Luận án nghiên cứu đột biến gen IDH, P53, methyl hóa MGMT ở u thần kinh đệm tại Học viện Quân y

Luận án tiến sĩ nghiên cứu đột biến gen IDH, P53, methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

• Tác giả: Trần Anh Đức
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Đức Liên
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Ngoại Khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đột Biến Gen IDH, P53 Và Methyl Hóa Gen MGMT Trong Điều Trị U Tế Bào Thần Kinh Đệm
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT
• 1.2. Trên thế giới
• 1.3. Phân loại u tế bào thần kinh đệm
• 1.4. Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm
• 1.5. Cộng hưởng từ
• 1.6. Đặc điểm và vai trò của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao
• 1.7. Đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao
• 1.8. Đột biến TP53 ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao
• 1.9. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT ở bệnh nhân UTBTKĐ độ cao
• 1.10. Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Nội dung và các biến số nghiên cứu
• 2.6. Đặc điểm lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị
• 2.7. Tiến hành điều trị
• 2.8. Đánh giá kết quả điều trị
• 2.9. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị
• 2.10. Một số biến số nghiên cứu khác
• 2.11. Xử lý số liệu
• 2.12. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT của bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao
• 3.2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân
• 3.4. Quá trình điều trị
• 3.5. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị
• 3.6. Đánh giá kết quả điều trị
• 3.7. Giá trị tiên lượng của đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2. Tuổi mắc bệnh
• 4.3. Giới mắc bệnh
• 4.4. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao
• 4.5. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân
• 4.6. Hình ảnh cộng hưởng từ
• 4.7. Kết quả mô bệnh học
• 4.8. Kết quả xét nghiệm đột biến gen
• 4.9. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao
• 4.10. Kết quả phẫu thuật
• 4.11. Kết quả điều trị sau phẫu thuật
• 4.12. Thời gian sống thêm
• 4.13. Mối liên quan của các loại đột biến gen với kết quả điều trị và tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao
• 4.14. Hạn chế của nghiên cứu
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• A.1. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• A.2. DANH MỤC BẢNG
• A.3. DANH MỤC HÌNH
• A.4. DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Tóm tắt

I. Tổng quan về đột biến gen IDH P53 và methyl hóa gen MGMT

Nghiên cứu về đột biến gen IDH, P53 và methyl hóa gen MGMT trong điều trị u tế bào thần kinh đệm đã trở thành một lĩnh vực quan trọng trong y học hiện đại. Những đột biến này không chỉ ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u mà còn có vai trò quan trọng trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hiện diện của các đột biến này có thể cải thiện đáng kể thời gian sống của bệnh nhân. Việc hiểu rõ về các cơ chế này sẽ giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị chính xác hơn.

1.1. Đột biến gen IDH và vai trò trong điều trị

Đột biến gen IDH là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong điều trị u tế bào thần kinh đệm. Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có đột biến IDH thường có thời gian sống lâu hơn so với những người không có đột biến này. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm vào gen IDH.

1.2. Tác động của đột biến gen P53 đến điều trị

Đột biến gen P53 có ảnh hưởng lớn đến hiệu quả của các phương pháp điều trị như hóa trị và xạ trị. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tình trạng đột biến này có thể làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư với các loại thuốc điều trị, từ đó cải thiện kết quả điều trị.

II. Thách thức trong điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao

U tế bào thần kinh đệm bậc cao là một trong những loại u não ác tính khó điều trị nhất. Các thách thức bao gồm sự phát triển nhanh chóng của khối u, khả năng tái phát cao và sự kháng thuốc của tế bào ung thư. Việc hiểu rõ về các đột biến gen và methyl hóa gen MGMT có thể giúp cải thiện kết quả điều trị, nhưng vẫn còn nhiều vấn đề cần giải quyết.

2.1. Khó khăn trong chẩn đoán và điều trị

Chẩn đoán sớm u tế bào thần kinh đệm bậc cao thường gặp khó khăn do triệu chứng không rõ ràng. Điều này dẫn đến việc điều trị thường bắt đầu muộn, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

2.2. Tình trạng kháng thuốc trong điều trị

Kháng thuốc là một trong những thách thức lớn trong điều trị u tế bào thần kinh đệm. Nhiều bệnh nhân không đáp ứng tốt với hóa trị, đặc biệt là khi có sự hiện diện của các đột biến gen như IDH và P53.

III. Phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao hiệu quả

Việc điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao thường bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Sự kết hợp của các phương pháp này có thể mang lại hiệu quả tốt hơn trong việc kiểm soát khối u. Nghiên cứu cho thấy rằng việc cá nhân hóa phác đồ điều trị dựa trên các đột biến gen có thể cải thiện đáng kể kết quả điều trị.

3.1. Phẫu thuật và vai trò của nó

Phẫu thuật là phương pháp điều trị đầu tiên cho u tế bào thần kinh đệm. Mục tiêu là loại bỏ càng nhiều khối u càng tốt để giảm áp lực lên não và cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân.

3.2. Hóa trị và xạ trị kết hợp

Hóa trị và xạ trị thường được sử dụng kết hợp để tiêu diệt tế bào ung thư còn sót lại. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng Temozolomide cùng với xạ trị có thể kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

IV. Kết quả nghiên cứu về đột biến gen và điều trị

Nghiên cứu về đột biến gen IDH, P53 và methyl hóa gen MGMT đã chỉ ra rằng những yếu tố này có thể dự đoán được kết quả điều trị ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy bệnh nhân có đột biến IDH thường có thời gian sống lâu hơn và đáp ứng tốt hơn với hóa trị. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định các đột biến gen trong quá trình điều trị.

