Hội Chứng Thực Bào Máu Liên Quan Đến Nhiễm Trùng Ở Bệnh Nhân Người Lớn Tại Bệnh Viện Bệnh Nhiệt Đới

Nghiên cứu về hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới 1, cung cấp thông tin quan trọng.

• Tác giả: Lê Bửu Châu
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Trần Chính
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Bệnh Truyền Nhiễm Và Các Bệnh Nhiệt Đới
• Đề tài: Hội Chứng Thực Bào Máu Liên Quan Đến Nhiễm Trùng Ở Bệnh Nhân Người Lớn Tại Bệnh Viện Bệnh Nhiệt Đới
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ Y Học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu
• 1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu
• 1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu
• 1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
• 1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng thực bào máu
• 3.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
• 3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Nhận xét về phương pháp nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu
• 4.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu
• 4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu
• Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng và hình ảnh minh họa
• Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hội Chứng Thực Bào Máu HLH Ở Người Lớn

Hội chứng thực bào máu (HCTBM), hay còn gọi là hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), là một bệnh cảnh lâm sàng nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong cao. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng sinh mô bào trong tủy xương, sốt, hạch to và giảm các dòng tế bào máu. HCTBM là hậu quả của sự suy giảm chức năng của tế bào giết tự nhiên (NK cell) và tế bào lympho T gây độc (CD8+ T cells), dẫn đến hoạt hóa hệ miễn dịch quá mức và không hiệu quả. Điều này gây ra tình trạng cytokine storm, tổn thương tế bào và suy đa cơ quan. HCTBM được chia thành hai loại chính: nguyên phát (do di truyền) và thứ phát (do nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính).

1.1. Định Nghĩa và Lịch Sử Phát Triển của Hội Chứng HLH

HCTBM được biết đến từ năm 1939, ban đầu được gọi là bệnh mô bào lưới tủy. Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" xuất hiện từ những năm 1970. Hiện nay, thuật ngữ hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) được sử dụng rộng rãi. HCTBM là một tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do suy giảm chức năng của tế bào NK và tế bào T gây độc. Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa quá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokine trong máu, gây tổn thương tế bào và rối loạn chức năng đa cơ quan.

1.2. Phân Loại Hội Chứng Thực Bào Máu Nguyên Phát và Thứ Phát

HCTBM được chia thành hai loại chính: HCTBM nguyên phát (do rối loạn di truyền) và HCTBM thứ phát (do nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hoặc bệnh tự miễn). HCTBM nguyên phát thường gặp ở trẻ em dưới 1 tuổi, trong khi HCTBM thứ phát thường gặp ở người lớn. Các nguyên nhân nhiễm trùng thường gặp gây HCTBM thứ phát bao gồm vi rút Epstein-Barr (EBV), cytomegalovirus (CMV), vi khuẩn, ký sinh trùng và vi nấm. HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh.

II. Nguyên Nhân Nhiễm Trùng Gây Hội Chứng Thực Bào Máu HLH

Nhiễm trùng là một trong những nguyên nhân chính gây ra HCTBM thứ phát ở người lớn. Nhiều loại tác nhân nhiễm trùng có thể kích hoạt HCTBM, bao gồm vi rút, vi khuẩn, ký sinh trùng và vi nấm. Trong số đó, nhiễm trùng EBV là nguyên nhân thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất. Các tác nhân nhiễm trùng khác bao gồm CMV, herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VZV), HIV, adenovirus, vi khuẩn lao, xoắn khuẩn, sốt rét và các loại nấm như Histoplasma capsulatum và Talaromyces marneffei. Việc xác định tác nhân nhiễm trùng cụ thể là rất quan trọng để có thể điều trị HCTBM một cách hiệu quả.

2.1. Vai Trò Của Vi Rút Epstein Barr EBV Trong HLH

EBV là một loại vi rút herpes phổ biến có thể gây ra bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng. Nhiễm EBV cũng là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, đặc biệt là ở người lớn. EBV-HLH thường có tiên lượng xấu hơn so với các loại HCTBM liên quan đến nhiễm trùng khác. Chẩn đoán EBV-HLH dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử để xác định sự hiện diện của EBV DNA trong máu hoặc mô.

2.2. Các Tác Nhân Nhiễm Trùng Khác Gây HLH Vi Khuẩn Nấm Ký Sinh Trùng

Ngoài EBV, nhiều loại tác nhân nhiễm trùng khác cũng có thể gây ra HCTBM. Vi khuẩn như vi khuẩn sinh mủ, lao và xoắn khuẩn có thể kích hoạt HCTBM. Các loại nấm như Histoplasma capsulatum và Talaromyces marneffei cũng có thể gây ra HCTBM, đặc biệt là ở những người suy giảm miễn dịch. Ký sinh trùng như sốt rét và các loại ký sinh trùng khác cũng có thể liên quan đến HCTBM. Việc xác định chính xác tác nhân gây bệnh là rất quan trọng để có thể điều trị HCTBM một cách hiệu quả.

