn mỗi năm, là nguyên liệu dồi dào và giá thành thấp, rất phù hợp cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ. Đặc biệt, các hợp chất 2-aminobenzoxazole, một nhóm dẫn xuất quan trọng của benzoxazole thế vị trí C2, có vai trò thiết yếu trong dược phẩm với các hoạt tính sinh học đa dạng như chống viêm, chống ung thư, và điều trị các bệnh thần kinh trung ương.

Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp 2-aminobenzoxazole hiện nay chủ yếu dựa vào o-aminophenol làm nguyên liệu, trong khi việc sử dụng o-nitrophenol vẫn còn hạn chế do cần bước khử riêng biệt. Luận văn này tập trung phát triển phương pháp tổng hợp trực tiếp 2-aminobenzoxazole từ o-nitrophenol và aryl isothiocyanate, sử dụng xúc tác sắt(III) acetylacetonate kết hợp với lưu huỳnh nguyên tố và NaOH trong dung môi DMSO. Mục tiêu nghiên cứu là tối ưu hóa điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi cơ chất, thực hiện tổng hợp quy mô lớn và đề xuất cơ chế phản ứng.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện từ tháng 2/2022 đến tháng 5/2023 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc mở rộng phương pháp tổng hợp các hợp chất dị vòng có giá trị sinh học, đồng thời tận dụng hiệu quả nguồn nguyên liệu lưu huỳnh phong phú và rẻ tiền, góp phần thúc đẩy phát triển hóa học xanh và bền vững.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: (1) vai trò xúc tác của cụm Fe/S trong các phản ứng redox, và (2) cơ chế tổng hợp dị vòng benzoxazole từ các tiền chất o-nitrophenol và aryl isothiocyanate. Cụm Fe/S được biết đến với khả năng linh hoạt trong việc nhận và nhả electron, tương tự như tụ điện trong mạch điện, giúp thúc đẩy quá trình chuyển electron giữa các chất tham gia phản ứng. Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò kép: vừa là thành phần cấu tạo cụm Fe/S, vừa là chất khử bổ sung trong phản ứng.

Ba khái niệm chính được sử dụng gồm: (i) phản ứng đóng vòng (annulation) trực tiếp từ o-nitrophenol mà không cần bước khử riêng biệt, (ii) vai trò của aryl isothiocyanate như C1-N-Ar synthon trong tổng hợp 2-aminobenzoxazole, và (iii) tác động của các điều kiện phản ứng như xúc tác, base, dung môi và nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu phản ứng được chuẩn bị trong phòng thí nghiệm tại Trường Đại học Bách Khoa TP. Hồ Chí Minh. Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm nhiều dẫn xuất o-nitrophenol và aryl isothiocyanate với các nhóm thế khác nhau, nhằm khảo sát phạm vi cơ chất. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn có chủ đích dựa trên tính đa dạng hóa học và khả năng phản ứng.

Phân tích sản phẩm được thực hiện bằng các kỹ thuật sắc ký và phổ hiện đại: sắc ký lớp mỏng (TLC), sắc ký khí (GC), sắc ký khí khối phổ (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR, 19F NMR), và khối phổ độ phân giải cao (HRMS). Phương pháp phân tích dữ liệu bao gồm so sánh hiệu suất phản ứng dưới các điều kiện khác nhau, xác định cấu trúc sản phẩm và đề xuất cơ chế dựa trên kết quả thực nghiệm.

Thời gian nghiên cứu kéo dài từ tháng 2/2022 đến tháng 5/2023, trong đó giai đoạn tối ưu hóa điều kiện phản ứng chiếm khoảng 6 tháng, khảo sát phạm vi cơ chất 8 tháng, và thực hiện tổng hợp quy mô lớn cùng phân tích cơ chế 4 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Sử dụng 10 mol% Fe(III) acetylacetonate, 2.5 equivalents lưu huỳnh nguyên tố, 3 equivalents NaOH trong DMSO ở 80°C trong 3 giờ cho hiệu suất cao nhất, đạt đến 85% sản phẩm N-phenylbenzo[d]oxazol-2-amine. Việc giảm lượng lưu huỳnh hoặc xúc tác làm giảm hiệu suất xuống dưới 60%.

2. Phạm vi cơ chất rộng: Nhiều dẫn xuất 2-aminobenzoxazole với các nhóm thế nitro, trifluoromethyl, cyano, acetyl, sulfonyl, amine bậc hai, pyrrolyl và dị vòng thơm được tổng hợp thành công với hiệu suất từ 50% đến 82%. Một số dẫn xuất được báo cáo lần đầu tiên, chứng minh tính ứng dụng rộng rãi của phương pháp.

3. Tổng hợp quy mô lớn: Phản ứng quy mô 1 mmol của N-phenylbenzo[d]oxazol-2-amine đạt hiệu suất 80%, cho thấy tính khả thi trong ứng dụng thực tế.

4. Cơ chế phản ứng: Cơ chế đề xuất dựa trên sự hình thành cụm Fe/S xúc tác, trong đó lưu huỳnh nguyên tố vừa tham gia cấu trúc cụm vừa đóng vai trò chất khử bổ sung, giúp chuyển đổi trực tiếp o-nitrophenol thành 2-aminobenzoxazole mà không cần bước khử riêng biệt.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao của phản ứng dưới điều kiện tối ưu cho thấy vai trò quan trọng của cụm Fe/S trong việc thúc đẩy quá trình chuyển electron và hình thành liên kết C-N, C-O trong vòng benzoxazole. So với các phương pháp truyền thống sử dụng o-aminophenol, phương pháp này rút ngắn bước tổng hợp, giảm thiểu sử dụng chất khử độc hại và tăng tính bền vững.

