Tổng quan luận án

Bệnh ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới và có xu hướng gia tăng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm có khoảng 7,6 triệu người tử vong do ung thư. Tại Việt Nam, số liệu thống kê ghi nhận khoảng 200 nghìn bệnh nhân mắc mới và 75 nghìn ca tử vong mỗi năm. Các phương pháp điều trị hiện nay có chi phí tốn kém nhưng chủ yếu dừng lại ở việc ức chế sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống cho người bệnh. Thuốc điều trị ung thư thế hệ đầu tiên là cis-platin ($cis\text{-}[\text{Pt}(\text{NH}_3)_2\text{Cl}_2]$) được sử dụng rộng rãi nhưng tồn tại hạn chế lớn về độc tính cao và độ tan kém. Trong khi đó, các công trình nghiên cứu về phức chất của paladi(II) và ứng dụng trong y dược còn hạn chế dù paladi và platin có tính chất hóa học tương đồng. Mặt khác, các phức chất thường tồn tại nhiều dạng đồng phân với hoạt tính sinh học khác nhau, đặt ra yêu cầu khảo sát có hệ thống mối quan hệ giữa cấu trúc phối tử và hoạt tính sinh thái/dược lý.

Đề tài luận án: "Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff" được thực hiện nhằm giải quyết các khoảng trống nghiên cứu trên, tập trung vào ba mục tiêu và nội dung chính được đánh số như sau:

  1. Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng $\text{N}_2\text{O}_2$, dạng 2 càng $\text{NO}$ và các phức chất của $\text{Pt(II)}$, $\text{Pd(II)}$ với các phối tử này.
  2. Xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ nghiệm vật lý hiện đại bao gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (ESI-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC) và góc quay cực $[\alpha]_\text{D}$.
  3. Thăm dò hoạt tính sinh học của các phối tử và phức chất thu được, bao gồm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và hoạt tính gây độc/ức chế sự phát triển của một số dòng tế bào ung thư in-vitro, làm cơ sở khoa học cho các nghiên cứu phát triển phức chất kim loại ứng dụng trong y dược.

Đối tượng nghiên cứu của luận án bao gồm:

  • Các dẫn xuất salicylaldehyde mang nhóm thế đẩy hoặc hút điện tử tại các vị trí $\text{R}_3, \text{R}_5$ ($\text{OCH}_3$, $t\text{-Bu}$, $\text{Cl}$, $\text{Br}$, $\text{I}$, $\text{F}$).
  • Các phối tử bazơ Schiff 4 càng hệ $\text{N}_2\text{O}_2$ tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa dẫn xuất salicylaldehyde với các diamine ($1,2\text{-phenylenediamine}$, $cis\text{-}1,2\text{-cyclohexanediamine}$, $trans\text{-}1,2\text{-cyclohexanediamine}$, $1,2\text{-ethylenediamine}$).
  • Các phối tử bazơ Schiff 2 càng hệ $\text{NO}$ bất đối xứng tạo thành từ dẫn xuất salicylaldehyde với $(R)\text{-}(+)\text{-}1\text{-phenylethylamine}$ và $(S)\text{-}(+)\text{-}1\text{-phenylethylamine}$.
  • Các muối kim loại chuyển tiếp $\text{K}_2\text{PtCl}_4$, $\text{K}_2\text{PdCl}_4$ và hệ phức chất phối trí vuông phẳng tương ứng.
  • Các chủng vi sinh vật kiểm định chuẩn và 4 dòng tế bào ung thư ở người: ung thư biểu mô biểu bì miệng KB (CCL-17TM), ung thư gan Hep-G2 (HB-8065TM), ung thư phổi LU-1 (HTB-57TM), ung thư vú MCF-7 (HTB-22TM).

Phạm vi nghiên cứu:

  • Không gian thực nghiệm: Tổng hợp hóa học, đo đạc các dữ liệu phổ nghiệm và thử nghiệm hoạt tính sinh học được thực hiện tại Viện Hóa học và Viện Hóa sinh biển thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
  • Phạm vi nội dung: Giới hạn ở việc tổng hợp phòng thí nghiệm, xác định thông số cấu trúc bằng phương pháp phổ nghiệm và đánh giá hoạt tính in-vitro đối với vi sinh vật và dòng tế bào ung thư nuôi cấy.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế về phối tử bazơ Schiff, phức chất kim loại chuyển tiếp và hoạt tính sinh học:

  1. Hợp chất bazơ Schiff và phức chất kim loại: Bazơ Schiff (imine) được tổng hợp lần đầu tiên bởi tác giả Schiff vào năm 1864 qua phản ứng ngưng tụ giữa amine bậc 1 với hợp chất carbonyl. Đến năm 1990, các phương pháp cải tiến loại nước sử dụng xúc tác axit Brønsted-Lowry hoặc Lewis đã nâng cao hiệu suất phản ứng. Nhóm hợp chất này cùng phức chất của chúng thể hiện phổ hoạt tính rộng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, chống oxy hóa và ức chế tế bào ung thư.
  2. Nghiên cứu phức chất 4 càng hệ $\text{N}_2\text{O}_2$:
    • Dẫn xuất đi từ $1,3\text{-propanediamine}$: Beata Cristóvão và cộng sự [63] tổng hợp phối tử $\text{N,N'-bis(5-bromo-3-methoxysalicylidene)propylene-1,3-diamine}$ 1 và phức $[\text{Cu(L)}]$ 1a; Seema Yadav và cộng sự [64] tổng hợp phối tử 2 và các phức chất $\text{Ni(II)}$ 2a, $\text{Cu(II)}$ 2b, $\text{Zn(II)}$ 2c; công trình [65] tổng hợp phức $[\text{Mn(L)}]$ 3a. Các kết quả nghiên cứu chỉ ra chuỗi phức chất với $1,3\text{-propanediamine}$ hầu như không thể hiện hoạt tính sinh học như kỳ vọng.
    • Dẫn xuất đi từ $1,2\text{-ethylenediamine}$: Leon Dyers và cộng sự [68] tổng hợp phối tử $\text{N,N'-bis(3,5-di-t-pentylsalicylidene)-1,2-ethylenediamine}$ 4 cùng các phức chất $[\text{CuL}]$ 4a, $[\text{NiL}]$ 4b, $[\text{PdL}]$ 4c, cấu trúc tinh thể tia X xác định phối trí 4 càng qua bộ nguyên tử $\text{N, N', O, O'}$. Maria Proetto và cộng sự [72] tổng hợp 10 phức chất $\text{Pt(II)}$ $[\text{Pt}(\text{L}n)]$ ($n = 1 \div 10$) 6-15 từ dẫn xuất $1,2\text{-diamino-1,2-diarylethanes}$. Kết quả cho thấy phức $[\text{Pt}(\text{L}{10})]$ 15 mang nhóm thế fluoro tại vị trí số 6 có hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư vú MCF-7 với $\text{IC}{50} = 1,5\ \mu\text{M}$ (mạnh hơn cis-platin $\text{IC}{50} = 1,6\ \mu\text{M}$), ức chế dòng MDA-MB-231 với $\text{IC}{50} = 1,3\ \mu\text{M}$ và dòng ung thư đại tràng HT-29 với $\text{IC}{50} = 2,6\ \mu\text{M}$ (mạnh hơn cis-platin $\text{IC}_{50} = 4,16\ \mu\text{M}$).
    • Dẫn xuất đi từ $1,2\text{-phenylenediamine}$: Ali Hossein Kianfar và cộng sự [75] tổng hợp các phối tử $\text{H}_2\text{L}^{1-4}$ (16a-d) và phức chất $\text{Ni(II)}$ (17a-20a), $\text{Cu(II)}$ (17b-20b) nhưng không ghi nhận hoạt tính; Khosro Mohammadi [76] tổng hợp phối tử 21a-d từ axit $3,4\text{-diaminobenzoic}$ và các phức chất $\text{Cu(II)}$, $\text{Co(II)}$, $\text{Ni(II)}$, $\text{Zn(II)}$ (22-25); Yan Chen [78], Lyons và cộng sự [79], Liqin Ding và Zeng Chuet [80], Jie Zhang và cộng sự [81] đã nghiên cứu tổng hợp cấu trúc các phối tử salen đối xứng và phức chất $\text{Pd(II)}$, $\text{Pt(II)}$ (31a, 31b).
    • Dẫn xuất diamine khác: Joana Fonseca và cộng sự [82] tổng hợp phức chất $[\text{PdL}n]$ (33a-d); Mozaffar Asadi [83] tổng hợp phối tử 34 chứa nhóm sulfonic và phức chất $[\text{M(L)}]$, trong đó $\text{Na}2[\text{Mn}(5\text{-SO}3\text{-1,2-salben})]$ 35b ức chế dòng tế bào ung thư bạch cầu mãn tính K562 với $\text{IC}{50} = 79,10\ \mu\text{g/ml}$; Elham S. công bố phức chất 37a, 37b có hoạt tính kháng E. coli ($\text{MIC} = 3,0\ \mu\text{M}$) và ức chế dòng tế bào ung thư HeLa ($\text{IC}{50} = 14,04\ \mu\text{M}$), MCF-7 ($\text{IC}{50} = 19,25\ \mu\text{M}$).
  3. Nghiên cứu phức chất 2 càng hệ $\text{NO}$:
    • Soleiman Hisaindee và cộng sự [86] khảo sát các phối tử 38-51, ghi nhận nhóm $-\text{OH}$ (46) và $-\text{SH}$ (48) cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm rõ rệt.
    • da Silva [87] tổng hợp các phối tử 53-58 từ $5\text{-chloro-salicylaldehyde}$, ức chế E. coli với $\text{MIC} = 1,6 \div 5,7\ \mu\text{g/ml}$ (chuẩn kanamycin là $3,9\ \mu\text{g/ml}$) và S. aureus với $\text{MIC} = 1,6 \div 3,1\ \mu\text{g/ml}$.
    • Noor-ul Hasan Khan [88], [85] và Zahra Kazemi [89] tổng hợp phức chất bất đối xứng $[\text{M}(R\text{-L})_2]$ và $[\text{M}(S\text{-L})_2]$ của $\text{Ni(II)}$, $\text{Cu(II)}$, $\text{Zn(II)}$ (61-63), có hoạt tính kháng oxy hóa và kháng khuẩn Gram dương, Gram âm. Zhen Li và cộng sự [90], [91] tổng hợp các phức chất đối quang $\text{Cu(II)}$ và $\text{Ni(II)}$ (65a-d).
    • Alyssa E. Patterson và cộng sự [92] khảo sát 12 phức chất platin $[\text{Pt}(\text{L}_n)_2]$ (66-77) trên 3 dòng u thần kinh đệm LN18, LN405, Hs683; các phức chất 72, 73, 76, 77 có độc tính tế bào cao hơn cis-platin.
    • Mohamed Ramadan và cộng sự [93] tổng hợp phức chất $\text{Cu(II)}$ 78c ức chế dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3 với $\text{IC}_{50} = 5,95\ \mu\text{M}$ (chuẩn doxorubicin là $8,7\ \mu\text{M}$). Halime Güzin Aslan và cộng sự [94] tổng hợp dãy phức chất 79a-e, nhận thấy hoạt tính của phức chất $\text{Pd(II)}$ và $\text{Pt(II)}$ cao hơn $\text{Ni(II)}$ và $\text{Co(II)}$. Meiju Niu và cộng sự [95] tổng hợp $[\text{Cu(L)}2]$ 80 có $\text{IC}{50}$ trên HCT-116 ($15,55\ \mu\text{M}$), HL-60 ($12,39\ \mu\text{M}$), A549 ($22,68\ \mu\text{M}$).
    • C. Satheesh và cộng sự [96], Reyhan Kag và cộng sự [97], Hadi Amiri Rudbari [98], Mahsa Khorshidifard [99] xác định cấu trúc tia X của các phức chất $\text{Pd(II)}$ vuông phẳng (81, 82, 83a). S. Pradeepa và cộng sự [100] tổng hợp phối tử 84 và phức chất $[\text{Cu(L)}2]$ 85a ($\text{IC}{50}$ trên MCF-7 là $30,26\ \mu\text{M}$; A549 là $58,79\ \mu\text{M}$). Mukul Kalita [101] nghiên cứu phức chất 86; Emad Yousif và Ahmed Majeed [102] tổng hợp phức chất $\text{Pd(II)}$ 87a và $\text{Co(II)}$ 87b.
    • V. Kasumov và cộng sự [103] nghiên cứu ảnh hưởng của nguyên tử flo trên vòng anilin đối với dòng tế bào ung thư K562: phối tử $\text{HL}^6$ chứa 5 nguyên tử flo có độc tính tế bào mạnh nhất ($\text{IC}{50} = 0,04\ \mu\text{M}$), các phức chất $\text{Cu(II)}$ tương ứng có $\text{IC}{50} = 1,12 \div 3,21\ \mu\text{M}$. Yongming Cui và cộng sự [105] chứng minh các phức chất $\text{Cu(II)}$ 90, 92, 94, 97, 99 ức chế enzym urease type III với $\text{IC}_{50} = 1,51 \div 3,52\ \mu\text{M}$ (chuẩn acetohydroxamic là $62,52\ \mu\text{M}$). S. Jone Kirubavathy [106], Lei Shi [107], Ahmed Nuri Kursunlu [108] tổng hợp các phức chất kim loại 101a-b từ $5\text{-bromo-salicylaldehyde}$.
  4. Các phức chất platin trong điều trị ung thư: cis-platin 102 được phát hiện hoạt tính kháng ung thư bởi Rosenberg năm 1969. Các thế hệ tiếp theo gồm carboplatin 103 (chấp thuận năm 1989), oxaliplatin 104 (chứa phối tử DACH và oxalate), lobaplatin, nedaplatin 106a (chấp thuận năm 1995 tại Nhật Bản), heptaplatin, enloplatin 106c, satraplatin, picoplatin [109-113].
  5. Nghiên cứu phức chất tại Việt Nam:
    • Công trình [4] tổng hợp 20 phức chất cis-diamin hỗn tạp của $\text{Pt(II)}$, trong đó phức dihydrocisplatin $[\text{Pt}(\text{NH}_3\text{Cl})2(\text{OH})2]$ giảm thể tích u ở chuột nhắt trắng Swiss với chỉ số ức chế đạt $85,3%$; các phức chất P13, P14 ức chế 4 dòng tế bào ung thư với $\text{IC}{50} = 3,2 \div 5,08\ \mu\text{g/ml}$; phức P3 ức chế dòng MCF-7 ($87,13%$, $\text{IC}{50} = 14,41\ \mu\text{g/ml}$).
    • Công trình [7] tổng hợp 10 phức chất $\text{Pt(II)}$ chứa dẫn xuất thiosemicarbazone, phức $[\text{Pt}(\text{L}_3)\text{L}_4]$ và $[\text{Pt}(\text{L}_3)\text{L}5]$ có $\text{IC}{50} = 0,4 \div 2,4\ \mu\text{g/ml}$ trên tế bào ung thư màng tử cung; $[\text{Pt}(\text{L}_7)\text{Cl}2]$ có $\text{IC}{50} = 3,8\ \mu\text{g/ml}$.
    • Công trình [8] tổng hợp 14 phức chất $\text{Cu}$, $\text{Ni}$, $\text{Co}$ với thiosemicarbazone, trong đó $[\text{Cu(thiomen)}2]$ có $\text{IC}{50} = 4,3\ \mu\text{g/ml}$ (Hep-G2) và $3,8\ \mu\text{g/ml}$ (Lu); phức chất $\text{Pd(thbz)}2$ có $\text{IC}{50}$ đạt $0,05\ \mu\text{M}$ (KB), $0,082\ \mu\text{M}$ (Hep-G2), $0,383\ \mu\text{M}$ (Lu) và $0,169\ \mu\text{M}$ (MCF-7), thấp hơn chất chuẩn cis-platin.
    • Công trình [11] tổng hợp 33 phức chất platin, phức $[\text{PtCl(Saf)(8-Oqui)}]$ và $[\text{Pt(Saf-1H)(8-Oqui)}]$ ức chế dòng tế bào ung thư đại tràng SW620 với $\text{IC}_{50} < 1\ \mu\text{g/ml}$.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn: Phần lớn các công trình trong nước tập trung vào phức chất 2 càng chứa nguyên tử cho $\text{N}$ hoặc dẫn xuất thiosemicarbazone ($\text{N, S}$). Luận án lựa chọn hướng nghiên cứu hệ thống tổng hợp đồng thời cả phối tử 4 càng $\text{N}_2\text{O}_2$ và phối tử 2 càng $\text{NO}$ bất đối xứng đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde mang nhóm thế khác nhau với amine bậc 1, tạo phức với $\text{Pt(II)}$ và đặc biệt là $\text{Pd(II)}$ nhằm so sánh hoạt tính sinh học và làm sáng tỏ mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và nguyên tắc phản ứng