III. Triệu Chứng và Chẩn Đoán Hội Chứng Thực Bào Máu HLH

HCTBM có thể biểu hiện với nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau. Các triệu chứng thường gặp bao gồm sốt kéo dài, gan lách to, hạch to, giảm các dòng tế bào máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu), tăng ferritin máu, tăng triglyceride máu, giảm fibrinogen máu và có bằng chứng về thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch. Chẩn đoán HCTBM dựa trên các tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004, bao gồm cả các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả xét nghiệm tủy xương.

3.1. Các Triệu Chứng Lâm Sàng Điển Hình Của Hội Chứng HLH

Các triệu chứng lâm sàng thường gặp của HCTBM bao gồm sốt kéo dài không rõ nguyên nhân, gan lách to, hạch to, phát ban, vàng da và các biểu hiện thần kinh như co giật, hôn mê. Bệnh nhân cũng có thể có các triệu chứng liên quan đến suy đa cơ quan như suy hô hấp, suy thận và rối loạn đông máu. Các triệu chứng lâm sàng có thể thay đổi tùy thuộc vào nguyên nhân gây bệnh và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

3.2. Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng Quan Trọng Trong Chẩn Đoán HLH

Các xét nghiệm cận lâm sàng quan trọng trong chẩn đoán HCTBM bao gồm công thức máu (CTM), sinh hóa máu, xét nghiệm đông máu, xét nghiệm ferritin, triglyceride, fibrinogen và xét nghiệm tủy xương. CTM thường cho thấy giảm các dòng tế bào máu. Sinh hóa máu có thể cho thấy tăng men gan, tăng bilirubin và tăng creatinine. Xét nghiệm ferritin thường cho thấy tăng cao. Xét nghiệm tủy xương là cần thiết để xác định sự hiện diện của thực bào máu.

3.3. Tiêu Chuẩn Chẩn Đoán HLH 2004 và Các Phương Pháp Đánh Giá

Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 bao gồm 8 tiêu chí: sốt, lách to, giảm hai dòng tế bào máu trở lên, tăng triglyceride máu hoặc giảm fibrinogen máu, ferritin ≥ 500 μg/L, thực bào máu trong tủy xương, hoạt tính tế bào NK giảm và sIL-2Rα ≥ 2400 U/mL. Để chẩn đoán HCTBM, bệnh nhân cần đáp ứng ít nhất 5 trong số 8 tiêu chí này. Ngoài ra, các phương pháp đánh giá khác như HScore cũng có thể được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán.

IV. Điều Trị Hội Chứng Thực Bào Máu HLH Liên Quan Nhiễm Trùng

Điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bao gồm điều trị đặc hiệu tác nhân gây nhiễm trùng và điều trị hỗ trợ để kiểm soát tình trạng viêm và suy đa cơ quan. Trong nhiều trường hợp, hóa trị liệu theo phác đồ HLH-2004 có thể cần thiết để kiểm soát tình trạng cytokine storm và ngăn ngừa tổn thương cơ quan. Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) có thể được xem xét ở những bệnh nhân không đáp ứng với hóa trị hoặc tái phát sau điều trị.

4.1. Điều Trị Đặc Hiệu Tác Nhân Nhiễm Trùng Gây HLH

Điều trị đặc hiệu tác nhân nhiễm trùng là rất quan trọng trong điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. Ví dụ, bệnh nhân nhiễm EBV cần được điều trị bằng thuốc kháng vi rút như acyclovir hoặc ganciclovir. Bệnh nhân nhiễm vi khuẩn cần được điều trị bằng kháng sinh thích hợp. Bệnh nhân nhiễm nấm cần được điều trị bằng thuốc kháng nấm. Việc điều trị đặc hiệu tác nhân nhiễm trùng có thể giúp kiểm soát tình trạng nhiễm trùng và giảm bớt tình trạng viêm.

4.2. Vai Trò Của Hóa Trị Liệu Theo Phác Đồ HLH 2004

Hóa trị liệu theo phác đồ HLH-2004 bao gồm các thuốc như etoposide, dexamethasone và cyclosporine A. Hóa trị liệu có thể giúp kiểm soát tình trạng cytokine storm và ngăn ngừa tổn thương cơ quan. Tuy nhiên, hóa trị liệu cũng có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, bao gồm suy tủy, nhiễm trùng và tổn thương gan. Việc sử dụng hóa trị liệu cần được cân nhắc cẩn thận dựa trên tình trạng bệnh nhân và nguyên nhân gây bệnh.

4.3. Ghép Tế Bào Gốc Tạo Máu HSCT Trong Điều Trị HLH

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) có thể được xem xét ở những bệnh nhân HCTBM không đáp ứng với hóa trị hoặc tái phát sau điều trị. HSCT có thể giúp phục hồi chức năng miễn dịch và ngăn ngừa tái phát bệnh. Tuy nhiên, HSCT cũng là một thủ thuật phức tạp và có nhiều rủi ro, bao gồm thải ghép, nhiễm trùng và bệnh ghép chống chủ (GVHD).