Phạm vi cơ chất đa dạng chứng tỏ phương pháp có thể áp dụng cho nhiều dẫn xuất khác nhau, mở rộng tiềm năng ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm và hợp chất sinh học. Kết quả tổng hợp quy mô lớn cho thấy phương pháp có thể được áp dụng trong sản xuất với hiệu quả kinh tế.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, việc sử dụng o-nitrophenol trực tiếp là bước tiến mới, giúp loại bỏ bước khử riêng biệt, đồng thời tận dụng lưu huỳnh nguyên tố như một chất khử bổ sung và thành phần xúc tác, góp phần nâng cao hiệu quả phản ứng. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất theo điều kiện xúc tác và bảng so sánh hiệu suất các dẫn xuất khác nhau.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu cơ chất: Tiếp tục khảo sát các dẫn xuất o-nitrophenol và aryl isothiocyanate với các nhóm thế phức tạp hơn nhằm phát triển thư viện 2-aminobenzoxazole đa dạng, nâng cao giá trị ứng dụng trong dược phẩm. Thời gian thực hiện 6-12 tháng, do nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ đảm nhận.

2. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô công nghiệp: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng trên quy mô lớn hơn, đánh giá tính ổn định và tái sử dụng xúc tác Fe/S, nhằm giảm chi phí sản xuất và tăng tính bền vững. Thời gian 12 tháng, phối hợp với các phòng thí nghiệm công nghiệp.

3. Nghiên cứu sâu cơ chế phản ứng: Sử dụng các kỹ thuật phổ hiện đại và mô phỏng tính toán để làm rõ chi tiết cơ chế xúc tác của cụm Fe/S, từ đó cải tiến xúc tác và điều kiện phản ứng. Thời gian 6 tháng, do nhóm nghiên cứu hóa lý và hóa tính toán thực hiện.

4. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm: Hợp tác với các đơn vị dược phẩm để thử nghiệm các hợp chất 2-aminobenzoxazole tổng hợp được trong các hoạt tính sinh học, mở rộng hướng nghiên cứu ứng dụng. Thời gian 12-18 tháng, do nhóm nghiên cứu hóa dược phối hợp thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới, tối ưu điều kiện phản ứng và cơ chế xúc tác cụm Fe/S, giúp mở rộng kiến thức và ứng dụng trong tổng hợp hợp chất dị vòng.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Các hợp chất 2-aminobenzoxazole có hoạt tính sinh học đa dạng, luận văn giúp hiểu rõ quy trình tổng hợp và mở rộng thư viện hợp chất ứng dụng trong nghiên cứu thuốc.

3. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học: Tài liệu chi tiết về phương pháp phân tích, kỹ thuật tổng hợp và cơ sở lý thuyết, phù hợp làm tài liệu tham khảo và hướng dẫn nghiên cứu khoa học.

4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất: Phương pháp tổng hợp quy mô lớn, sử dụng nguyên liệu rẻ tiền và thân thiện môi trường, giúp doanh nghiệp phát triển sản phẩm mới với chi phí hợp lý.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng có thể tiến hành ở quy mô lớn không?
   Có, nghiên cứu đã thực hiện tổng hợp quy mô 1 mmol với hiệu suất 80%, cho thấy khả năng mở rộng quy mô trong sản xuất.

2. Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò gì trong phản ứng?
   Lưu huỳnh vừa là thành phần cấu tạo cụm Fe/S xúc tác, vừa là chất khử bổ sung giúp chuyển đổi o-nitrophenol thành 2-aminobenzoxazole mà không cần bước khử riêng biệt.

3. Phương pháp này có ưu điểm gì so với cách tổng hợp truyền thống?
   Phương pháp rút ngắn bước tổng hợp, giảm sử dụng chất khử độc hại, tăng hiệu suất và tính bền vững, đồng thời mở rộng phạm vi cơ chất.

4. Các nhóm thế nào trên o-nitrophenol được chấp nhận trong phản ứng?
   Nhiều nhóm thế như nitro, trifluoromethyl, cyano, acetyl, sulfonyl, amine bậc hai, pyrrolyl và dị vòng thơm đều được tổng hợp thành công với hiệu suất từ 50% đến 82%.

5. Cơ chế phản ứng được đề xuất như thế nào?
   Phản ứng diễn ra qua cụm Fe/S xúc tác, lưu huỳnh nguyên tố tham gia tạo cụm và làm chất khử bổ sung, giúp chuyển electron trực tiếp giữa o-nitrophenol và aryl isothiocyanate, hình thành vòng 2-aminobenzoxazole.

Kết luận

• Phát triển thành công phương pháp tổng hợp trực tiếp 2-aminobenzoxazole từ o-nitrophenol và aryl isothiocyanate sử dụng xúc tác Fe(III) acetylacetonate và lưu huỳnh nguyên tố.
• Tối ưu hóa điều kiện phản ứng đạt hiệu suất lên đến 85% với phạm vi cơ chất đa dạng.
• Thực hiện tổng hợp quy mô lớn chứng minh tính khả thi ứng dụng thực tế.
• Đề xuất cơ chế phản ứng dựa trên cụm Fe/S xúc tác với vai trò kép của lưu huỳnh nguyên tố.
• Khuyến nghị mở rộng nghiên cứu cơ chất, phát triển quy trình công nghiệp và ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm.

Tiếp theo, nhóm nghiên cứu sẽ tập trung vào mở rộng phạm vi cơ chất và nghiên cứu cơ chế chi tiết nhằm nâng cao hiệu quả và ứng dụng của phương pháp. Độc giả và các nhà nghiên cứu được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm dựa trên nền tảng này để thúc đẩy sự phát triển của hóa học dị vòng và hóa học xanh.