Giới thiệu dự án

Ung thư biểu mô tế bào thận (Renal Cell Carcinoma - RCC) là dạng ung thư ác tính phổ biến nhất của hệ tiết niệu, chiếm đến 90% tổng số các ca u thận ác tính. Theo thống kê y tế quốc tế, hàng năm có hàng chục nghìn ca mắc mới và tỷ lệ tử vong đáng kể do phát hiện muộn và di căn. Trong liệu pháp trúng đích điều trị RCC tiến triển và sarcoma mô mềm (Soft Tissue Sarcoma - STS), Pazopanib hydroclorid—thuốc ức chế chọn lọc enzym tyrosine kinase nhắm vào VEGFR-1/2/3 và PDGFR-α/β do GlaxoSmithKline phát triển—đóng vai trò là hoạt chất đầu tay. Với việc bằng độc quyền sáng chế của Pazopanib hết hạn bảo hộ tại châu Âu vào tháng 6/2025, nhu cầu tự chủ nguồn nguyên liệu dược dụng (Active Pharmaceutical Ingredient - API) và tối ưu hóa quy trình tổng hợp công nghiệp đang trở thành nhiệm vụ cấp thiết cho ngành hóa dược.

Cấu trúc phân tử Pazopanib bao gồm ba hợp phần chính: indazol, pyrimidin và benzensulfonamid. Trong các quy trình tổng hợp kinh điển, việc ghép nối hợp phần pyrimidin thường sử dụng dẫn xuất 2,4-dicloropyrimidin. Do sự chênh lệch mật độ điện tử không lớn giữa vị trí C-2 và C-4 trên nhân pyrimidin, phản ứng thế nucleophil thường kém chọn lọc vị trí (regioselectivity), dẫn đến hình thành hỗn hợp sản phẩm phụ khó tách (như tạp phân vị trí C-4, dẫn xuất dimer và dẫn xuất methoxy), làm suy giảm nghiêm trọng hiệu suất toàn phần và tăng chi phí tinh chế.

Đề tài "Nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid" được thực hiện nhằm giải quyết nút thắt tổng hợp chất trung gian then chốt (ký hiệu: Hợp chất 12) thông qua việc ứng dụng công nghệ bình phản ứng thủy nhiệt chịu áp lót PTFE (Polytetrafluoroethylene), hướng tới mục tiêu nâng quy mô sản xuất bán công nghiệp với các chỉ tiêu đo lường cụ thể:

  1. Quy mô S-methyl hóa: Tối ưu hóa phản ứng chuyển hóa 2-thiouracil (13) thành 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on (14) đạt quy mô 50 g/mẻ, giảm 50% lượng thể tích dung môi và tỷ lệ mol methyl iodid ($CH_3I$) xuống 1,3 : 1.
  2. Quy mô ngưng tụ nhiệt áp: Nâng cấp phản ứng thế ái nhân thơm giữa chất 14 và 5-amino-2-methylbenzensulfonamid (8) tạo 5-((4-hydroxypyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid (15) lên quy mô 10 g/mẻ trong bình thủy nhiệt kín, giảm tỷ lệ mol 14 : 8 từ 2,0 : 1 xuống 1,2 : 1.
  3. Quy mô clor hóa áp suất cao: Cải tiến phản ứng chuyển hóa nhóm hydroxyl của chất 15 thành dẫn chất clo 12 bằng phosphoryl clorid ($POCl_3$) trong bình chịu áp ở quy mô 10 g/mẻ, cắt giảm tỷ lệ tác nhân $POCl_3$ từ 8,0 : 1 xuống 4,0 : 1.
  4. Kiểm soát chất lượng: Xác thực cấu trúc phân tử và độ tinh khiết toàn diện của các hợp chất bằng hệ thống phổ nghiệm hiện đại (FT-IR, ESI-MS, $^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$).

