MỞ ĐẦU Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu (hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85]. Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là 1/800.
Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số 1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng Y. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72 bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV) thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85].
Chẩn đoán xác định nhiễm EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV. 2 trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi [4],[10],[11].
Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát.
Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp.
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh nhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế khác nhau. Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. 3 nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1.
Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Tổng quan về hội chứng thực bào máu Hội chứng thực bào máu (HCTBM) được Scott và Robb-Smith đề cập đầu tiên vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic medullary reticulosis) [109]. Các biểu hiện thường gặp gồm sốt, hạch to, giảm các dòng tế bào máu và tăng sinh mô bào (histiocyte) trong tủy xương. Năm 1952, Farquhar JW cho rằng thuật ngữ trên mô tả tổn thương tế bào trong hạch lympho, không thể hiện được bản chất tổn thương các cơ quan của cơ thể cũng như quá trình đưa đến các tổn thương này nên đề nghị đổi tên thành bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocytic reticulosis) [48]. Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" được sử dụng từ thập niên 70 của thế kỷ XX như HCTBM liên quan đến vi rút (virus– associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vi khuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102].
Hiện nay thuật ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis" (viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM [85]. HCTBM là tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) và tế bào T gây độc (cytotoxic T lymphocyte). Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa quá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokin trong máu, gia tăng dữ dội hiện tượng viêm, gây tổn thương tế bào và rối loạn chức năng đa cơ quan. Ngoài ra, sự tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào với quá trình thực bào tế bào máu trong hệ võng nội mô, gây ra giảm các dòng tế bào máu và gan, lách, hạch to [85].
Phân loại hội chứng thực bào máu HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọi HCTBM do rối loạn di truyền (bảng 1.1) và HCTBM thứ phát (bảng 1. Hội chứng thực bào máu nguyên phát HCTBM nguyên phát được chia thành 2 nhóm nhỏ: HCTBM mang tính chất gia đình (familial HLH) và HCTBM ở trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh (bảng 1. Đây là bệnh di truyền lặn do các bất thường về gen nằm trên nhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu ở trẻ dưới 1 tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18]. Tuy nhiên, cũng có trường hợp bệnh khởi phát trễ hơn, ở trẻ lớn và người lớn [35].1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát Loại HCTBM Gen biến đổi Protein Vị trí đột biến biến đổi trên nhiễm sắc thể Hội chứng thực bào máu di truyền FHL-1 Không rõ Không rõ 9q21.3-22 FHL-2 PRF1 Perforin 10q21-22 FHL-3 UNC13D Munc13–4 17q25 FHL-4 STX11 Syntaxin11 6q24 FHL-5 STXBP2 (UNC18B) Munc18–2 19p13.2-3 Hội chứng thiếu hụt miễn dịch Chediak-Higashi syndrome LYST Lyst 1q42.2 Griscelli syndrome type 2 RAB27A Rab27a 15q21 XLP-1 SH2D1A SAP xq25 XLP-2 BIRC4 XIAP xq25 HPS-2, SCID, ITK XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak 2 (Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible T-cell kinase.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71]. Hội chứng thực bào máu thứ phát Bên cạnh HCTBM nguyên phát, ở trẻ lớn và người lớn có thể xuất hiện HCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn. Thuật ngữ "thứ phát" có thể gây hiểu nhầm là một bệnh cảnh riêng biệt nhưng thực tế hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát đều bộc lộ sau nhiễm trùng. Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trong bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát HCTBM thứ phát Tác nhân/bệnh liên quan Liên quan đến nhiễm trùng Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus, varicella-zoster virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human herpesvirus 8.
- Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis viruses, parvovirus, influenza. Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn. Ký sinh trùng: Sốt rét và ký sinh trùng khác. Vi nấm: Histoplasma capsulatum, Talaromyces marneffei* và một số loại vi nấm khác.
Liên quan đến bệnh lý ác tính - Ung thư hạch - Bệnh bạch cầu Liên quan bệnh tự miễn - Hội chứng hoạt hóa đại thực bào. Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ là Penicillium marneffei. 7 HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh. Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng này đa số là vi rút, ít gặp hơn là vi khuẩn, đơn bào (protozoa) và vi nấm.
Nhiễm trùng cũng là nguyên nhân kích hoạt hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát. Ngoài nhiễm trùng, HCTBM còn thứ phát sau bệnh lý ác tính như ung thư hạch hoặc sau bệnh lý miễn dịch. Một nghiên cứu ở Mỹ [95] trên 62 người lớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), tiếp theo là nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), và một số nguyên nhân vô căn khác (6%). Nghiên cứu khác ở Pháp cũng cho kết quả tương tự: bệnh ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% và các rối loạn miễn dịch chiếm 3% [104].
Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals và cộng sự đã tổng kết 2197 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 37 năm (từ năm 1974 đến năm 2011) ở nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễm trùng và bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương nhau lần lượt là 50,4% và 47,7% [99]. HCTBM cũng có thể xảy ra trước, trong quá trình điều trị một bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát. Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu Khởi đầu HCTBM được cho là do mất khả năng loại bỏ tác nhân nhiễm trùng ở người suy giảm miễn dịch [44]. Tuy nhiên, những mô tả về HCTBM ở người có miễn dịch bình thường đã bác bỏ giả thuyết này.