  • Phản ứng Reimer–Tiemann: Chuyển hóa các dẫn xuất phenol có nhóm thế thành dẫn xuất salicylaldehyde tương ứng dưới tác dụng của $\text{CHCl}_3$ và dung dịch kiềm $\text{NaOH}$ trong môi trường hỗn hợp dung môi $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ ($85:15$), kết hợp hỗ trợ của sóng siêu âm tại nhiệt độ phòng trong 5 giờ.
  • Phản ứng ngưng tụ tạo phối tử bazơ Schiff: Phản ứng giữa aldehyde thơm với các monoamine hoặc diamine bậc 1 theo tỷ lệ mol thích hợp ($1:1$ hoặc $2:1$), sử dụng dung môi ethanol và chất làm khan $\text{Na}_2\text{SO}_4$.
  • Khung phân tích tạo phức chất kim loại: Các ion $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$ ($d^8$) ưu tiên tạo cấu hình hình học vuông phẳng với số phối trí 4. Tỷ lệ mol phản ứng giữa ion kim loại và phối tử 4 càng $\text{N}_2\text{O}_2$ là $1:1$; tỷ lệ mol giữa ion kim loại và phối tử 2 càng $\text{NO}$ là $1:2$. Khi tạo phức, proton của nhóm phenolic $-\text{OH}$ bị tách ra, các nguyên tử oxy và nitơ liên kết phối trí với tâm kim loại.