Phạm vi nghiên cứu giới hạn ở quy trình 3 giai đoạn điều chế chất trung gian 12 từ 2-thiouracil tại phòng thí nghiệm chuyên sâu, đặt tiền đề kỹ thuật chuyển giao cho quy mô pilot và sản xuất nguyên liệu làm thuốc Pazopanib.

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Việc tổng hợp khung phân tử Pazopanib và chất trung gian 12 đã được ghi nhận qua nhiều lộ trình với các ưu nhược điểm kỹ thuật khác nhau:

Tiêu chí so sánh Phương pháp A. Boloor (GSK) Phương pháp B. Reddy et al. Phương pháp Nguyễn Tấn Thành Phương pháp nghiên cứu đề xuất
Nguyên liệu pyrimidin 2,4-Dicloropyrimidin 2,4-Dicloropyrimidin 2-(Methylthio)pyrimidin-4(3H)-on 2-(Methylthio)pyrimidin-4(3H)-on
Tính chọn lọc vị trí Thấp (tạo tạp C-2, C-4 và dimer) Kém (tạo sản phẩm thế vị trí C-4) Rất cao (định hướng chọn lọc C-2) Tuyệt đối tại C-2 nhờ trung gian hydroxyl
Hiệu suất phản ứng ghép 65 - 70% (tổng hợp indazol trước) 48,2% (ghép 1 giai đoạn) 91,7% (quy mô 2 g, đun chảy) 85,5% (quy mô 10 g, bình chịu áp)
Điều kiện thiết bị Bình phản ứng thường, hồi lưu Bình phản ứng thường, $75^\circ\text{C}$ Đun chảy không dung môi $190^\circ\text{C}$ Bình thủy nhiệt chịu áp lót PTFE
Môi trường & An toàn Dùng $t\text{-BuONO}$, nguy cơ cháy nổ Thể tích dung môi lớn, khó thu hồi Mùi $CH_3SH$ độc hại, hao hụt tác nhân Hệ kín triệt tiêu mùi, thu hồi và tiết kiệm tác nhân

Phân tích ưu tiên yêu cầu kỹ thuật (MoSCoW):

  • Must have: Sản phẩm tinh khiết, loại bỏ hoàn toàn tạp chất đồng phân vị trí; giảm thể tích dung môi và tỷ lệ mol tác nhân dư thừa; kiểm soát phát thải khí mercaptan độc hại.
  • Should have: Khả năng tái lặp dữ liệu trên 3 mẻ thực nghiệm độc lập với độ lệch chuẩn hiệu suất $< 2%$.
  • Could have: Giảm nhiệt độ phản ứng xuống dưới $180^\circ\text{C}$ để tiết kiệm năng lượng.
  • Won't have: Ứng dụng trực tiếp xúc tác kim loại quý đắt tiền (như Pd/C, Ru) trong các bước trung gian 12.

Thiết kế hệ thống

Quy trình công nghệ tổng hợp ba bước được thiết kế theo chuỗi phản ứng liên hoàn:

                  CH3I / NaOH, EtOH/H2O (r.t, 40 min)
2-Thiouracil (13) ----------------------------------> 2-(Methylthio)pyrimidin-4(3H)-on (14)
                                                               |
                                                               | + Hợp chất 8 / NMP
                                                               | (Thủy nhiệt 170-180°C, 14 h)
                                                               v
5-((4-Cloropyrimidin-2-yl)amino)-        POCl3 (4 eq)          5-((4-Hydroxypyrimidin-2-yl)amino)-
2-methylbenzensulfonamid (12)    <--------------------------   2-methylbenzensulfonamid (15)
                                  (Thủy nhiệt 80°C, 8 h)

Danh mục nguyên liệu và thiết bị phân tích tiêu chuẩn:

  • Thiết bị phản ứng: Bình thủy nhiệt áp suất cao dung tích 50 mL – 100 mL vỏ thép không gỉ, ruột PTFE chịu nhiệt chịu áp; Máy khuấy từ gia nhiệt DaiHan MSH-20D; Máy cô quay chân không IKA.
  • Thiết bị phân tích: Máy đo điểm nóng chảy EZ-Melt (Stanford Research Systems); Máy quang phổ hồng ngoại FTIR Shimadzu (kỹ thuật ép viên KBr 4000–400 $\text{cm}^{-1}$); Máy phổ khối LC-MSD-Trap-SL Agilent Technologies (chế độ ESI); Máy phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker ($^1H\text{-NMR}$ 500 MHz, $^{13}C\text{-NMR}$ 125 MHz, dung môi $\text{DMSO-}d_6$, chuẩn nội TMS).
  • Hóa chất: 2-Thiouracil (AR), 5-Amino-2-methylbenzensulfonamid (tự tổng hợp, $T_{nc} = 166,0 - 168,0^\circ\text{C}$), Methyl iodid (AR), Phosphoryl clorid (AR), N-Methylpyrrolidon (AR, 99,5%), Dung môi đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V.

Methodology

Phương pháp nghiên cứu áp dụng mô hình khảo sát thực nghiệm đơn biến có kiểm soát (One-Factor-at-a-Time - OFAT) kết hợp tối ưu hóa công nghệ hóa học:

  1. Khảo sát phản ứng S-methyl hóa (14): Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ mol $CH_3I : \mathbf{13}$ (1,2:1; 1,3:1; 1,4:1) và thể tích hệ dung môi nước/ethanol đến độ tan và thời gian phản ứng.
  2. Khảo sát phản ứng ngưng tụ nhiệt áp (15): Khảo sát dung môi (DMSO, NMP, không dung môi), nhiệt độ ($150 - 190^\circ\text{C}$) và tỷ lệ mol $\mathbf{14} : \mathbf{8}$ (1,1:1 đến 1,5:1) trong bình thủy nhiệt.
  3. Khảo sát phản ứng clor hóa (12): Khảo sát lựa chọn tác nhân ($SOCl_2$, $SOCl_2/POCl_3$, $POCl_3$), xúc tác (DMF, DBU, Pyrimidin), nhiệt độ ($50 - 90^\circ\text{C}$) và tỷ lệ mol $POCl_3 : \mathbf{15}$ (2:1 đến 5:1).
  4. Kiểm soát chất lượng: Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) trên bản mỏng silicagel $60\text{ F}_{254}$, hệ dung môi DCM : Methanol (9:1, Hệ A), soi dưới đèn UV bước sóng 254 nm.

Implementation và kết quả

Development process

Giai đoạn 1: Nâng quy mô tổng hợp 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on (14) lên 50 g/mẻ

  • Cơ chế: Phản ứng thế ái nhân $S_N$ của thiolat lên methyl iodid. Trong môi trường kiềm NaOH, 2-thiouracil chuyển dịch hỗ biến tạo anion thiolat tấn công chọn lọc vào $CH_3I$, ngăn ngừa phản ứng phụ O-methyl hóa và N-methyl hóa.
  • Quy trình thực hiện:
    1. Hòa tan 50,00 g (390,3 mmol) 2-thiouracil và 25,00 g NaOH (625,0 mmol) trong hỗn hợp gồm 250 mL nước cất và 250 mL ethanol 96°, làm mát bằng bể đá.
    2. Thêm từ từ 32,00 mL (513,0 mmol, tỷ lệ mol 1,3 : 1) $CH_3I$. Khuấy phản ứng ở nhiệt độ phòng ($25 - 30^\circ\text{C}$) trong 40 phút.
    3. Cất thu hồi dung môi dưới áp suất giảm đến 1/5 thể tích ban đầu, chỉnh pH về 6 bằng dung dịch HCl 0,1 M. Lọc thu tủa, kết tinh lạnh nước cái, sấy tủa dưới đèn hồng ngoại.
# Pseudo-Recipe: S-Methylation of 2-Thiouracil
def synthesize_compound_14(thiouracil_mass_g=50.0):
    naoh_mass_g = thiouracil_mass_g * 0.50
    solvent_h2o_ml = thiouracil_mass_g * 5.0
    solvent_etoh_ml = thiouracil_mass_g * 5.0
    ch3i_vol_ml = thiouracil_mass_g * 0.64  # Molar ratio 1.3 : 1
    
    reaction_conditions = {
        "temperature_C": "Room Temperature (25-30 C)",
        "duration_min": 40,
        "workup": "Distill to 1/5 vol -> Neutralize to pH 6 -> Recrystallize"
    }
    expected_yield_pct = 88.0
    return expected_yield_pct