V. Tiên Lượng và Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Kết Quả Điều Trị HLH

Tiên lượng của HCTBM liên quan đến nhiễm trùng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm nguyên nhân gây bệnh, mức độ nghiêm trọng của bệnh, tuổi của bệnh nhân và đáp ứng với điều trị. HCTBM liên quan đến EBV thường có tiên lượng xấu hơn so với các loại HCTBM liên quan đến nhiễm trùng khác. Việc chẩn đoán và điều trị sớm có thể cải thiện tiên lượng của bệnh.

5.1. Các Yếu Tố Tiên Lượng Quan Trọng Trong HLH

Các yếu tố tiên lượng quan trọng trong HCTBM bao gồm nguyên nhân gây bệnh, mức độ nghiêm trọng của bệnh, tuổi của bệnh nhân, chức năng gan thận, tình trạng thần kinh và đáp ứng với điều trị. Bệnh nhân có chức năng gan thận kém, có biểu hiện thần kinh hoặc không đáp ứng với điều trị thường có tiên lượng xấu hơn.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Chẩn Đoán Sớm và Điều Trị Kịp Thời

Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng của HCTBM. Việc chẩn đoán sớm có thể giúp bắt đầu điều trị đặc hiệu tác nhân gây bệnh và điều trị hỗ trợ để kiểm soát tình trạng viêm và suy đa cơ quan. Điều trị kịp thời có thể giúp ngăn ngừa tổn thương cơ quan và cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân.

VI. Nghiên Cứu Về HLH Liên Quan Nhiễm Trùng Tại Bệnh Viện Nhiệt Đới

Nghiên cứu tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới tập trung vào việc mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. Nghiên cứu này cũng xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ở người lớn tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin quan trọng để cải thiện chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng tại Việt Nam.

6.1. Mục Tiêu và Phương Pháp Nghiên Cứu

Mục tiêu của nghiên cứu là mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn, xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn và phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng. Nghiên cứu sử dụng phương pháp hồi cứu và tiến cứu để thu thập dữ liệu từ bệnh nhân HCTBM tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới.

6.2. Kết Quả Nghiên Cứu và Ý Nghĩa Thực Tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy EBV là tác nhân nhiễm trùng thường gặp nhất liên quan đến HCTBM ở người lớn tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới. Nghiên cứu cũng xác định các yếu tố tiên lượng quan trọng và đề xuất các hướng dẫn điều trị phù hợp cho bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn trong việc cải thiện chẩn đoán và điều trị HCTBM tại Việt Nam.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Hội chứng thực bào máu (hemophagocytic lymphohistiocytosis - HLH hay HCTBM) được mô tả lần đầu vào năm 1939 bởi Scott và Robb-Smith, là một bệnh cảnh lâm sàng nặng với tỷ lệ tử vong cao do sự hoạt hóa quá mức nhưng không hiệu quả của hệ thống miễn dịch. Tỷ lệ tử vong ở người lớn mắc HCTBM theo y văn thế giới lên tới 41% (Manuel Ramos-Casals, 2014) và 47% ở nhóm liên quan nhiễm trùng tại Đài Loan (Tseng Y., 2000-2007). Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung trên đối tượng bệnh nhi dưới 15 tuổi tại các bệnh viện chuyên khoa nhi. Ở bệnh nhân người lớn, HCTBM phần lớn là thứ phát sau nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh ác tính, trong đó căn nguyên nhiễm trùng chiếm khoảng 50%. Mặc dù vậy, dữ liệu dịch tễ, đặc điểm lâm sàng, phân bố các tác nhân nhiễm trùng (đặc biệt là vi rút Epstein-Barr - EBV), đột biến gen (PRF1, UNC13D) và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân người lớn tại Việt Nam còn nhiều khoảng trống chưa được khảo sát đầy đủ.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Bửu Châu, chuyên ngành Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới (mã số: 62723802), thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Trần Chính tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (năm 2019), được tiến hành nhằm giải quyết các vấn đề trên.

Luận án xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn.
2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn.
3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng.

Luận án đặt ra ba câu hỏi nghiên cứu:

• Bệnh nhân HCTBM người lớn có đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng gì?
• Những tác nhân nhiễm trùng nào dẫn đến HCTBM?
• Kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào?