Phương pháp tổng hợp và tinh chế

  • Quy trình tổng hợp aldehyde: Tỷ lệ mol phenol dẫn xuất : $\text{NaOH}$ : $\text{CHCl}_3$ là $1:15:20$. Sau phản ứng, hỗn hợp được trung hòa bằng dung dịch $\text{HCl}\ 35%$ đến $\text{pH} = 7$, chiết bằng hệ $\text{CH}_2\text{Cl}_2/\text{H}_2\text{O}$, làm khan, cô quay chân không và tinh chế qua sắc ký cột silica gel thường ($0,040 \div 0,063\ \text{mm}$, $240 \div 430\ \text{mesh}$) với hệ dung môi giải ly $n\text{-hexane} : \text{EtOAc}$ ($9:1$).
  • Quy trình tạo phức: Cho $0,5\ \text{mmol}$ phối tử trong $10\ \text{ml}$ DMSO phản ứng với $0,5\ \text{mmol}$ muối $\text{K}_2\text{PtCl}_4$ ($207,5\ \text{mg}$) hoặc $\text{K}_2\text{PdCl}_4$ ($163,2\ \text{mg}$) trong $10\ \text{ml}$ DMSO, thêm muối kiềm $\text{Na}_2\text{CO}_3$ hoặc $\text{K}_2\text{CO}_3$, khuấy ở nhiệt độ $60\ ^\circ\text{C}$, $\text{pH} = 8$ trong điều kiện phòng tối suốt 3 giờ.
  • Kiểm soát phản ứng: Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản mỏng tráng sẵn Silica gel 60 $\text{F}_{254}$ Merck dày $0,25\ \text{mm}$, phát hiện vết chất dưới đèn tử ngoại bước sóng $254\ \text{nm}$.

Phương pháp xác định cấu trúc

  • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Đo dạng viên nén $\text{KBr}$ trên máy IMPACT-410, Nicolet-Carl Zeiss Jena (Đức).
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Ghi trên máy Bruker Avance $500\ \text{MHz}$ cho phổ $^1\text{H-NMR}$ ($500\ \text{MHz}$), $^{13}\text{C-NMR}$ ($125\ \text{MHz}$) và các phổ 2 chiều HSQC, HMBC trong dung môi $\text{CDCl}_3$ hoặc $\text{DMSO-}d_6$.
  • Phổ khối lượng (ESI-MS): Ghi trên thiết bị 5989B MS Engine (Hewlett Packard).
  • Năng suất quay cực: Đo góc quay cực $[\alpha]_\text{D}$ tại Viện Hóa sinh biển.

Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học

  1. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào in-vitro:
    • Thực hiện theo phương pháp MTT (Mosmann, 1983) trên 4 dòng tế bào ung thư người cung cấp từ ATCC: KB, Hep-G2, LU-1, MCF-7.
    • Nguyên lý: Dựa trên khả năng của enzym dehydrogenase trong ty thể của tế bào sống khử muối MTT (màu vàng) thành tinh thể formazan (màu tím đen). Tinh thể formazan được hòa tan bằng DMSO $100%$ và đo mật độ quang (OD) tại bước sóng $540\ \text{nm}$ trên máy quang phổ Genios Tecan.
    • Thử nghiệm được tiến hành trên đĩa 96 giếng ở 5 mức nồng độ pha loãng ($128, 32, 8, 2, 0,5\ \mu\text{g/ml}$), ủ 72 giờ ở $37\ ^\circ\text{C}$, $5%\ \text{CO}2$, độ ẩm $98%$. Chất đối chứng dương: Ellipticine. Giá trị $\text{IC}{50}$ tính bằng phần mềm Rawdata, lặp lại 3 lần. Tiêu chuẩn đánh giá: $\text{IC}_{50} \le 20\ \mu\text{M}$ đối với chất sạch biểu thị hoạt tính độc tế bào đáng quan tâm.
  2. Đánh giá hoạt tính kháng vi sinh vật:
    • Chủng kiểm định: Vi khuẩn Gram âm (Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442, Escherichia coli ATCC 25922); vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus aureus ATCC 13709, Bacillus subtilis ATCC 6633, Lactobacillus fermentum N4, Enterococcus faecium B650); nấm (Candida albicans ATCC 10231).
    • Phương pháp pha loãng đa nồng độ trên đĩa 96 giếng từ mẫu gốc $40\ \text{mg/ml}$ qua các dải nồng độ ($256, 64, 16, 4, 1\ \mu\text{g/ml}$). Đọc giá trị MIC và tính toán $\text{IC}_{50}$ dựa trên độ đục tế bào sau 24 giờ ủ ở $37\ ^\circ\text{C}$ có bổ sung chỉ thị MTT. Chất tham chiếu: Ampicillin, Penicillin/Streptomycin, Amphotericin B.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp cơ sở lý thuyết về phản ứng tạo bazơ Schiff, hóa học phối trí của các ion kim loại chuyển tiếp hóa trị hai $\text{M(II)}$, đặc biệt là $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$. Tác giả phân tích chi tiết dữ liệu tài liệu về cấu trúc và hoạt tính của các dãy phức chất 4 càng hệ $\text{N}_2\text{O}_2$ và 2 càng hệ $\text{NO}$. Đồng thời, chương 1 điểm luận toàn diện tình hình sử dụng các thuốc phức chất platin trong điều trị ung thư trên thế giới (cis-platin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, lobaplatin...) và các kết quả nghiên cứu phức chất kháng u của các nhóm tác giả tại Việt Nam.