4.1. Đánh giá kết quả điều trị theo đột biến gen

Kết quả điều trị ở bệnh nhân có đột biến IDH và P53 cho thấy sự cải thiện rõ rệt về thời gian sống và chất lượng cuộc sống. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc xác định các đột biến gen trong điều trị.

4.2. Tình trạng methyl hóa gen MGMT và tiên lượng

Tình trạng methyl hóa gen MGMT có thể dự đoán được khả năng đáp ứng với hóa trị. Bệnh nhân có methyl hóa thường có thời gian sống lâu hơn so với những người không có tình trạng này.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về đột biến gen IDH, P53 và methyl hóa gen MGMT trong điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao đang mở ra nhiều triển vọng mới. Việc hiểu rõ về các cơ chế này không chỉ giúp cải thiện kết quả điều trị mà còn giúp phát triển các phương pháp điều trị mới. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho bệnh nhân.

5.1. Hướng đi mới trong điều trị

Nghiên cứu hiện tại đang hướng tới việc phát triển các liệu pháp điều trị nhắm vào các đột biến gen cụ thể, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

5.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hiệu quả của các phương pháp điều trị mới. Việc tiếp tục nghiên cứu sẽ giúp cải thiện hiểu biết về bệnh và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U tế bào thần kinh đệm là nhóm u não nguyên phát trong trục phổ biến nhất ở người, phát triển chủ yếu từ dòng tế bào hình sao và tế bào thần kinh đệm ít nhánh. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh được phân chia thành nhóm bậc thấp (độ I, độ II) và nhóm bậc cao (độ III, độ IV). Trong đó, u nguyên bào thần kinh đệm (độ IV) có tỷ lệ mắc mới hàng năm khoảng 3,2/100.000 dân, chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại u não ác tính nguyên phát. Khối u có tốc độ tiến triển nhanh, thời gian sống trung bình của người bệnh chỉ dao động từ 6 tháng đến 1 năm dù được can thiệp điều trị tích cực, và tỷ lệ sống sau 5 năm chỉ đạt khoảng 5,5%.

Hiện nay, việc điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao là sự phối hợp đa mô thức giữa phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Mặc dù các kỹ thuật phẫu thuật và phác đồ hóa xạ trị với Temozolomide đã được áp dụng rộng rãi, hiệu quả điều trị thực tế vẫn còn nhiều hạn chế do tính chất không đồng nhất về mặt mô bệnh học và sinh học phân tử của khối u. Trên thế giới, các dấu ấn phân tử như đột biến gen IDH, TP53 và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT đã được chứng minh có vai trò quan trọng trong việc phân loại, tiên lượng và định hướng phác đồ điều trị. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu trước đây thường chỉ khảo sát đơn lẻ từng biến đổi di truyền riêng biệt trên các nhóm bệnh nhân hạn chế, chưa có công trình nào đánh giá đồng thời và toàn diện đặc điểm cũng như vai trò kết hợp của bộ ba dấu ấn IDH, TP53 và methyl hóa promoter MGMT ở người bệnh u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

Xuất phát từ khoảng trống nghiên cứu và yêu cầu thực tiễn lâm sàng, luận án tiến sĩ y học của tác giả Trần Anh Đức với đề tài "Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao" được thực hiện nhằm giải quyết 2 mục tiêu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT u tế bào thần kinh đệm bậc cao.
2. Đánh giá kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán mắc u não tế bào thần kinh đệm bậc cao (độ III và độ IV) được phẫu thuật và điều trị kết hợp hóa xạ trị. Nghiên cứu được triển khai tại Học viện Quân y, phối hợp thu thập dữ liệu và theo dõi lâm sàng tại Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện K, với các mốc thời gian hoàn thành và bảo vệ luận án vào năm 2023 tại Hà Nội.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu về u tế bào thần kinh đệm và các dấu ấn sinh học phân tử từ những năm 1980 đến nay. Sự phát triển của các kỹ thuật sinh học phân tử từ đầu những năm 2000 đã làm thay đổi căn bản cách tiếp cận bệnh sinh của u não:

• Đột biến gen IDH: Năm 2008, bản đồ gen ung thư lần đầu tiên xác định đột biến IDH trong u nguyên bào thần kinh đệm. Năm 2009, nghiên cứu của Sanson M. và cộng sự cùng với Parson và cộng sự chỉ ra bệnh nhân u thần kinh đệm độ II-IV mang đột biến IDH1 hoặc IDH2 có thời gian sống sót toàn bộ kéo dài đáng kể so với nhóm không đột biến, độc lập với tuổi và độ mô học. Thử nghiệm EORTC 26951 (2012) và nghiên cứu của Cairncross và cộng sự (2014) xác nhận sự hiện diện của đột biến IDH giúp kéo dài thời gian sống trung bình khi điều trị hóa xạ trị kết hợp (đạt 9,4 năm so với 5,7 năm ở nhóm xạ trị đơn thuần). Turcan S. cùng cộng sự (2012) chứng minh đột biến IDH là nguyên nhân dẫn đến kiểu hình methyl hóa CpG (G-CIMP).
• Đột biến gen TP53: Nghiên cứu của Blough và cộng sự chỉ ra các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh đệm mang đột biến TP53 có mức độ nhạy cảm cao hơn với hóa chất alkyl hóa Temozolomide (TMZ). Tanaka T., Wu D. làm rõ cấu trúc phân tử và các vị trí đột biến trên 11 exon của gen TP53 trên nhiễm sắc thể 17p13.1.
• Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT: Thử nghiệm lâm sàng EORTC 26981-22981-NCIC CE.3 do Hegi M. và cộng sự (2005) thực hiện trên 573 bệnh nhân chứng minh việc phối hợp xạ trị và hóa trị TMZ kéo dài sống còn rõ rệt ở nhóm có methyl hóa promoter MGMT (21,7 tháng so với 15,3 tháng). Phân tích gộp 13 nghiên cứu của Yin A. (2013) và 22 nghiên cứu của Chen Y. và cộng sự (2013) tái khẳng định tình trạng methyl hóa promoter MGMT làm giảm tỷ suất tử vong (HR = 0,48) và giảm tiến triển bệnh (HR = 0,43). Thử nghiệm NOA-08, Nordic và nghiên cứu PERNO (2016) trên bệnh nhân trên 70 tuổi cho thấy nhóm có methyl hóa promoter MGMT điều trị với TMZ đạt thời gian sống trung vị 17,2 tháng so với mức chung 11,1 tháng.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trong nước trước đây bao gồm công trình của Nguyễn Thị Thơm (2019) trên 70 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tại Bệnh viện Việt Đức (khảo sát đột biến TP53, EGFR, FGFR nhưng chưa xác định mối liên quan giữa các gen) và nghiên cứu của Trần Kim Tuyến (2022) trên 388 bệnh nhân tại Bệnh viện Chợ Rẫy (khảo sát tỷ lệ đột biến IDH1/2 ở u tế bào thần kinh đệm lan tỏa).