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân người lớn nhập viện được chẩn đoán HCTBM liên quan đến nguyên nhân nhiễm trùng.
• Phạm vi không gian: Khoa Nhiễm B và Khoa Cấp cứu - Hồi sức tích cực - Chống độc người lớn thuộc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phạm vi thời gian: Từ tháng 05/2012 đến tháng 08/2015.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các mốc lịch sử và nghiên cứu bệnh học về HCTBM từ năm 1939:

• Scott và Robb-Smith (1939): Mô tả bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic medullary reticulosis) với sốt, hạch to, giảm tế bào máu và tăng sinh mô bào.
• Farquhar JW (1952): Đề xuất tên gọi bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính gia đình (familial haemophagocytic reticulosis).
• Risdall và cộng sự (1979): Đề xuất thuật ngữ HCTBM liên quan đến vi rút (virus-associated haemophagocytic syndrome).
• Henter JI và Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society): Đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-1991 (gồm 5 tiêu chuẩn lâm sàng/cận lâm sàng) và HLH-2004 (bổ sung tiêu chuẩn đột biến gen và 3 tiêu chí cận lâm sàng mới: hoạt tính tế bào NK giảm/mất, ferritin > 500 µg/L, CD25 hòa tan ≥ 2400 IU/ml, đồng thời nâng ngưỡng triglycerid lên ≥ 3 mmol/L).
• Janka GE (2012): Phân loại HCTBM nguyên phát thành FHL-1 đến FHL-5 tương ứng với các gen đột biến (PRF1 trên 10q21-22, UNC13D trên 17q25, STX11 trên 6q24, STXBP2 trên 19p13.2-3) và các hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp (Chediak-Higashi do đột biến LYST, Griscelli typ 2 do đột biến RAB27A, XLP-1 do SH2D1A, XLP-2 do BIRC4).
• Jordan MB (2011): Phân bố đột biến gen theo độ tuổi và chủng tộc ở Bắc Mỹ, ghi nhận tỷ lệ đột biến giảm từ 45% ở trẻ sơ sinh xuống còn 6% ở trẻ trên 2 tuổi. Đột biến PRF1 và UNC13D chiếm tỷ lệ cao nhất.
• Nagafuji K (2007): Xác định các dạng đột biến gen perforin đặc trưng ở Nhật Bản như 1090-1091delCT (62,5%) và 207delC (37,5%).
• Zhang K và cộng sự (2011): Phát hiện 14% người lớn mắc HCTBM mang đột biến gen dị hợp tử (PRF1, MUNC13-4, STXBP2), nổi bật là biến thể A91V-PRF1.
• Manuel Ramos-Casals và cộng sự (2014): Tổng kết 2197 ca HCTBM người lớn, ghi nhận HCTBM liên quan nhiễm trùng chiếm 50,4% và bệnh ác tính chiếm 47,7%. Phân tích 1108 ca nhiễm trùng cho thấy: vi rút chiếm 68,8% (EBV 43,3%, HIV 22,7%, Herpes 9,7%, CMV 9,1%); vi khuẩn chiếm 18,6% (Lao 37,9%, Rickettsia 8,2%, Tụ cầu 7,3%, E. coli 5,3%); ký sinh trùng chiếm 4,8% (Leishmania 32,1%, Plasmodium 26,4%); vi nấm chiếm 3,3% (Histoplasma 48,6%).
• Nghiên cứu trong nước: Các công trình trên bệnh nhi tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 ghi nhận tỷ lệ tử vong 54,16% và bước đầu ghi nhận đột biến PRF1 (c.1168C>T Arg390stop, c.10C>T R4C).

Vị trí và khoảng trống nghiên cứu: Đa số các hướng dẫn chẩn đoán và phác đồ điều trị (HLH-94, HLH-2004 gồm etoposide, dexamethasone, cyclosporine A, ghép tế bào gốc) được xây dựng trên đối tượng dưới 18 tuổi mắc thể nguyên phát. Luận án của tác giả Lê Bửu Châu định vị vào khoảng trống thực hành lâm sàng ở người lớn tại Việt Nam: xác định cơ cấu căn nguyên nhiễm trùng thực tế tại bệnh viện chuyên khoa tuyến cuối, khảo sát biến đổi gen PRF1 và UNC13D, đánh giá động học tải lượng EBV DNA và phân tích kết quả điều trị kết hợp thuốc kháng vi sinh vật với phác đồ ức chế miễn dịch/hóa trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và sinh bệnh học

Luận án vận dụng mô hình cơ chế bệnh sinh của HCTBM:

1. Rối loạn chức năng gây độc tế bào: Do khiếm khuyết di truyền hoặc tổn thương thứ phát, tế bào lympho T gây độc (CD8+ CTL) và tế bào giết tự nhiên (NK cell) mất khả năng tiêu hủy tế bào đích bị nhiễm trùng thông qua cơ chế giải phóng hạt perforin/granzyme.
2. Cơn bão cytokine và phản ứng viêm toàn thân: Sự tồn lưu kháng nguyên kéo dài kích hoạt liên tục và mất kiểm soát tế bào T và đại thực bào, phóng thích ồ ạt các cytokine tiền viêm (IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6, sCD25).
3. Tổn thương mô và thực bào máu: IFN-γ và TNF-α kích hoạt mô bào/đại thực bào trong hệ võng nội mô (tủy xương, gan, lách, hạch) thực bào các tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu), gây ức chế tủy, hoại tử tế bào gan, suy thận, rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) và suy đa tạng.