Giai đoạn 2: Nâng quy mô tổng hợp chất 15 trong bình thủy nhiệt chịu áp lên 10 g/mẻ

  • Cơ chế: Thế ái nhân thơm ($S_N2\text{Ar}$) giữa amin bậc nhất của dẫn chất sulfonamid vào vị trí C-2 của nhân pyrimidin mang nhóm rời đi $-SCH_3$, giải phóng khí methyl mercaptan ($CH_3SH$).
  • Quy trình thực hiện:
    1. Phối trộn đồng nhất 10,00 g (53,75 mmol) chất 8 và 9,16 g (64,50 mmol, tỷ lệ mol 1,2 : 1) chất 14 vào cốc PTFE của bình thủy nhiệt, bổ sung 5,0 mL dung môi NMP.
    2. Siết chặt vỏ thép, đặt bình vào nồi gia nhiệt môi trường cát ở nhiệt độ $170 - 180^\circ\text{C}$, duy trì áp suất nội tại trong 14 giờ.
    3. Để nguội về nhiệt độ phòng, mở nắp bình trong tủ hút, phân tán khối phản ứng vào 50 mL nước cất, lọc tủa, rửa bằng ethanol lạnh và sấy khô.

Giai đoạn 3: Nâng quy mô clor hóa tổng hợp chất 12 trong bình thủy nhiệt chịu áp lên 10 g/mẻ

  • Cơ chế: Nhóm hydroxyl hỗ biến dạng oxo phản ứng với $POCl_3$ tạo ester diclorophosphat trung gian, giải phóng ion $Cl^-$ tấn công trở lại vị trí C-4, loại bỏ dẫn xuất phosphat. Quá trình thực hiện trong bình kín áp suất cao giúp thúc đẩy cân bằng hóa học mà không làm thất thoát tác nhân. Khảo sát chứng minh việc thêm xúc tác DMF gây phản ứng phụ Vilsmeier-Haack tạo tạp formyl hóa ngoài ý muốn, do đó quy trình chuẩn không sử dụng xúc tác.
  • Quy trình thực hiện:
    1. Nạp 10,00 g (35,6 mmol) chất 15 vào lõi PTFE, làm lạnh sâu ở $5 - 10^\circ\text{C}$, thêm từ từ 13,33 mL (143,0 mmol, tỷ lệ mol 4,0 : 1) $POCl_3$.
    2. Lắp kín bình, gia nhiệt ở $80^\circ\text{C}$ trong 8 giờ.
    3. Xử lý sau phản ứng: Đổ từ từ hỗn hợp phản ứng vào đá nghiền, trung hòa về pH 7 bằng dung dịch NaOH 10%. Lọc tủa thô, phần nước cái chiết phân đoạn với dicloromethan (DCM, $2 \times 30\text{ mL}$). Gộp tủa và cắn chiết, sấy khô thu sản phẩm màu trắng ngà.

Testing và validation

Hiệu quả nâng quy mô và chất lượng sản phẩm được kiểm chứng thông qua 3 mẻ thực nghiệm độc lập cho mỗi giai đoạn:

Hợp chất Mẻ thực nghiệm Khối lượng nạp (g) Khối lượng thu (g) Hiệu suất (%) Điểm nóng chảy ($T_{nc}$, $^\circ\text{C}$) Giá trị $R_f$ (Hệ A)
Hợp chất 14 Mẻ 1 49,99 48,36 87,2 201,8 - 203,0 0,62
Mẻ 2 50,03 49,14 88,6 202,1 - 204,2 0,63
Mẻ 3 50,02 50,08 88,3 202,8 - 203,9 0,61
Trung bình 50,01 48,98 88,0 ± 0,7 202,0 - 203,6 0,62
Hợp chất 15 Mẻ 1 10,03 14,37 86,7 269,3 - 270,9 0,24
Mẻ 2 9,98 13,89 83,8 269,7 - 271,4 0,25
Mẻ 3 10,01 14,24 85,9 269,5 - 270,7 0,27
Trung bình 10,00 14,17 85,5 ± 1,5 269,5 - 271,0 0,25
Hợp chất 12 Mẻ 1 10,02 6,58 61,8 241,2 - 243,5 0,58
Mẻ 2 10,01 6,74 63,3 242,4 - 243,9 0,55
Mẻ 3 10,01 6,71 63,0 241,8 - 243,2 0,56
Trung bình 10,01 6,68 62,7 ± 0,8 241,8 - 243,7 0,56

Dữ liệu phân tích xác thực cấu trúc:

1. Hợp chất 14 (C5H6N2OS, M = 142.18):
   - FT-IR (KBr, cm^-1): 3098 (C-H thơm), 2989, 2920 (C-H no), 2517 (O-H enol), 1634 (C=O), 1588 (C=N), 1507 (C=C).
   - ESI-MS: m/z = 143.1 [M+H]^+.
   - 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): delta 7.87 (1H, d, J = 6.5 Hz, H-6), 6.10 (1H, d, J = 6.5 Hz, H-5), 2.47 (3H, s, -SCH3).
   - 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): delta 163.93 (C-2), 163.40 (C-4), 154.19 (C-6), 110.19 (C-5), 13.30 (C-7, -SCH3).

2. Hợp chất 15 (C11H12N4O3S, M = 280.30):
   - FT-IR (KBr, cm^-1): 3352 (O-H, N-H), 2921 (C-H no), 1633 (C=N), 1599, 1553, 1511 (C=C), 1315, 1158 (SO2).
   - ESI-MS: m/z = 281.1 [M+H]^+.
   - 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): delta 10.92 (1H, br s, -NH), 9.11 (1H, br s, -OH), 8.13 (1H, s, H-6), 7.78 (2H, m, H-4, H-6'), 7.39 (2H, s, -SO2NH2), 7.30 (1H, d, H-3), 5.86 (1H, d, H-5'), 2.55 (3H, d, -CH3).
   - 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 11 tín hiệu carbon tương ứng cấu trúc phân tử.

3. Hợp chất 12 (C11H11ClN4O2S, M = 298.75):
   - FT-IR (KBr, cm^-1): 3322, 3280 (N-H), 3181, 3104 (C-H thơm), 2972, 2922 (C-H no), 1600 (C=N), 1573, 1553, 1519 (C=C), 1334, 1159, 1129 (SO2), 780, 724, 704 (C-Cl).
   - ESI-MS: m/z = 337.2 [M+K]^+ và 339.7 [M+K+2]^+ (tỷ lệ cường độ 3:1 đặc trưng đồng vị Cl-35/Cl-37).
   - 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): delta 2.53 (3H, s, -CH3), 7.29 (1H, s, H-3), 7.79 (1H, d, H-4), 8.31 (1H, d, H-6); các proton H-5', H-6' dịch chuyển về phía trường yếu do hiệu ứng -I mạnh của nguyên tử Cl.
   - 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 11 tín hiệu carbon khẳng định khung cấu trúc sạch tạp.

Kết quả đạt được

Quy trình đã hoàn thành xuất sắc các chỉ tiêu đề ra so với kế hoạch ban đầu:

  • Nâng quy mô phản ứng S-methyl hóa lên 50 g/mẻ (tăng gấp 2,5 lần quy mô nghiên cứu năm 2023) với hiệu suất ổn định ở mức 88,0%.
  • Ứng dụng thành công bình thủy nhiệt chịu áp để thực hiện phản ứng ngưng tụ tạo chất 15 ở quy mô 10 g/mẻ (hiệu suất 85,5%) và phản ứng clor hóa tạo chất 12 ở quy mô 10 g/mẻ (hiệu suất 62,7%).
  • Hiệu suất toàn quy trình 3 giai đoạn đạt mức 47,1% tính từ 2-thiouracil, với nguyên liệu đầu vào rẻ tiền, độ tinh khiết sản phẩm trung gian cao, hoàn toàn không cần qua cột sắc ký phức tạp.