Vị trí của luận án được xác lập thông qua việc kết hợp đồng thời cả ba dấu ấn sinh học phân tử (IDH, TP53, MGMT) trên cùng một nhóm bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được điều trị đa mô thức theo phác đồ chuẩn, giải quyết khoảng trống về dữ liệu phân tử kết hợp hình ảnh học và kết quả điều trị tại các trung tâm phẫu thuật thần kinh lớn ở Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên khung phân loại mô bệnh học kết hợp dấu ấn di truyền phân tử theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới cập nhật năm 2016 (WHO 2016). Khung lý thuyết phân tử bao gồm:

• Gen IDH1 (vị trí 2q33.3) và IDH2 (vị trí 15q26.1): Mã hóa enzyme xúc tác chuyển đổi isocitrate thành alpha-ketoglutarate ($\alpha$KG) đồng thời khử $\text{NADP}^+$ thành $\text{NADPH}$. Đột biến điểm dị hợp tử (chủ yếu là IDH1 R132H, ngoài ra có R132S, R132C, R132G, R132L hoặc IDH2 R172K) làm biến đổi $\alpha\text{KG}$ thành D-2-hydroxyglutarate (D2HG), gây tích tụ D2HG, ức chế enzyme khử methyl và làm tăng methyl hóa bộ gen.
• Gen TP53 (vị trí 17p13.1): Kích thước 22.000 bp gồm 11 exon, mã hóa protein 53 kDa gồm 393 acid amin với 3 vùng chức năng (vùng hoạt hóa N tận, vùng gắn kết DNA từ acid amin 102-292, và vùng oligomerization C tận), đóng vai trò ức chế khối u và điều hòa chu kỳ tế bào, apoptosis.
• Gen MGMT (vị trí 10q26): Mã hóa protein $O^6$-methylguanine-DNA methyltransferase sửa chữa tổn thương DNA bằng cách loại bỏ nhóm alkyl tại vị trí $O^6$ của guanine sinh ra bởi thuốc alkyl hóa như TMZ. Hiện tượng tăng methyl hóa các đảo CpG tại vùng promoter của gen MGMT làm bất hoạt quá trình phiên mã, làm giảm protein sửa chữa và tăng độ nhạy của tế bào u với TMZ.

Phương pháp nghiên cứu thực hiện theo thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu và hồi cứu:

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định u tế bào thần kinh đệm bậc cao (độ III và IV) theo mô bệnh học, được phẫu thuật và điều trị bổ trợ hóa xạ trị, có đầy đủ hồ sơ bệnh án, phim cộng hưởng từ và mẫu bệnh phẩm đạt tiêu chuẩn xét nghiệm sinh học phân tử.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán, không tuân thủ quy trình điều trị hoặc thiếu thông tin theo dõi.
• Kỹ thuật thu thập và xét nghiệm dữ liệu:
  • Đánh giá lâm sàng thông qua triệu chứng cơ năng (đau đầu, nôn, chóng mặt, co giật động kinh), thang điểm hôn mê Glasgow (GCS) và chỉ số thể trạng Karnofsky (KPS).
  • Đánh giá hình ảnh học cộng hưởng từ (CHT/MRI): Chuỗi xung T1W, T2W, FLAIR, MRA, T1W tiêm đối quang từ; khảo sát vị trí giải phẫu, kích thước khối u, tính chất ngấm thuốc, hoại tử, nang hóa, phù não quanh u và mức độ đè đẩy đường giữa.
  • Phân tích mô bệnh học bằng phương pháp nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE).
  • Xét nghiệm sinh học phân tử: Giải trình tự gen xác định đột biến IDH1/2, đột biến gen TP53; sử dụng hệ thống giải trình tự thế hệ mới (pyrosequencing) để định lượng tỷ lệ methyl hóa promoter gen MGMT dựa trên ngưỡng giới hạn phân loại.
• Can thiệp và theo dõi điều trị:
  • Phẫu thuật vi phẫu: Sử dụng kính vi phẫu (Pentero 800), hệ thống định vị thần kinh không khung (Neuronavigation), phẫu thuật thức tỉnh (Awake Craniotomy) hoặc hỗ trợ huỳnh quang 5-ALA. Đánh giá mức độ cắt bỏ u (toàn bộ, gần toàn bộ, một phần, sinh thiết).
  • Xạ trị: Kỹ thuật xạ trị trường chiếu khu trú (IFRT) gồm xạ trị 3 bình diện (3D-CRT) hoặc xạ trị điều biến liều (IMRT), liều chuẩn 59,4 Gy (độ III) đến 60 Gy (độ IV), phân liều 1,8 - 2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần trong 6 tuần.
  • Hóa trị: Temozolomide (TMZ) đồng thời trong lúc xạ trị (75 $\text{mg/m}^2/\text{ngày}$) và điều trị duy trì bổ trợ sau xạ trị (150 - 200 $\text{mg/m}^2/\text{ngày}$, 5 ngày mỗi chu kỳ 28 ngày).
  • Đánh giá đáp ứng: Đánh giá đáp ứng khách quan theo tiêu chuẩn RECIST tại thời điểm sau mổ 6 tháng; theo dõi thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).
• Xử lý số liệu: Sử dụng các thuật toán thống kê y học, ước tính đường cong sống thêm tích lũy bằng phương pháp Kaplan-Meier, so sánh bằng kiểm định Log-rank, phân tích hồi quy đa biến và mô hình hồi quy đa biến Cox để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập. Đề tài tuân thủ các quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 tổng thuật toàn diện các cơ sở lý luận và y văn về u tế bào thần kinh đệm bậc cao:

• Dịch tễ và phân loại: Tổng quan quá trình tiến hóa của các bảng phân loại WHO từ năm 1993, 2000, 2007 đến bảng cập nhật WHO 2016 tích hợp phân tử và hình thái học mô bệnh.
• Đặc điểm chẩn đoán lâm sàng và hình ảnh học: Phân tích các hội chứng tăng áp lực nội sọ (đau đầu, nôn vọt, phù gai thị), hội chứng động kinh cục bộ hoặc toàn thể, và các dấu hiệu thần kinh khu trú. Mô tả chi tiết hình ảnh cộng hưởng từ đặc trưng của u sao bào thoái sản (độ III), u đệm ít nhánh thoái sản (độ III) và u nguyên bào thần kinh đệm đa hình (độ IV) với hiện tượng bắt thuốc viền dày không đồng nhất quanh vùng hoại tử trung tâm, thâm nhiễm chất trắng, tạo hình cánh bướm qua thể chai và hiệu ứng choán chỗ đè đẩy đường giữa.
• Cơ chế phân tử của bộ ba dấu ấn: Trình bày chi tiết con đường chuyển hóa D2HG qua đột biến IDH, cơ chế ức chế apoptosis khi đột biến TP53, và cơ chế mất biểu hiện protein sửa chữa MGMT do methyl hóa đảo CpG promoter giúp tăng nhạy cảm với thuốc alkyl hóa TMZ.
• Các phương pháp điều trị: Tổng quan các tiến bộ ngoại khoa (kính vi phẫu, định vị thần kinh ba chiều với sai số kỹ thuật trung bình 1,81 mm, phẫu thuật thức tỉnh, huỳnh quang 5-ALA chuyển hóa protoporphyrin IX), kỹ thuật xạ trị khu trú IFRT (3D-CRT, IMRT liều 60 Gy) và phác đồ hóa trị chuẩn Stupp với Temozolomide.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức thực nghiệm và thu thập dữ liệu:

• Thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao điều trị tại Học viện Quân y, Bệnh viện Quân y 103 và Bệnh viện K.
• Mô tả chi tiết các biến số nghiên cứu: tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, lý do vào viện, thời gian từ khi khởi phát đến khi chẩn đoán, điểm Karnofsky lúc vào viện; vị trí khối u theo thùy não và theo bán cầu; đường kính khối u và mức độ đè đẩy đường giữa trên phim cộng hưởng từ; kết quả phân loại mô bệnh học.
• Quy trình xét nghiệm xác định đột biến gen IDH, TP53 và định lượng mức độ methyl hóa promoter MGMT bằng pyrosequencing.
• Quy trình phẫu thuật vi phẫu lấy u, ghi nhận thời gian mổ, lượng máu mất, mức độ cắt bỏ u trên phim chụp kiểm tra sau mổ.
• Quy trình điều trị hóa xạ trị phối hợp đồng thời và duy trì theo phác đồ Temozolomide.
• Tiêu chí đánh giá đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST ở thời điểm 6 tháng sau phẫu thuật, phương pháp xác định thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS). Phương pháp thống kê xử lý số liệu y sinh học và cam kết bảo đảm đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm thu được từ nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

• Đặc điểm chung, lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh: Phân bố nhóm tuổi, tỷ lệ giới tính; thời gian khởi phát triệu chứng; điểm KPS trước mổ. Vị trí phân bố của khối u trên các thùy não (ưu thế thùy trán, thái dương) và phân bố theo bán cầu não; các đặc điểm đường kính u, hoại tử, chảy máu, ngấm thuốc đối quang từ và mức độ đè đẩy đường giữa trên phim cộng hưởng từ.
• Đặc điểm mô bệnh học và sinh học phân tử: Tỷ lệ các tuýp mô bệnh học (u sao bào thoái sản độ III, u tế bào đệm ít nhánh thoái sản độ III, u nguyên bào thần kinh đệm độ IV). Tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gen IDH, tỷ lệ đột biến gen TP53 và tỷ lệ có tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT.
• Kết quả phẫu thuật và điều trị bổ trợ: Tỷ lệ lấy bỏ hoàn toàn u, gần hoàn toàn hoặc sinh thiết; sự cải thiện triệu chứng lâm sàng và chỉ số thể trạng Karnofsky sau can thiệp phẫu thuật và hóa xạ trị.
• Tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm: Tỷ lệ đáp ứng khách quan theo tiêu chuẩn RECIST sau mổ 6 tháng; xác định trung vị thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của toàn bộ nhóm nghiên cứu cũng như theo từng độ ác tính mô bệnh học (độ III so với độ IV).
• Mối liên quan và giá trị tiên lượng của các đột biến gen: Phân tích mối tương quan đơn biến và hồi quy đa biến giữa các biến số lâm sàng, hình ảnh, độ mô học với sự hiện diện của đột biến IDH, TP53 và methyl hóa promoter MGMT. Phân tích đường cong sống sót tích lũy Kaplan-Meier và phân tích đa biến Cox xác định giá trị tiên lượng độc lập của từng dấu ấn phân tử đối với nguy cơ bệnh tiến triển và nguy cơ tử vong.