Tác nhân nhiễm trùng / Kích hoạt miễn dịch
Suy giảm chức năng tế bào NK & TCD8+ (CTL)
Tăng sinh không kiểm soát TCD8+ và Đại thực bào
Cơn bão Cytokine (IFN-γ, TNF-α, ILs)
Thực bào tế bào máu        Tổn thương đa cơ quan
(Tủy xương, gan, lách)     (Gan, thận, phổi, TKTW, đông máu)
         Suy đa tạng - Tử vong

Tiêu chuẩn chẩn đoán áp dụng

Luận án áp dụng tiêu chuẩn HLH-2004 của Hội mô bào thế giới, chẩn đoán xác định khi thỏa mãn ít nhất 1 trong 2 tiêu chuẩn:

• Tiêu chuẩn phân tử: Phát hiện đột biến gen liên quan (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2).
• Tiêu chuẩn lâm sàng/xét nghiệm: Thỏa mãn ít nhất 5/8 tiêu chí:
  1. Sốt ≥ 38,5°C kéo dài > 7 ngày.
  2. Lách to.
  3. Giảm ≥ 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên (Hb < 90 g/L, Tiểu cầu < 100.000/mm³, Bạch cầu trung tính < 1000/mm³).
  4. Tăng triglycerid máu (lúc đói ≥ 3,0 mmol/L) và/hoặc giảm fibrinogen máu (≤ 1,5 g/L).
  5. Hiện tượng thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch lympho (không có bằng chứng ác tính).
  6. Hoạt tính tế bào NK giảm hoặc mất.
  7. Ferritin huyết thanh ≥ 500 µg/L.
  8. Nồng độ thụ thể Interleukin-2 hòa tan (sCD25) ≥ 2400 IU/mL.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả kết hợp nghiên cứu mô tả theo chiều dọc (theo dõi tiến triển và kết quả điều trị).
• Cỡ mẫu nghiên cứu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một tỷ lệ: $$n = \frac{Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot p(1-p)}{d^2}$$ Với $p = 0,65$ (tỷ lệ các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo y văn dao động từ 65% đến 100%), độ tin cậy $95%$ ($\alpha = 0,05 \Rightarrow Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), sai số cho phép $d = 0,095$ ($9,5%$), tính toán được cỡ mẫu tối thiểu $n = 97$ bệnh nhân.
• Kỹ thuật thu thập và xét nghiệm:
  • Khám lâm sàng, đánh giá thang điểm suy tạng SOFA.
  • Huyết học và tủy đồ: Công thức máu, tủy đồ tìm hình ảnh thực bào tế bào máu.
  • Sinh hóa và đông máu: Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, men gan AST/ALT, GGT, Bilirubin, chức năng thận, điện giải đồ.
  • Chẩn đoán vi sinh và ký sinh trùng: Cấy máu tìm vi khuẩn, cấy nấm, phết máu tìm ký sinh trùng sốt rét, xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán (ELISA, MAT), soi tìm vi nấm (Talaromyces marneffei, Histoplasma capsulatum), xét nghiệm sốt xuất huyết Dengue (NS1, IgM/IgG).
  • Sinh học phân tử: Real-time PCR đo tải lượng EBV DNA, giải trình tự gen khảo sát đột biến gen PRF1 (exon 2 và exon 3) và gen UNC13D.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng thuật toàn diện cơ sở lý luận và các công trình y văn quốc tế, trong nước:

• Lịch sử nghiên cứu HCTBM từ năm 1939 đến tiêu chuẩn đồng thuận HLH-2004.
• Sinh lý bệnh học miễn dịch: Cơ chế thoát hạt granzyme/perforin qua synap miễn dịch của CTL/NK cell và cơ chế gây bão cytokine dẫn đến hoại tử gan, suy thận, ức chế tủy xương và đông máu nội mạch lan tỏa.
• Di truyền học phân tử: Cấu trúc gen PRF1 (nhiễm sắc thể 10q21-22, mã hóa protein perforin 376 acid amin) và gen UNC13D (nhiễm sắc thể 17q25, 32 exon, mã hóa Munc13-4 gồm 3273 acid amin), cùng các kiểu đột biến theo chủng tộc và lứa tuổi.
• Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt HCTBM thứ phát: Nhóm vi rút Herpes (đặc biệt EBV, CMV, HHV-8), vi rút Dengue, HIV, vi khuẩn (Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia), vi nấm (Histoplasma, Talaromyces marneffei), và ký sinh trùng (Plasmodium).
• Các chiến lược điều trị: Hồi sức tích cực, điều trị căn nguyên nhiễm trùng, ức chế miễn dịch/hóa trị (phác đồ HLH-94 và HLH-2004 với dexamethasone, etoposide, cyclosporine A, methotrexate tiêm kênh tủy), thuốc kháng thể đơn dòng (rituximab, alemtuzumab) và chỉ định ghép tủy xương.