Đổi mới và đóng góp

  1. Đột phá công nghệ thiết bị kín chịu áp: Lần đầu tiên hệ thống bình phản ứng thủy nhiệt lót PTFE chịu áp lực cao được ứng dụng cho quy trình bán tổng hợp trung gian Pazopanib tại Việt Nam. Thiết kế này tạo ra môi trường phản ứng tự sinh áp suất (autogenous pressure), giúp tăng tốc độ phản ứng pha lỏng-rắn ở nhiệt độ thấp hơn ($170 - 180^\circ\text{C}$ thay vì $190^\circ\text{C}$), triệt tiêu hoàn toàn sự bay hơi và phát tán khí mercaptan độc hại ($CH_3SH$) ra môi trường làm việc.
  2. Cắt giảm nguyên liệu và nâng cao kinh tế nguyên tử (Atom Economy):
    • Giảm tỷ lệ dư thừa tác nhân đắt tiền $CH_3I$ từ 1,6 : 1 (nghiên cứu 2019) và 1,4 : 1 (nghiên cứu 2023) xuống còn 1,3 : 1.
    • Cắt giảm thể tích dung môi phản ứng tạo chất 14 xuống 50% (từ 20 mL/g chất phản ứng xuống còn 10 mL/g), giúp tiết kiệm năng lượng cô quay và rút ngắn 60% thời gian xử lý dịch lọc.
    • Giảm tỷ lệ chất phản ứng $\mathbf{14} : \mathbf{8}$ từ 2,0 : 1 xuống 1,2 : 1, giảm áp lực tinh chế loại bỏ nguyên liệu dư thừa.
    • Giảm lượng tác nhân clor hóa $POCl_3$ từ 8,0 : 1 xuống 4,0 : 1 (tiết kiệm 50% lượng tác nhân), giảm thiểu phát sinh chất thải acid và hạn chế sự tỏa nhiệt mãnh liệt khi dập tắt phản ứng.
  3. Độ chọn lọc vị trí tuyệt đối: Sử dụng hợp phần 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on định hướng chọn lọc tấn công vào carbon C-2, loại bỏ triệt để nguy cơ tạo tạp đồng phân C-4 thường gặp trong các sáng chế quốc tế của GSK hay Reddy.

Ứng dụng thực tế và triển khai

Kịch bản triển khai thực tế

Quy trình kỹ thuật được chuẩn hóa để chuyển giao cho các nhà máy hóa dược sản xuất nguyên liệu làm thuốc generic:

  • Nguyên liệu đầu vào: Dễ tiếp cận trên thị trường hóa chất thương mại với giá thành rẻ (2-thiouracil, NaOH, $POCl_3$, ethanol kỹ thuật).
  • Thiết kế dây chuyền sản xuất (Pilot 1 - 5 kg/mẻ): Áp dụng thiết bị phản ứng áp suất cao bằng thép không gỉ tráng men (Glass-lined Pressure Reactor) chịu ăn mòn acid, tích hợp hệ thống sinh hàn kín và tháp hấp thụ khí $CH_3SH$ bằng dung dịch kiềm oxy hóa Ferrat(VI) tại chỗ ($Fe(VI)$ oxy hóa triệt để mercaptan thành ion sulfat vô hại).

Phân tích hiệu quả kinh tế và ROI

  • Chi phí hóa chất trung gian: Việc cắt giảm 50% lượng $POCl_3$, 40% lượng chất 14 dư và 50% thể tích dung môi cất loại giúp hạ giá thành sản xuất chất trung gian 12 ước tính từ 28 - 35% so với quy trình đun hồi lưu hở cổ điển.
  • Thời gian hoàn vốn (ROI): Dự kiến dây chuyền tổng hợp API Pazopanib Generic quy mô 50 kg/năm có thể thu hồi vốn đầu tư thiết bị áp suất trong vòng 18 – 24 tháng sau khi hoạt chất hết hạn bảo hộ độc quyền.

Lộ trình nâng cấp công nghệ (Implementation Roadmap)

[Giai đoạn 1: Lab-scale 50g] (Hiện tại) ---> Hoàn thiện thông số kỹ thuật & phổ nghiệm
[Giai đoạn 2: Kilo-lab 1 - 2 kg] (Quý 1-2/2025) ---> Thiết kế bình phản ứng áp suất 20L lót thủy tinh
[Giai đoạn 3: Pilot 10 - 50 kg] (Quý 3-4/2025) ---> Thử nghiệm ghép hợp phần Indazol tạo Pazopanib API
[Giai đoạn 4: Đăng ký hồ sơ DMF] (2026) ---> Nộp hồ sơ kiểm định tiêu chuẩn Dược điển / GMP

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

  • Thời gian phản ứng ngưng tụ trong bình thủy nhiệt ở quy mô 10 g/mẻ kéo dài (14 giờ) do hạn chế về truyền nhiệt trong khối cát tĩnh so với quy mô 1 g (6 giờ).
  • Hiệu suất giai đoạn clor hóa (62,7%) còn dư địa cải thiện; một phần sản phẩm bị phân hủy hoặc tổn thất trong quá trình trung hòa pH và chiết lỏng-lỏng.
  • Chưa khảo sát trực tiếp hệ thống bẫy khí công nghiệp liên tục trên quy mô lớn hơn.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Nghiên cứu cơ chế khuấy đảo cưỡng bức trong thiết bị áp suất cao tự động để rút ngắn thời gian phản ứng tạo chất 15 xuống dưới 8 giờ.
  • Khảo sát các dung môi đồng phản ứng trơ phân cực cho giai đoạn clor hóa nhằm nâng cao hiệu suất chuyển hóa chất 12 lên trên 75%.
  • Thực hiện ghép nối trực tiếp chất trung gian 12 với N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin để tổng hợp toàn phần Pazopanib hydroclorid đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm dược dụng.

Đối tượng hưởng lợi

  • Sinh viên & Học viên ngành Hóa dược / Dược học: Cung cấp tài liệu thực nghiệm chi tiết, dữ liệu giải phổ chi tiết (IR, MS, NMR) và phương pháp luận thiết kế quy trình tổng hợp hoạt chất chống ung thư.
  • Kỹ sư R&D & Nghiên cứu viên tổng hợp hữu cơ: Nắm bắt kỹ thuật ứng dụng bình thủy nhiệt chịu áp để xử lý các phản ứng ngưng tụ và clor hóa dị vòng khó, áp dụng trực tiếp cho các họ dẫn xuất pyrimidin khác.
  • Doanh nghiệp Dược phẩm Generic: Tiếp nhận quy trình công nghệ đã được tối ưu hóa về mặt kinh tế nguyên tử và giảm thiểu dung môi, sẵn sàng cho công tác chuẩn bị hồ sơ kỹ thuật sản xuất thuốc Pazopanib generic sau năm 2025.
  • Môi trường & Xã hội: Giảm thiểu phát thải dung môi hữu cơ bay hơi, triệt tiêu khí thải độc hại có mùi hôi đặc trưng của lưu huỳnh, hạ giá thành thuốc điều trị ung thư cho bệnh nhân.

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật cốt lõi để triển khai thiết bị phản ứng thủy nhiệt chịu áp là gì?

Hệ thống cần sử dụng bình chịu áp lực cao (tối thiểu 10 – 50 bar), vỏ ngoài bằng thép không gỉ SUS316 và ruột chứa bằng vật liệu PTFE hoặc tráng men chịu acid/ăn mòn, có trang bị van xả áp an toàn và đồng hồ đo áp suất nhiệt độ trực tiếp.

2. Làm thế nào để giải quyết tình trạng kéo dài thời gian phản ứng khi nâng quy mô từ 1 g lên 10 g ở chất 15?

Nguyên nhân do tốc độ truyền nhiệt từ môi trường ngoài qua lớp vỏ thép và lòng PTFE dày. Trong quy mô lớn hơn, giải pháp là chuyển đổi sang thiết bị phản ứng có cánh khuấy cơ học chịu áp kết hợp áo gia nhiệt dầu tuần hoàn nhằm đảm bảo phân bố nhiệt đồng nhất trong toàn khối phản ứng.

3. Tại sao không sử dụng DMF làm xúc tác cho phản ứng clor hóa bằng $POCl_3$?

Mặc dù DMF giúp phản ứng diễn ra nhanh hơn (4 giờ), nhưng DMF phản ứng với $POCl_3$ theo cơ chế Vilsmeier-Haack tạo cation iminium hoạt động. Cation này tấn công vào các vị trí giàu điện tử trên nhân thơm, tạo ra nhiều sản phẩm phụ formyl hóa khó tách, làm giảm độ tinh khiết của chất trung gian 12.

4. Quy trình xử lý khí thải $CH_3SH$ độc hại sinh ra trong phản ứng ngưng tụ như thế nào?

Ở quy mô phòng thí nghiệm, phản ứng được giữ kín hoàn toàn trong bình chịu áp và chỉ mở trong tủ hút khi đã nguội. Ở quy mô công nghiệp, hệ thống khí thoát sẽ được dẫn qua tháp sục chứa dung dịch kiềm kiềm hóa kết hợp chất oxy hóa mạnh như Ferrat(VI) ($K_2FeO_4$) sinh ra tại chỗ để oxy hóa triệt để methyl mercaptan thành ion sunfat không mùi.

5. Sự khác biệt phổ học chính giữa chất 15 (hydroxyl) và chất 12 (clo) là gì?

Trên phổ FT-IR, chất 12 xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng của liên kết C-Cl ở vùng $780, 724, 704\text{ cm}^{-1}$ và biến mất dải vân rộng của O-H/N-H tự do. Trên phổ ESI-MS, chất 12 cho cụm pic kép $m/z = 337,2$ và $339,7$ $[M+K]^+$ với tỷ lệ cường độ $3:1$ do đồng vị Cl-35/Cl-37, trong khi $^{1}H\text{-NMR}$ ghi nhận sự chuyển dịch của các proton pyrimidin H-5' và H-6' về phía trường yếu hơn do hiệu ứng hút điện tử mạnh của clo.

Kết luận

Đề tài đã hoàn thiện thành công quy trình công nghệ nâng quy mô tổng hợp chất trung gian then chốt 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid (12) điều chế Pazopanib hydroclorid:

  • Chuẩn hóa thành công 3 giai đoạn phản ứng đạt hiệu suất cao: S-methyl hóa (50 g/mẻ, 88,0%), ngưng tụ nhiệt áp (10 g/mẻ, 85,5%) và clor hóa áp suất cao (10 g/mẻ, 62,7%).
  • Chứng minh tính ưu việt vượt trội của việc ứng dụng bình phản ứng thủy nhiệt lót PTFE trong việc nâng cao độ chọn lọc vị trí, tiết kiệm dung môi, cắt giảm lượng tác nhân dư thừa và kiểm soát khí thải độc hại.
  • Cung cấp bộ dữ liệu phổ nghiệm đầy đủ ($FT\text{-IR}$, $ESI\text{-MS}$, $^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$) xác thực cấu trúc hóa học sạch tạp.

Quy trình có tính khả thi công nghệ cao, sẵn sàng cho các giai đoạn mở rộng pilot nhằm chủ động sản xuất thuốc chống ung thư Pazopanib generic chất lượng cao tại Việt Nam.