Bảng tổng hợp các nhóm biến số và chỉ số chính được phân tích trong luận án:

Nhóm nội dung nghiên cứu	Các chỉ số và biến số khảo sát trong luận án
Đặc điểm chung & Lâm sàng	Phân bố tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, lý do vào viện, thời gian khởi phát triệu chứng, điểm thể trạng Karnofsky (KPS) trước và sau điều trị.
Chẩn đoán hình ảnh (CHT/MRI)	Vị trí khối u (thùy trán, thái dương, đỉnh, chẩm), phân bố bán cầu não, đường kính u, tính chất ngấm thuốc, hoại tử, chảy máu, mức độ đè đẩy đường giữa.
Mô bệnh học & Sinh học phân tử	Phân loại mô bệnh học theo WHO (độ III, độ IV); tỷ lệ đột biến gen IDH; tỷ lệ đột biến gen TP53; tỷ lệ methyl hóa promoter gen MGMT (pyrosequencing).
Can thiệp điều trị	Thời gian phẫu thuật, mức độ lấy u (toàn bộ, gần toàn bộ, một phần/sinh thiết), phác đồ xạ trị IFRT (3D-CRT/IMRT), phác đồ hóa trị Temozolomide.
Kết quả điều trị & Tiên lượng	Tỷ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST (sau mổ 6 tháng), thời gian sống thêm không tiến triển (PFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS), phân tích hồi quy Cox đa biến.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích, lý giải và so sánh các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về phân bố tuổi và giới tính mắc bệnh, đối chiếu với các nghiên cứu dịch tễ u não nguyên phát.
• Phân tích mối tương quan giữa các triệu chứng lâm sàng (đau đầu, nôn, động kinh) với vị trí khối u và hình ảnh học cộng hưởng từ (mức độ phù não, tính chất hoại tử, mức độ di lệch đường giữa).
• Đánh giá sự phù hợp của phân loại mô bệnh học và tỷ lệ xuất hiện của các đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter MGMT so với các công bố quốc tế của Parsons, Sanson, Hegi, Chen và các nghiên cứu trong nước của Nguyễn Thị Thơm, Trần Kim Tuyến.
• Phân tích sâu về kết quả can thiệp ngoại khoa: mức độ lấy u dưới sự hỗ trợ của các trang thiết bị vi phẫu và định vị thần kinh, sự thay đổi điểm Karnofsky phản ánh chất lượng sống sau phẫu thuật.
• Bàn luận về mối liên quan chặt chẽ giữa các đột biến gen với đáp ứng điều trị: Nhóm mang đột biến IDH và nhóm có methyl hóa promoter MGMT có tỷ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST cao hơn rõ rệt và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) cũng như sống thêm toàn bộ (OS) khi được điều trị kết hợp phác đồ hóa xạ trị Temozolomide. Đột biến TP53 cũng cho thấy mối liên quan có lợi đối với sự nhạy cảm hóa chất.
• Phân tích các yếu tố hạn chế của đề tài liên quan đến cỡ mẫu phân nhóm và điều kiện theo dõi dọc dài hạn.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được những đóng góp khoa học và thực tiễn cụ thể:

• Về mặt lý luận và học thuật: Luận án là công trình nghiên cứu chuyên sâu tại Việt Nam khảo sát đồng thời đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học cộng hưởng từ và bộ ba dấu ấn sinh học phân tử (đột biến IDH, TP53 và tình trạng methyl hóa promoter MGMT) trên bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Luận án cung cấp các dữ liệu y sinh học có giá trị bổ sung vào khung phân loại u thần kinh trung ương tích hợp mô bệnh học và phân tử theo định hướng WHO 2016.
• Về mặt thực tiễn lâm sàng: Khẳng định vai trò tiên lượng độc lập của đột biến gen IDH, TP53 và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT đối với thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị TMZ. Kết quả này cung cấp cơ sở khoa học để các thầy thuốc lâm sàng đánh giá tiên lượng chính xác hơn và định hướng lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho từng cá thể người bệnh.
• Kiến nghị đề xuất: Luận án đề xuất đưa các xét nghiệm sinh học phân tử xác định đột biến gen IDH, TP53 và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT vào quy trình chẩn đoán thường quy sau phẫu thuật u tế bào thần kinh đệm bậc cao tại các cơ sở y tế chuyên khoa; đồng thời tiếp tục duy trì phác đồ điều trị đa mô thức phối hợp phẫu thuật vi phẫu tối đa với hóa xạ trị bổ trợ bằng Temozolomide.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu: Dữ liệu nghiên cứu phản ánh các khó khăn đặc thù trong phẫu thuật thần kinh như hiện tượng dịch chuyển mô não trong quá trình mổ gây hạn chế độ chính xác của hệ thống định vị; cỡ mẫu ở một số phân nhóm bệnh học và đột biến hiếm còn hạn chế; việc theo dõi các tác dụng phụ muộn và thời gian sống thêm dài hạn sau nhiều năm vẫn cần tiếp tục được mở rộng.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Tiếp tục triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn; khảo sát mở rộng thêm các dấu ấn sinh học phân tử khác như đột biến promoter TERT, khuếch đại gen EGFR, đồng mất đoạn 1p/19q; ứng dụng các kỹ thuật hỗ trợ mổ hiện đại như huỳnh quang 5-ALA, phẫu thuật thức tỉnh và chụp cộng hưởng từ trong mổ để tối ưu hóa mức độ lấy bỏ khối u.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Phẫu thuật Thần kinh, Ung bướu và Chẩn đoán Hình ảnh: Tham khảo quy trình chẩn đoán hình ảnh CHT, các mốc giải phẫu định vị phẫu thuật vi phẫu, nguyên tắc phân phối liều xạ trị khu trú (3D-CRT/IMRT liều 59,4 - 60 Gy) và phác đồ hóa trị chuẩn Temozolomide.
• Bác sĩ Giải phẫu bệnh và các nhà nghiên cứu Sinh học Phân tử Y học: Tham khảo phương pháp ứng dụng phân loại tích hợp WHO 2016, kỹ thuật giải trình tự phát hiện đột biến IDH, TP53 và quy trình xét nghiệm pyrosequencing định lượng methyl hóa promoter MGMT.
• Giảng viên, nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Ngoại khoa và Y học Lâm sàng: Sử dụng làm tài liệu học tập, nghiên cứu phương pháp luận và thiết kế nghiên cứu lâm sàng kết hợp dấu ấn sinh học phân tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Đột biến gen IDH có cơ chế sinh học và ý nghĩa tiên lượng như thế nào trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao? Đột biến gen IDH (chủ yếu là IDH1 R132H và IDH2 R172K) làm biến đổi enzyme xúc tác chuyển $\alpha\text{KG}$ thành D-2-hydroxyglutarate (D2HG). Sự tích tụ D2HG gây ức chế các enzyme khử methyl và làm thay đổi biểu hiện gen (kiểu hình G-CIMP). Sự hiện diện của đột biến IDH là một yếu tố tiên lượng có lợi độc lập, giúp bệnh nhân có thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ dài hơn đáng kể so với nhóm mang gen IDH loại hoang dã khi được điều trị hóa xạ trị.

2. Ý nghĩa của tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT đối với hiệu quả điều trị hóa chất Temozolomide (TMZ) là gì? Gen MGMT mã hóa protein sửa chữa DNA bằng cách loại bỏ nhóm alkyl do thuốc TMZ gắn vào vị trí $O^6$ của guanine. Khi vùng promoter của gen MGMT bị tăng methyl hóa ở các đảo CpG, quá trình phiên mã gen bị bất hoạt, tế bào khối u bị suy giảm hoặc mất protein sửa chữa MGMT, từ đó làm tăng tính nhạy cảm của khối u với thuốc hóa trị Temozolomide và kéo dài thời gian sống còn của bệnh nhân.

3. Đột biến gen TP53 đóng vai trò gì trong sự hình thành và đáp ứng điều trị của u não tế bào thần kinh đệm? Gen TP53 nằm trên nhiễm sắc thể 17p13.1 mã hóa protein 53 kDa có chức năng ức chế khối u và kiểm soát chu kỳ tế bào. Đột biến TP53 thường xảy ra ở các exon mã hóa và làm thay đổi chức năng điều hòa apoptosis. Các nghiên cứu chỉ ra rằng tế bào u mang đột biến TP53 có sự gia tăng mức độ nhạy cảm đối với các phác đồ điều trị alkyl hóa DNA bằng Temozolomide, đóng góp vào việc cải thiện kết quả điều trị khi phối hợp đa mô thức.

4. Bảng phân loại u thần kinh trung ương của WHO năm 2016 có điểm khác biệt cốt lõi nào so với các phân loại trước đây? Phân loại WHO 2016 lần đầu tiên tích hợp đặc điểm mô bệnh học với các dấu ấn di truyền phân tử vào tên gọi chính thức của khối u (ví dụ: u sao bào lan tỏa đột biến IDH, u tế bào đệm ít nhánh đột biến IDH và mất đoạn 1p/19q, hoặc u nguyên bào thần kinh đệm không đột biến IDH), thay thế cho cách tiếp cận thuần túy dựa vào hình thái tế bào học trước đây.

5. Những nguyên tắc và kỹ thuật ngoại khoa, xạ trị nào được áp dụng cho điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao? Về ngoại khoa, nguyên tắc là phẫu thuật lấy bỏ tối đa thể tích khối u trong giới hạn an toàn để giải áp và lấy mô làm giải phẫu bệnh, sử dụng kính vi phẫu (Pentero 800), hệ thống định vị thần kinh ba chiều, phẫu thuật thức tỉnh và huỳnh quang 5-ALA. Về xạ trị, phương pháp chuẩn là xạ trị trường chiếu khu trú (IFRT) bằng kỹ thuật 3D-CRT hoặc IMRT với liều 59,4 Gy (u độ III) hoặc 60 Gy (u độ IV), phân liều 1,8 - 2 Gy/ngày trong 6 tuần nhằm tiêu diệt tế bào u còn sót lại trong phạm vi 2 cm quanh vùng u ban đầu.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Trần Anh Đức là công trình nghiên cứu chuyên khảo hệ thống về u tế bào thần kinh đệm bậc cao tại Việt Nam, kết hợp chặt chẽ giữa lâm sàng, cộng hưởng từ, mô bệnh học và sinh học phân tử. Luận án đã xác định đặc điểm và khẳng định giá trị tiên lượng có lợi rõ rệt của đột biến gen IDH, TP53 và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT đối với đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST và thời gian sống thêm của bệnh nhân sau phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị Temozolomide. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học quan trọng cho việc ứng dụng phân loại tích hợp WHO 2016 và cá thể hóa điều trị u não ác tính trong thực hành lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT 1. Trên thế giới Các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não đã được nghiên cứu từ những năm 80 của thế kỷ trước, tuy nhiên do kỹ thuật giải trình tự gen chưa phát triển, nên các nghiên cứu này xuất hiện với số lượng ít, nghiên cứu đơn lẻ trên một gen. Từ năm đầu những năm 2000, nhờ sự phát triển của các kỹ thuật sinh học phân tử, các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não dần trở nên phổ biến hơn.