Loại HCTBM di truyền	Gen biến đổi	Protein biến đổi	Vị trí trên nhiễm sắc thể
FHL-1	Chưa rõ	Chưa rõ	9q21.3-22
FHL-2	PRF1	Perforin	10q21-22
FHL-3	UNC13D	Munc13–4	17q25
FHL-4	STX11	Syntaxin 11	6q24
FHL-5	STXBP2 (UNC18B)	Munc18–2	19p13.2-3

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu:

• Địa điểm: Khoa Nhiễm B và Khoa Cấp cứu - Hồi sức tích cực - Chống độc người lớn, Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP. Hồ Chí Minh.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân ≥ 16 tuổi thỏa mãn tiêu chuẩn HLH-2004 có liên quan đến căn nguyên nhiễm trùng.
• Tiêu chuẩn loại trừ: HCTBM do nguyên nhân bệnh lý ác tính nguyên phát hoặc bệnh tự miễn đơn thuần không có nhiễm trùng.
• Quy trình nghiên cứu: Thu thập bệnh sử, thăm khám lâm sàng, thực hiện bộ xét nghiệm chẩn đoán HCTBM, chẩn đoán căn nguyên nhiễm trùng chuyên sâu, đo tải lượng EBV DNA, tách chiết DNA giải trình tự gen PRF1 và UNC13D.
• Phác đồ điều trị và theo dõi: Phân tầng điều trị theo tác nhân (kháng sinh, kháng lao, kháng sốt rét, kháng nấm, ARV, hóa trị HLH-2004 với etoposide và dexamethasone cho EBV-HLH). Đánh giá lui bệnh, biến chứng nhiễm trùng sau hóa trị và tỷ lệ tử vong.
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học phê duyệt; bệnh nhân hoặc thân nhân ký phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày số liệu nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân HCTBM người lớn:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới tính, địa dư cư ngụ. Triệu chứng lâm sàng nổi bật gồm sốt cao kéo dài liên tục, lách to, gan to, hạch to, biểu hiện xuất huyết, vàng da và suy hô hấp/suy đa tạng.
• Đặc điểm cận lâm sàng: Tỷ lệ giảm các dòng tế bào máu ngoại biên (thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt), tăng nồng độ ferritin máu, tăng triglycerid máu, giảm fibrinogen, tăng men gan AST/ALT, bilirubin máu và tỷ lệ phát hiện hình ảnh thực bào máu trên tủy đồ.
• Phân bố tác nhân nhiễm trùng:
  • Tỷ lệ nhiễm vi rút (EBV chiếm ưu thế hàng đầu, sốt xuất huyết Dengue, HIV, CMV).
  • Nhiễm vi khuẩn (Mycobacterium tuberculosis, sốt ve mò Orientia tsutsugamushi, vi khuẩn sinh mủ).
  • Nhiễm ký sinh trùng (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax).
  • Nhiễm vi nấm (Talaromyces marneffei, Histoplasma capsulatum).
  • Các trường hợp nhiễm trùng đa tác nhân (đồng nhiễm).
• Khảo sát EBV và đột biến gen: Tải lượng EBV DNA ban đầu, mối tương quan giữa tải lượng EBV DNA với tình trạng đồng nhiễm và tiên lượng sống còn; kết quả giải trình tự gen PRF1 và UNC13D (ghi nhận biến thể c.10C>T trên exon 2 gen PRF1).
• Kết quả điều trị theo từng nhóm tác nhân:
  • Nhóm EBV-HLH: Diễn tiến sốt, đáp ứng lâm sàng sau hóa trị phác đồ HLH-2004, số liều etoposide sử dụng, biến chứng nhiễm trùng thứ phát sau hóa trị, đường cong sống còn Kaplan-Meier ở thời điểm 24 tuần, động học thay đổi tải lượng EBV DNA sau điều trị.
  • Nhóm sốt xuất huyết Dengue, sốt rét, vi khuẩn, nấm, HIV: Tỷ lệ hồi phục khi điều trị đặc hiệu căn nguyên kết hợp điều trị nâng đỡ mà không cần dùng phác đồ hóa trị toàn thân.

Nhóm tác nhân nhiễm trùng	Các tác nhân cụ thể được khảo sát	Đặc điểm xử trí và can thiệp chính
Vi rút	EBV, Vi rút Dengue, HIV, CMV	Phác đồ HLH-2004 (Etoposide + Dexamethasone), ARV, điều trị hỗ trợ
Vi khuẩn	M. tuberculosis, O. tsutsugamushi, vi khuẩn sinh mủ	Kháng sinh đặc hiệu, thuốc kháng lao, hồi sức
Ký sinh trùng	Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax	Thuốc điều trị sốt rét đặc hiệu
Vi nấm	Talaromyces marneffei, Histoplasma capsulatum	Thuốc kháng nấm toàn thân (Amphotericin B, Itraconazole)
Không xác định	Nhiễm trùng chưa phân lập được mầm bệnh	Điều trị kháng sinh phổ rộng, hồi sức nội khoa tích cực