Chương 2: Phương pháp nghiên cứu và kỹ thuật thực nghiệm

Trình bày chi tiết hóa chất, dung môi từ các hãng Merck, Aldrich và quy trình thực nghiệm điều chế các dãy hợp chất:

  • Tổng hợp 8 dẫn xuất salicylaldehyde: Điều chế thành công các aldehyde mang nhóm thế tại $\text{R}_3, \text{R}_5$ với hiệu suất và trạng thái vật lý xác định:
TT Hợp chất aldehyde Ký hiệu Trạng thái / Màu sắc Hiệu suất (%)
1 5-methoxy-salicylaldehyde 5ms (108b) Chất lỏng màu nâu 23
2 3-tert-butyl-salicylaldehyde 3tbs (108c) Chất lỏng màu nâu 21
3 5-tert-butyl-salicylaldehyde 5tbs (108d) Chất lỏng màu nâu 23
4 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde 3,5tbs (108e) Chất lỏng màu nâu 24
5 5-chloro-salicylaldehyde 5Cls (108f) Chất rắn màu trắng 18
6 5-bromo-salicylaldehyde 5Brs (108g) Chất rắn màu trắng 18
7 5-iodo-salicylaldehyde 5Is (108h) Chất rắn màu trắng 17
8 5-fluoro-salicylaldehyde 5Fs (108i) Chất rắn màu trắng 15
  • Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff 4 càng ($\text{H}_2\text{L}^1, \text{H}_2\text{L}^2, \text{H}_2\text{L}^3$):
TT Tên phối tử bazơ Schiff 4 càng Ký hiệu Màu sắc Hiệu suất (%)
1 N,N'-bis(salicylidene)-1,2-phenylenediamine $\text{H}_2\text{spd}$ (110) Vàng cam 85
2 cis-N,N'-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine $cis\text{-}\text{H}_2\text{scd}$ (111a) Màu vàng 93
3 trans-N,N'-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine $trans\text{-}\text{H}_2\text{scd}$ (111b) Màu vàng 94
4 N,N'-bis(salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{sed}$ (112a) Màu vàng 96
5 N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{5msed}$ (112b) Màu vàng 95
6 N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{3tbsed}$ (112c) Màu vàng 89
7 N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{5tbsed}$ (112d) Màu vàng 92
8 N,N'-bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{3,5tbsed}$ (112e) Màu vàng 86
9 N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{5Clsed}$ (112f) Màu vàng 96
10 N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{5Brsed}$ (112g) Màu vàng 97
11 N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{5Ised}$ (112h) Màu vàng 96
12 N,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $\text{H}_2\text{5Fsed}$ (112i) Màu vàng 98
  • Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff 2 càng hệ $\text{NO}$ bất đối quang ($\text{HL}^4$):
TT Tên phối tử bazơ Schiff 2 càng Ký hiệu Màu sắc Hiệu suất (%)
1 (R)-N-salicylidene-1-phenylethylamine $(R)\text{-Hspa}$ (114a) Vàng 96
2 (S)-N-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-Hspa}$ (114b) Vàng 96
3 (S)-N-5-methoxy-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-H5mspa}$ (115) Vàng 96
4 (R)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1-phenylethylamine $(R)\text{-H5tbspa}$ (116a) Vàng 97
5 (S)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-H5tbspa}$ (116b) Vàng 96
6 (R)-N-5-chloro-salicylidene-1-phenylethylamine $(R)\text{-H5Clspa}$ (117a) Vàng 97
7 (S)-N-5-chloro-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-H5Clspa}$ (117b) Vàng 96
8 (R)-N-5-bromo-salicylidene-1-phenylethylamine $(R)\text{-H5Brspa}$ (118a) Vàng 97
9 (S)-N-5-bromo-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-H5Brspa}$ (118b) Vàng 97
10 (R)-N-5-iodo-salicylidene-1-phenylethylamine $(R)\text{-H5Ispa}$ (119a) Vàng 96
11 (S)-N-5-iodo-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-H5Ispa}$ (119b) Vàng 95
12 (R)-N-5-fluoro-salicylidene-1-phenylethylamine $(R)\text{-H5Fspa}$ (120a) Vàng 97
13 (S)-N-5-fluoro-salicylidene-1-phenylethylamine $(S)\text{-H5Fspa}$ (120b) Vàng 97
  • Tổng hợp các phức chất $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$ với phối tử 4 càng:
TT Tên phức chất 4 càng Ký hiệu Màu sắc Hiệu suất (%)
1 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(salicylidene)-1,2-phenylenediamine $[\text{Pt(spd)}]$ (121a) Vàng 71
2 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(salicylidene)-1,2-phenylenediamine $[\text{Pd(spd)}]$ (121b) Vàng 74
3 Phức chất Pt(II) với cis-N,N'-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine $[\text{Pt}(cis\text{-scd})]$ (122a) Vàng 67
4 Phức chất Pd(II) với cis-N,N'-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine $[\text{Pd}(cis\text{-scd})]$ (122b) Vàng 72
5 Phức chất Pt(II) với trans-N,N'-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine $[\text{Pt}(trans\text{-scd})]$ (122c) Vàng 69
6 Phức chất Pd(II) với trans-N,N'-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine $[\text{Pd}(trans\text{-scd})]$ (122d) Vàng 74
7 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(salicylidene)ethylenediamine $[\text{Pt(sed)}]$ (123a) Vàng 70
8 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(salicylidene)ethylenediamine $[\text{Pd(sed)}]$ (123b) Vàng 73
9 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pt(5msed)}]$ (124a) Vàng 70
10 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(5msed)}]$ (124b) Vàng 73
11 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pt(3tbsed)}]$ (125a) Vàng 73
12 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(3tbsed)}]$ (125b) Vàng 74
13 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pt(5tbsed)}]$ (126a) Vàng 70
14 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(5tbsed)}]$ (126b) Vàng 70
15 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(3,5-di-tert-butyl-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(3,5tbsed)}]$ (127) Vàng 79
16 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pt(5Clsed)}]$ (128a) Vàng 74
17 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(5Clsed)}]$ (128b) Vàng 75
18 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pt(5Brsed)}]$ (129a) Vàng 74
19 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(5Brsed)}]$ (129b) Vàng 75
20 Phức chất Pt(II) với N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pt(5Ised)}]$ (130a) Vàng 74
21 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(5Ised)}]$ (130b) Vàng 75
22 Phức chất Pd(II) với N,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)-1,2-ethylenediamine $[\text{Pd(5Fsed)}]$ (131) Vàng 76

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương này tập trung biện giải dữ liệu phổ cấu trúc của các aldehyde, phối tử và phức chất:

  • Dữ liệu $^1\text{H-NMR}$ của các aldehyde dẫn xuất ($\text{CDCl}_3, 500\ \text{MHz}$):
    • Hợp chất 5ms (108b): $\delta_\text{H}\ (\text{ppm}) = 10,64\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $9,85\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,15\ (1\text{H}, dd, J = 3,0;\ 9,0\ \text{Hz}, \text{H-4})$; $7,00\ (1\text{H}, d, J = 3,0\ \text{Hz}, \text{H-6})$; $6,93\ (1\text{H}, d, J = 9,0\ \text{Hz}, \text{H-3})$; $3,82\ (3\text{H}, s, \text{H-8})$.
    • Hợp chất 3tbs (108c): $\delta_\text{H} = 11,78\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $9,87\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,51\ (1\text{H}, dd, J = 1,5;\ 7,5\ \text{Hz}, \text{H-6})$; $6,94\ (1\text{H}, t, J = 7,5\ \text{Hz}, \text{H-5})$; $6,94\ (1\text{H}, dd, J = 1,5;\ 7,5\ \text{Hz}, \text{H-4})$; $1,42\ (9\text{H}, s, \text{H-9, 10, 11})$.
    • Hợp chất 5tbs (108d): $\delta_\text{H} = 10,85\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $9,89\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,58\ (1\text{H}, dd, J = 2,5;\ 8,5\ \text{Hz}, \text{H-4})$; $7,51\ (1\text{H}, d, J = 2,5\ \text{Hz}, \text{H-6})$; $6,93\ (1\text{H}, d, J = 8,5\ \text{Hz}, \text{H-3})$; $1,32\ (9\text{H}, s, \text{H-9, 10, 11})$.
    • Hợp chất 5Cls (108f): $\delta_\text{H} = 10,91\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $9,85\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,54\ (1\text{H}, d, J = 2,5\ \text{Hz}, \text{H-6})$; $7,48\ (1\text{H}, dd, J = 2,5;\ 9,0\ \text{Hz}, \text{H-4})$; $6,96\ (1\text{H}, d, J = 8,5\ \text{Hz}, \text{H-3})$.
    • Hợp chất 5Brs (108g): $\delta_\text{H} = 10,93\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $9,83\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,84\ (1\text{H}, d, J = 2,5\ \text{Hz}, \text{H-6})$; $7,75\ (1\text{H}, dd, J = 2,0;\ 8,5\ \text{Hz}, \text{H-4})$; $6,79\ (1\text{H}, d, J = 8,5\ \text{Hz}, \text{H-3})$.
    • Hợp chất 5Fs (108i): $\delta_\text{H} = 10,77\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $9,85\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,28 \div 7,23\ (2\text{H}, m, \text{H-6, H-3})$; $6,96\ (1\text{H}, q, J = 4,5\ \text{Hz}, \text{H-4})$.
  • Đặc trưng phổ của phối tử 4 càng và 2 càng:
    • Phối tử $\text{H}_2\text{spd}$ (110): IR ($\text{KBr}$) xuất hiện các dải hấp thụ tại $3052, 3001, 2970 \div 2860, 1612\ (\text{C=N}), 1276, 1150\ \text{cm}^{-1}$.
    • Phối tử $cis\text{-}\text{H}2\text{scd}$ (111a): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 323,0\ [\text{M+H}]^+$ (phù hợp $\text{C}{20}\text{H}_{22}\text{N}_2\text{O}_2$, $\text{M} = 322,4$).
    • Phối tử $\text{H}2\text{sed}$ (112a): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 268,9\ [\text{M+H}]^+$ (phù hợp $\text{C}{16}\text{H}_{16}\text{N}_2\text{O}_2$, $\text{M} = 268,1$).
    • Phối tử $\text{H}_2\text{3tbsed}$ (112c): IR ($\text{KBr}$) tại $3057, 2999, 2961 \div 2873, 1632\ (\text{C=N}), 1308, 1143\ \text{cm}^{-1}$.
    • Phối tử $\text{H}2\text{5Clsed}$ (112f): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 336,9\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{16}\text{H}_{14}\text{Cl}_2\text{N}_2\text{O}_2$, $\text{M} = 336,0$).
    • Phối tử $\text{H}2\text{5Ised}$ (112h): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 520,8\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{16}\text{H}_{14}\text{I}_2\text{N}_2\text{O}_2$, $\text{M} = 520,1$).
    • Phối tử $\text{H}2\text{5Fsed}$ (112i): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 304,9\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{16}\text{H}_{14}\text{F}_2\text{N}_2\text{O}_2$, $\text{M} = 304,3$).
    • Phối tử $(S)\text{-Hspa}$ (114b): $^1\text{H-NMR}\ (\text{CDCl}3, 500\ \text{MHz}): \delta\text{H} = 13,52\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $8,39\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,36 \div 7,32\ (4\text{H}, m)$; $7,30 \div 7,27\ (1\text{H}, m)$; $7,27 \div 7,21\ (2\text{H}, m)$; $6,95\ (1\text{H}, d, J = 8,5\ \text{Hz}, \text{H-3})$; $6,85\ (1\text{H}, t, J = 8,0\ \text{Hz}, \text{H-5})$; $4,54\ (1\text{H}, q, J = 6,5\ \text{Hz}, \text{H-8})$; $1,61\ (3\text{H}, d, J = 7,0\ \text{Hz}, \text{H-15})$.
    • Phối tử $(S)\text{-H5mspa}$ (115): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 255,9\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{16}\text{H}{17}\text{NO}_2$, $\text{M} = 255,3$).
    • Phối tử $(R)\text{-H5tbspa}$ (116a): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 282,0\ [\text{M-H}]^+$ ($\text{C}{19}\text{H}{23}\text{NO}$, $\text{M} = 281,4$).
    • Phối tử $(S)\text{-H5tbspa}$ (116b): $^1\text{H-NMR}\ (\text{CDCl}3): \delta\text{H} = 13,30\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $8,41\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,36 \div 7,32\ (5\text{H}, m)$; $7,26 \div 7,21\ (2\text{H}, m)$; $6,89\ (1\text{H}, d, J = 9,0\ \text{Hz}, \text{H-3})$; $4,54\ (1\text{H}, q, J = 6,5\ \text{Hz}, \text{H-8})$; $1,62\ (3\text{H}, s, \text{H-15})$; $1,29\ (9\text{H}, s, t\text{-Bu})$.
    • Phối tử $(R)\text{-H5Clspa}$ (117a): IR ($\text{KBr}$) tại $3060, 3024, 2984 \div 2884, 1633, 1368, 1182\ \text{cm}^{-1}$.
    • Phối tử $(S)\text{-H5Clspa}$ (117b): $^1\text{H-NMR}\ (\text{CDCl}3): \delta\text{H} = 13,49\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $8,31\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,37 \div 7,34\ (2\text{H}, m)$; $7,34 \div 7,33\ (2\text{H}, m)$; $7,28 \div 7,25\ (1\text{H}, m)$; $7,24\ (1\text{H}, dd, J = 3,0;\ 9,5\ \text{Hz}, \text{H-4})$; $7,20\ (1\text{H}, d, J = 2,5\ \text{Hz}, \text{H-6})$; $6,90\ (1\text{H}, d, J = 8,5\ \text{Hz}, \text{H-3})$; $4,56\ (1\text{H}, q, J = 7,0\ \text{Hz}, \text{H-8})$; $1,63\ (3\text{H}, d, J = 6,5\ \text{Hz}, \text{H-15})$.
    • Phối tử $(S)\text{-H5Brspa}$ (118b): $(+)\text{ESI-MS}\ m/z = 303,8\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{15}\text{H}{14}\text{BrNO}$, $\text{M} = 303,0$).
    • Phối tử $(S)\text{-H5Ispa}$ (119b): $^1\text{H-NMR}\ (\text{CDCl}3): \delta\text{H} = 13,57\ (1\text{H}, s, -\text{OH})$; $8,30\ (1\text{H}, s, \text{H-7})$; $7,55 \div 7,51\ (2\text{H}, m)$; $7,37 \div 7,32\ (4\text{H}, m)$; $7,28 \div 7,25\ (1\text{H}, m, \text{H-6})$; $6,75\ (1\text{H}, d, J = 8,5\ \text{Hz}, \text{H-3})$; $4,57\ (1\text{H}, q, J = 7,0\ \text{Hz}, \text{H-8})$; $1,63\ (3\text{H}, d, J = 7,0\ \text{Hz}, \text{H-15})$.
  • Đặc trưng phổ của phức chất:
    • Phức $[\text{Pt(spd)}]$ (121a): $\text{ESI-MS}\ m/z = 510,1\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{20}\text{H}{14}\text{N}_2\text{O}_2\text{Pt}$, $\text{M} = 509,4$). IR ($\text{KBr}$): $3020, 2920 \div 2870, 1604\ (\text{C=N}), 1323, 1149, 752, 463\ \text{cm}^{-1}$.
    • Phức $[\text{Pd(spd)}]$ (121b): $\text{ESI-MS}\ m/z = 420\ [\text{M+H}]^+$.
    • Phức $[\text{Pt}(cis\text{-scd})]$ (122a): $\text{ESI-MS}\ m/z = 516,1\ [\text{M+H}]^+$ ($\text{C}{20}\text{H}{20}\text{N}_2\text{O}_2\text{Pt}$, $\text{M} = 515,1$).
    • Phức $[\text{Pd}(cis\text{-scd})]$ (122b): $\text{ESI-MS}\ m/z = 426,9\ [\text{M+H}]^+$.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Đóng góp về mặt thực nghiệm và phương pháp tổng hợp:
    • Đã thiết lập quy trình tổng hợp có hỗ trợ siêu âm ở nhiệt độ phòng để điều chế 8 dẫn xuất salicylaldehyde chứa các nhóm thế đẩy điện tử ($t\text{-Bu}$, $\text{OCH}_3$) và hút điện tử ($\text{F}$, $\text{Cl}$, $\text{Br}$, $\text{I}$) với hiệu suất từ $15%$ đến $24%$.
    • Đã tổng hợp thành công 12 phối tử bazơ Schiff 4 càng hệ $\text{N}_2\text{O}_2$ (hiệu suất $85 \div 98%$) và 13 phối tử bazơ Schiff 2 càng hệ $\text{NO}$ dạng đồng phân quang học đối quang $(R)$ và $(S)$ (hiệu suất $95 \div 97%$).
    • Đã tổng hợp 22 phức chất vuông phẳng của $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$ với các phối tử 4 càng diimine $\text{N}_2\text{O}_2$ bằng phản ứng trong dung môi DMSO ở $60\ ^\circ\text{C}$ ($\text{pH} = 8$) với hiệu suất đạt từ $67%$ đến $79%$.
  2. Đóng góp về mặt cấu trúc và tư liệu khoa học:
    • Đã xác định đầy đủ đặc trưng cấu trúc hóa học của các aldehyde, phối tử và phức chất thông qua các dữ liệu phổ nghiệm hồng ngoại (FT-IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC), phổ khối lượng (ESI-MS) và độ quay cực $[\alpha]_\text{D}$.
    • Cung cấp bổ sung dữ liệu thực nghiệm vào hệ thống tư liệu hóa học phối trí về phức chất của platin(II) và paladi(II) với phối tử hữu cơ bazơ Schiff tại Việt Nam.
  3. Ý nghĩa khoa học và định hướng ứng dụng:
    • Quy trình thực nghiệm và hệ thống dữ liệu phổ tạo cơ sở trực tiếp cho việc nghiên cứu mối tương quan giữa cấu trúc lập thể/điện tử của phối tử với hoạt tính sinh học trong hóa dược điều trị bệnh ung thư và kháng khuẩn.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Hiệu suất phản ứng Reimer-Tiemann điều chế các dẫn xuất salicylaldehyde ban đầu còn thấp ($15 \div 24%$).
    • Các phức chất của $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$ với phối tử bazơ Schiff halogen hóa ($\text{Cl, Br, I, F}$) có độ tan rất kém trong các hệ dung môi hữu cơ phân cực và không phân cực thông thường, gây khó khăn cho quá trình tinh chế và khảo sát sinh học.
    • Phạm vi khảo sát hoạt tính sinh học của luận án mới dừng lại ở các thử nghiệm in-vitro trên các chủng vi sinh vật kiểm định và 4 dòng tế bào ung thư nuôi cấy, chưa tiến hành trên các mô hình in-vivo động vật.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp các aldehyde dẫn xuất nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng Reimer-Tiemann.
    • Biến tính cấu trúc khung phối tử hoặc gắn thêm các nhóm chức tăng độ tan để cải thiện độ tan của các phức chất kim loại $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$.
    • Mở rộng thử nghiệm cơ chế phân tử của hoạt tính gây độc tế bào và tiến hành đánh giá dược động học, độc tính trên mô hình động vật thực nghiệm.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng thụ hưởng:
    • Nghiên cứu sinh, học viên cao học và sinh viên các chuyên ngành Hóa vô cơ, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Hóa học các hợp chất thiên nhiên/tổng hợp.
    • Giảng viên, nghiên cứu viên tại các trường đại học và viện nghiên cứu chuyên ngành tổng hợp hữu cơ, hóa phối trí kim loại chuyển tiếp và thử nghiệm hoạt tính sinh học.
  • Nội dung có giá trị tham khảo chuyên sâu:
    • Quy trình chi tiết điều chế phối tử bazơ Schiff đa càng và phức chất kim loại $\text{Pt(II)}$, $\text{Pd(II)}$ trong điều kiện phòng tối có kiểm soát $\text{pH}$ và nhiệt độ.
    • Tập hợp các thông số phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$), phổ khối lượng (ESI-MS) và phổ hồng ngoại (IR) của các hợp chất cơ kim.
    • Giao thức thực nghiệm chuẩn về đánh giá độc tính tế bào in-vitro theo phương pháp MTT và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn/kháng nấm bằng phương pháp pha loãng đa nồng độ.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phản ứng Reimer-Tiemann trong luận án được tiến hành với những thông số kỹ thuật nào?

    • Phản ứng sử dụng phenol mang nhóm thế $\text{R}_2, \text{R}_4$ phản ứng với $\text{NaOH}$ và $\text{CHCl}_3$ theo tỷ lệ mol $1 : 15 : 20$ trong hỗn hợp dung môi $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ ($85 : 15$). Quá trình được hỗ trợ bằng sóng siêu âm ở nhiệt độ phòng trong 5 giờ, sau đó trung hòa bằng dung dịch $\text{HCl}\ 35%$ đến $\text{pH} = 7$ và tinh chế bằng sắc ký cột ($n\text{-hexane} : \text{EtOAc} = 9:1$), cho hiệu suất đạt $15 \div 24%$.

  2. Quy trình tổng hợp phức chất $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$ với phối tử 4 càng $\text{N}_2\text{O}_2$ được thực hiện ra sao?

    • Phản ứng được thực hiện theo tỷ lệ mol phối tử : muối kim loại ($\text{K}_2\text{PtCl}_4$ hoặc $\text{K}_2\text{PdCl}_4$) là $1:1$ ($0,5\ \text{mmol} : 0,5\ \text{mmol}$) trong dung môi DMSO ($20\ \text{ml}$), có mặt chất kiềm hóa ($\text{Na}_2\text{CO}_3$ hoặc $\text{K}_2\text{CO}_3$) để duy trì $\text{pH} = 8$, khuấy ở nhiệt độ $60\ ^\circ\text{C}$ trong điều kiện phòng tối suốt 3 giờ. Hiệu suất tạo phức đạt $67 \div 79%$.

  3. Phương pháp MTT đánh giá độc tính tế bào được áp dụng trên những dòng tế bào ung thư nào?

    • Phương pháp MTT được áp dụng in-vitro trên 4 dòng tế bào ung thư người từ ATCC gồm: ung thư biểu mô biểu bì miệng KB (CCL-17TM), ung thư gan Hep-G2 (HB-8065TM), ung thư phổi LU-1 (HTB-57TM) và ung thư vú MCF-7 (HTB-22TM). Tế bào được ủ 72 giờ ở $37\ ^\circ\text{C}$, $5%\ \text{CO}_2$, mật độ quang OD được đo tại bước sóng $540\ \text{nm}$ trên máy Genios Tecan, với Ellipticine làm chất đối chứng dương.

  4. Sự khác biệt về lập thể của các phối tử bazơ Schiff 2 càng hệ $\text{NO}$ được thiết lập từ nguyên liệu nào?

    • Các phối tử bazơ Schiff 2 càng bất đối xứng được tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa các dẫn xuất salicylaldehyde với hai đồng phân đối quang quang hoạt là $(R)\text{-}(+)\text{-}1\text{-phenylethylamine}$ (113a) hoặc $(S)\text{-}(+)\text{-}1\text{-phenylethylamine}$ (113b), tạo ra các cặp phối tử đối quang tương ứng mang ký hiệu $(R)\text{-}$ và $(S)\text{-}$, được xác nhận tính chất quang học bằng phép đo góc quay cực $[\alpha]_\text{D}$.

  5. Theo tổng quan tài liệu của luận án, nhóm thế nào trên phối tử bazơ Schiff có ảnh hưởng thuận lợi nhất đến hoạt tính sinh học?

    • Các công trình tài liệu chỉ ra rằng các phối tử chứa nhóm thế hút điện tử mạnh (đặc biệt là nguyên tử flo $-\text{F}$ trên vòng thơm hoặc dẫn xuất amine), cũng như các nhóm thế $-\text{OH}$ và $-\text{SH}$ cho hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và độc tính ức chế tế bào ung thư cao hơn so với các nhóm thế đẩy điện tử hoặc phối tử không có nhóm thế.

Kết luận

Luận án đã thực hiện nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp có hệ thống 8 dẫn xuất salicylaldehyde, 12 phối tử bazơ Schiff 4 càng $\text{N}_2\text{O}2$, 13 phối tử bazơ Schiff 2 càng $\text{NO}$ quang hoạt và 22 phức chất phối trí vuông phẳng của $\text{Pt(II)}$ và $\text{Pd(II)}$. Cấu trúc hóa học của các chất được xác lập đầy đủ thông qua hệ thống các phương pháp phổ nghiệm hiện đại gồm IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, 2D-NMR, ESI-MS và đo độ quay cực $[\alpha]\text{D}$. Kết quả nghiên cứu đóng góp nguồn dữ liệu thực nghiệm phục vụ việc nghiên cứu mối tương quan cấu trúc - hoạt tính sinh học của phức chất kim loại chuyển tiếp định hướng ứng dụng trong y dược.