Năm 2008, bản đồ gen ung thư lần đầu tiên xác định đột biến gen IDH trong mẫu u nguyên bào thần kinh đệm. Sau đó, các nghiên cứu về đặc điểm, tỷ lệ, giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u tế bào thần kinh đệm đã được tiến hành ở nhiều nghiên cứu trên thế giới. Năm 2009, kết quả của nghiên cứu của Sanson M. và cộng sự cùng với nghiên cứu của Parson và cộng sự về đột biến gen IDH ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, cho thấy bệnh nhân u thần kinh đệm độ II-IV có đột biến IDH1 hoặc IDH2 có thời gian sống sót tổng thể lâu hơn đáng kể so với bệnh nhân không có đột biến IDH [16], [17].

Tiên lượng của đột biến IDH độc lập với các yếu tố bao gồm tuổi, độ mô học và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT [18]. Tuy nhiên, vẫn phải xác định liệu đột biến IDH chỉ là một yếu tố tiên lượng hay đơn thuần là dự đoán về kết quả đáp ứng của các phương pháp điều trị đích cụ thể. Trong môi trường In vitro, cảm ứng IDH đột biến làm tăng độ nhạy của u thần kinh đệm đến xạ trị [19]. Các nghiên cứu hồi cứu khác đã gợi ý rằng tỷ lệ đáp ứng đối với hóa trị alkyl hóa cũng cao hơn trong các khối u độ II có đột biến IDH so với nhóm không có đột biến gen này.

Ngoài ra, thời gian sống thêm sau khi xạ trị hoặc hóa trị liệu 5 alkyl hóa cũng cao hơn đối với những người có khối u đột biến IDH so với những người không có đột biến IDH [20]. Năm 2012, trong thử nghiệm EORTC 26951, một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh việc bổ sung hóa trị liệu với procarbazine, CCNU, và vincristin để điều trị bổ trợ kết hợp với xạ trị trong u thần kinh đệm ít nhánh kém biệt hóa, sự hiện diện của đột biến IDH dự đoán thời gian tồn tại kéo dài ở nhóm hóa trị liệu [21]. Năm 2014, một nghiên cứu lớn của Cairncross và cộng sự, cho thấy trung bình thời gian sống còn của nhóm bệnh nhân có đột biến nhóm gen IDH điều trị kết hợp hóa xạ trị cao hơn hẳn so với nhóm đơn trị liệu bằng xạ trị (9,4 năm so với 5,7 năm). Ngược lại với nhóm không có đột biến nhóm gen IDH, không có sự khác biệt giữa hai phương án điều trị (1,3 và 1,8 năm) [22].

Đối với đột biến gen TP53, khi xem xét mối liên quan giữa đột biến TP53 và các phương pháp điều trị, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trạng thái của gen TP53 ảnh hưởng đến hiệu quả của việc điều trị alkyl hóa DNA bằng cách sử dụng temozolomide (TMZ), hóa chất trị liệu hiệu quả nhất cho GBM. và cộng sự cho thấy các dòng tế bào GBM có đột biến TP53 có sự nhạy cảm nhiều hơn đáng kể với TMZ hơn các dòng tế bào không có biểu hiện đột biến gen TP53 [23]. Đối với tình trạng methyl hóa MGMT, năm 2005, nghiên cứu của Hegi M. và cộng sự đã chứng minh việc kết hợp xạ trị và hóa trị bằng temozolomide làm gia tăng lợi ích sống còn trên nhóm các BN có biểu hiện methyl hóa so với nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT (21,7 và 15,3 tháng), trong khi đó ở nhóm BN xạ trị đơn thuần, tình trạng methyl hóa chỉ liên quan rất ít đến việc cải thiện thời gian sống còn [24].

Qua nghiên cứu này cho thấy, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ là một yếu tố tiên đoán mạnh nhưng không phải là một yếu tố tiên lượng trên các BN UNBTKĐ. 6 Năm 2013, nghiên cứu của Yin A. khi phân tích gộp 13 nghiên cứu trên các BN UNBTKĐ lớn tuổi. Nghiên cứu đã chứng minh tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ cải thiện thời gian sống còn ở các BN được điều trị với phác đồ có TMZ, không cải thiện thời gian sống còn nếu sử dụng phác đồ không có TMZ [25].