Chương 4: Bàn luận

Chương bàn luận phân tích và đối chiếu kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Phương pháp nghiên cứu: Đánh giá tính đại diện của mẫu tại bệnh viện tuyến cuối, tính chuẩn mực của tiêu chuẩn chọn bệnh HLH-2004 và kỹ thuật đo tải lượng EBV DNA, giải trình tự gen.
• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Bàn luận về tính tương đồng và khác biệt giữa HCTBM ở người lớn so với trẻ em; sự trùng lắp triệu chứng giữa HCTBM và nhiễm khuẩn huyết nặng/suy đa tạng; giá trị chẩn đoán của nồng độ Ferritin máu cao và hình ảnh tủy đồ.
• Phân bố căn nguyên nhiễm trùng: So sánh tỷ lệ lưu hành của EBV, sốt xuất huyết Dengue, bệnh lao và vi nấm đặc hữu tại miền Nam Việt Nam so với các báo cáo quốc tế (như nghiên cứu của Manuel Ramos-Casals, Imashuku, Tseng Y.).
• Ý nghĩa của tải lượng EBV và đột biến gen: Phân tích vai trò của động học EBV DNA trong theo dõi đáp ứng điều trị; bàn luận về tỷ lệ phát hiện biến thể gen PRF1 ở người lớn và ý nghĩa của việc sàng lọc gen.
• Chiến lược và kết quả điều trị: Bàn luận hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng Etoposide sớm trong EBV-HLH ở người lớn; nguy cơ giảm bạch cầu và nhiễm trùng thứ phát sau hóa trị; khẳng định vai trò quyết định của điều trị căn nguyên đặc hiệu đối với HCTBM liên quan đến vi khuẩn, sốt rét, nấm và sốt xuất huyết Dengue.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp bức tranh toàn diện đầu tiên tại Việt Nam về đặc điểm lâm sàng, huyết học, sinh hóa và miễn dịch của hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng trên đối tượng bệnh nhân người lớn.
• Bổ sung dữ liệu khoa học về phân bố tác nhân nhiễm trùng gây HCTBM thứ phát ở vùng nhiệt đới, làm rõ vai trò chủ đạo của EBV bên cạnh các tác nhân nhiệt đới thường gặp (Dengue, sốt rét, lao, Talaromyces marneffei).
• Làm sáng tỏ giá trị của việc theo dõi động học tải lượng EBV DNA bằng kỹ thuật Real-time PCR trong đánh giá mức độ nặng, phát hiện nhiễm trùng đi kèm và theo dõi đáp ứng điều trị.
• Đóng góp dữ liệu về dịch tễ di truyền học thông qua khảo sát đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân EBV-HLH người lớn tại Việt Nam.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

• Xây dựng lưu đồ tiếp cận chẩn đoán và xử trí HCTBM ở bệnh nhân người lớn phù hợp với điều kiện thực tế tại các bệnh viện truyền nhiễm và hồi sức tại Việt Nam.
• Xác định nguyên tắc phân loại điều trị:
  • Đối với EBV-HLH: Cần phối hợp sớm phác đồ hóa trị có etoposide và dexamethasone để kiểm soát cơn bão cytokine và cải thiện tỷ lệ sống còn.
  • Đối với HCTBM liên quan đến Dengue, sốt rét, vi khuẩn, vi nấm: Ưu tiên hàng đầu là điều trị triệt để căn nguyên nhiễm trùng đặc hiệu kết hợp hồi sức tích cực, không lạm dụng hóa trị liệu toàn thân gây ức chế tủy nặng nề.
• Đưa ra cảnh báo lâm sàng về việc theo dõi sát biến chứng giảm bạch cầu và nhiễm trùng cơ hội thứ phát trong và sau giai đoạn hóa trị HCTBM.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa truyền nhiễm tuyến cuối (Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP.HCM), do đó cơ cấu bệnh nhân chủ yếu tập trung vào HCTBM thứ phát sau nhiễm trùng, chưa bao phủ toàn diện các nhóm HCTBM liên quan đến bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính huyết học.
• Chưa khảo sát toàn bộ các gen gây HCTBM nguyên phát hiếm gặp khác ngoài hai gen chính là PRF1 và UNC13D.
• Một số xét nghiệm chuyên biệt trong tiêu chuẩn HLH-2004 như định lượng nồng độ thụ thể Interleukin-2 hòa tan (sCD25/sIL-2R) và đo chức năng tiêu bào của tế bào NK chưa được thực hiện thường quy tại thời điểm nghiên cứu do điều kiện trang thiết bị.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm, kết hợp chuyên khoa Truyền nhiễm, Huyết học và Miễn dịch lâm sàng để khảo sát toàn diện HCTBM ở người lớn do mọi nguyên nhân.
• Nghiên cứu ứng dụng các dấu ấn sinh học mới và kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) trên phổ rộng các gen liên quan đến điều hòa miễn dịch.
• Đánh giá hiệu quả của các phác đồ can thiệp mới như kháng thể đơn dòng (Rituximab, kháng IL-6, kháng IFN-γ) và ghép tế bào gốc tạo máu ở bệnh nhân người lớn kháng trị hoặc tái phát.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm, Hồi sức cấp cứu và Huyết học: Cung cấp hướng dẫn chi tiết về các bước chẩn đoán phân biệt HCTBM với nhiễm khuẩn huyết nặng/suy đa tạng, chỉ định tủy đồ, xét nghiệm sinh học phân tử và phác đồ can thiệp theo từng căn nguyên.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng kết hợp cận lâm sàng chuyên sâu (sinh học phân tử, di truyền học) trong bệnh lý miễn dịch - nhiễm trùng phức tạp.
• Nhà quản lý y tế và bệnh viện: Cung cấp cơ sở khoa học để xây dựng quy trình kỹ thuật, phác đồ điều trị chuẩn và danh mục xét nghiệm cần thiết tại các đơn vị hồi sức truyền nhiễm.