Trong nghiên cứu phân tích gộp 22 nghiên cứu khác của tác giả Chen Y. và cộng sự, kết quả cho thấy các BN có tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT có gia tăng đáng kể thời gian sống còn cũng như thời gian bệnh không tiến triển so với nhóm BN không có tình trạng methyl hóa bất kể phác đồ điều trị có TMZ hay không (với tỉ suất tử vong là 0,48; khoảng tin cậy 95%: 0,35-0,65 cho thời gian sống còn, tỉ suất tử vong là 0,43; khoảng tin cậy 95%: 0,32-0,56, cho thời gian bệnh không tiến triển ở nhóm BN có tình trạng methyl hóa promoter MGMT) [26]. Qua các nghiên cứu trên thế giới về đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, có thể thấy rằng sự xuất hiện của các loại đột biến gen IDH, TP53 và sự biểu hiện có tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT là một yếu tố tiên lượng có lợi ở trong đáp ứng điều trị và tăng thời gian sống còn so với nhóm bệnh nhân không có những đột biến này. Trong nước Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đánh giá kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc thấp, bậc cao, hay cho từng loại u tế bào thần kinh đệm riêng biệt, tuy nhiên hiện nay, chỉ có một số ít nghiên cứu đánh giá về giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u tế bào thần kinh đệm nói chung và u tế bào thần kinh đệm bậc cao nói riêng.

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thơm (2019) tiến hành trên 70 người bệnh u nguyên bào thần kinh đệm sau phẫu thuật tại bệnh viện Việt Đức, sử dụng phương pháp giải trình tự gen xác định đột biến điểm và phương pháp nhân bản gen bằng đầu dò đa mồi xác định đột biến xoá đoạn gen ở các mẫu mô sau phẫu thuật của người mắc UNBTKĐ, nghiên cứu đã xác định tình trạng 7 đột biến gen TP53, EGFR, FGFR ở 70 bệnh nhân này. Kết quả cho thấy người bệnh phát hiện mang đột biến của 1 trong 3 gen FGFR, hoặc gen EGFR, hoặc gen TP53 sau phẫu thuật được điều trị xạ trị hoặc hoá chất hoặc cả hai, có thời gian sống dài hơn người bệnh mang đột biến không được điều trị, (p = 0,001). Tuy nhiên chưa tìm thấy mối liên quan giữa các gen đột biến ở người u nguyên bào thần kinh đệm [27]. Nghiên cứu của Trần Kim Tuyến (2022) về đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, tiến hành tại bệnh viện Chợ Rẫy trên 388 bệnh nhân, cho thấy tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 trong u sao bào lan tỏa độ II, độ III, UNBTKĐ, UTBTKĐ ít nhánh độ II, III, u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐ ít nhánh độ II, III lần lượt là: 62,37%, 51%, 25.

Đột biến gen IDH1/2 là một trong những yếu tố có ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn của bệnh nhân UTBTKĐ lan tỏa, bệnh nhân có đột biến IDH1/2 có 50% có sống thêm sau 48 tháng trong khi nhóm không có đột biến thời gian này là 24 tháng [28]. Kết quả nghiên cứu của các nghiên cứu trong nước phù hợp với các kết quả nghiên cứu ở trên thế giới. Tuy nhiên, hiện các nghiên cứu trên mới chỉ nghiên cứu ở một vài loại gen xuất hiện ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, chưa có nghiên cứu nào đánh giá các loại đột biến gen điển hình và có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Phân loại u tế bào thần kinh đệm Hiện nay, việc phân loại u tế bào thần kinh đệm được phân loại theo mộ bệnh học, việc phân loại này rất có giá trị trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị, vì mặc dù cùng là u ở não xong phải sau khi đọc được tiêu bản mô bệnh học tế bào mới xác định được chắc chắn là thuộc thể bệnh nào, đồng thời mỗi loại hình tế bào tổn thương tiến triển sẽ khác nhau, mức độ nặng nhẹ của bệnh phụ thuộc vào mức độ biệt hóa của tế bào u, nếu tế bào u ít và không biệt hóa thì mức độ ác tính rất cao, và có đặc điểm xâm lấn lan tỏa sang các tổ 8 chức xung quanh, sự tăng sinh mạch máu nhiều trong u, hoại tử tổ chức… sẽ ảnh hưởng tới kết quả điều trị của thầy thuốc lâm sàng.

Tuy vậy trong thực tế lâm sàng nhiều trường hợp mô bệnh học rất khó phân biệt, do vậy WHO luôn cập nhật trong phân loại để phù hợp chẩn đoán lâm sàng với mô bệnh học, tạo điều kiện thuận lợi cho điều trị và nghiên cứu. Phân loại của WHO năm 2007 được mô tả khá chi tiết và bổ sung thêm nhiều loại hình lâm sàng, do vậy phân loại năm 2007 được sử dụng lâu nhất, so với phân loại năm 1993 và năm 2000. Nhưng phân loại năm 2007 chưa phù hợp với sự thay đổi lớn trong công cuộc đột phá về biến đổi di truyền, nhiều loại bệnh đã càng ngày càng được chứng minh có liên quan nhiều hơn đến đột biến gen, nhất là trong các khối u não, cần bổ sung về di truyền học cho nhiều thể bệnh trong phân loại của u não và thần kinh trung ương, vì vậy WHO đã cập nhật bản phân loại u não mới vào năm 2016 [29]. Năm 2016, WHO đã đưa ra bản cập nhật về phân loại u thần kinh trung ương, có sự khác biệt lớn so với các phân loại trước đây; đó là qui định cách gọi tên cho các loại khối u: bao gồm một tên mô bệnh học, sau đó là các đặc tính di truyền, với các đặc điểm di truyền sau dấu phẩy và tính từ, như: u tế bào thần kinh đệm hình sao lan tỏa, đột biến IDH… Đối với những thực thể có nhiều hơn một yếu tố di truyền, nhiều tính năng phân tử cần thiết được bao gồm trong tên: u tế bào thần kinh đệm ít nhánh, đột biến IDH và xóa 1p/19q.