Câu hỏi thường gặp

1. Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là gì và cơ chế bệnh sinh cốt lõi được tác giả trình bày như thế nào?
HCTBM là tình trạng bệnh lý nặng đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi sự hoạt hóa quá mức nhưng không hiệu quả của hệ thống miễn dịch. Cơ chế cốt lõi là do suy giảm hoặc mất chức năng gây độc tế bào của tế bào NK và lympho TCD8+ (CTL), dẫn đến không loại bỏ được tế bào đích nhiễm trùng, gây giải phóng ồ ạt các cytokine tiền viêm (IFN-γ, TNF-α), kích hoạt đại thực bào tăng sinh và thực bào các tế bào máu trong tủy xương, gan, lách, gây suy đa cơ quan.

2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo HLH-2004 gồm những tiêu chí nào?
Chẩn đoán xác định khi có đột biến gen liên quan (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2) hoặc thỏa mãn ít nhất 5 trong 8 tiêu chí lâm sàng/xét nghiệm: (1) Sốt; (2) Lách to; (3) Giảm ≥ 2 trong 3 dòng máu ngoại biên (Hb < 90 g/L, Tiểu cầu < 100.000/mm³, Bạch cầu trung tính < 1000/mm³); (4) Tăng triglycerid (≥ 3 mmol/L) và/hoặc giảm fibrinogen (≤ 1,5 g/L); (5) Hiện tượng thực bào máu trên tủy đồ, lách, hạch; (6) Hoạt tính tế bào NK giảm/mất; (7) Ferritin máu ≥ 500 µg/L; (8) sCD25 ≥ 2400 IU/mL.

3. Tác nhân nhiễm trùng nào chiếm tỷ lệ cao nhất và có tiên lượng nặng nhất ở bệnh nhân HCTBM người lớn trong nghiên cứu?
Vi rút Epstein-Barr (EBV) là tác nhân chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm căn nguyên vi rút và có tiên lượng xấu nhất. EBV xâm nhập chủ yếu vào tế bào lympho TCD8+, kích hoạt cơn bão cytokine dữ dội, đòi hỏi phải can thiệp hóa trị đặc hiệu kết hợp dexamethasone và etoposide.

4. Phác đồ điều trị HCTBM liên quan đến các tác nhân vi khuẩn, ký sinh trùng, vi nấm và sốt xuất huyết Dengue có điểm gì khác biệt so với EBV-HLH?
Đối với HCTBM liên quan đến vi khuẩn, sốt rét, vi nấm (Talaromyces marneffei, Histoplasma) và sốt xuất huyết Dengue, nguyên tắc điều trị chủ yếu là sử dụng thuốc kháng vi sinh vật đặc hiệu kết hợp hồi sức tích cực và nâng đỡ chức năng cơ quan. Hầu hết các trường hợp này có thể hồi phục mà không cần sử dụng hóa trị liệu ức chế tủy bằng etoposide.

5. Nghiên cứu đã khảo sát những đột biến gen nào ở bệnh nhân HCTBM?
Nghiên cứu tập trung khảo sát hai gen có tần số đột biến phổ biến nhất là gen mã hóa perforin (PRF1 trên nhiễm sắc thể 10q21-22) và gen mã hóa protein Munc13-4 (UNC13D trên nhiễm sắc thể 17q25), qua đó ghi nhận các biến đổi di truyền (như biến thể c.10C>T trên exon 2 gen PRF1) ở bệnh nhân EBV-HLH người lớn.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Lê Bửu Châu là công trình nghiên cứu hệ thống về hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở người lớn tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP. Hồ Chí Minh. Công trình đã làm rõ đặc điểm lâm sàng, giá trị chẩn đoán của các chỉ số cận lâm sàng, cơ cấu các tác nhân nhiễm trùng kích hoạt bệnh (nổi bật là EBV, Dengue, HIV, lao, vi nấm) và tần số biến đổi gen PRF1, UNC13D. Kết quả nghiên cứu xác lập cơ sở khoa học cho chiến lược phân tầng điều trị: kết hợp hóa trị etoposide sớm trong EBV-HLH và ưu tiên điều trị căn nguyên đặc hiệu kết hợp hồi sức tích cực trong các nhiễm trùng khác, góp phần cải thiện tỷ lệ sống còn cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]. Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 1/800.

Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng Y. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].

Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85].

Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV. 2 trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11].

Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát.

Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp.