Tổng Hợp Chalconoid Chứa Fluoro Qua Phản Ứng Ngưng Tụ Claisen-Schmidt

Chalconoid là một nhóm hợp chất có hoạt tính sinh học cao, được tìm thấy trong… 118 trang · Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh · 2023.

• Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Anh
• Người hướng dẫn: TS. Hoàng Minh Hảo
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công Nghệ Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Chalconoid Chứa Fluoro Qua Phản Ứng Ngưng Tụ Claisen-Schmidt
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quát về chalcone
• 1.2. Danh pháp hoá học và cấu trúc chalcone
• 1.3. Giới thiệu dẫn xuất của chalcone
• 1.4. Hoạt tính sinh học chalconoid
• 1.5. Các phương pháp tổng hợp chalconoid
• 1.6. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt
• 1.6.1. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi
• 1.6.2. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt bằng phương pháp nghiền
• 1.7. Lý do chọn đề tài
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Các dẫn xuất của chalcone
• 2.3. Dụng cụ và thiết bị
• 2.4. Các phương pháp tách và tinh chế sản phẩm
• 2.5. Phương pháp chiết
• 2.6. Phương pháp sắc ký cột (Column chromatography - CC)
• 2.7. Các phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm
• 2.7.1. Sắc ký lớp mỏng (Thin-Layer Chromatography - TLC)
• 2.7.2. Nhiệt độ nóng chảy
• 2.7.3. Phương pháp phổ khối lượng (MS)
• 2.7.4. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.8. Phương pháp tổng hợp
• 2.8.1. Tổng hợp chất (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(3-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NA01)
• 2.8.2. Tổng hợp chất (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NA02)
• 2.8.3. Tổng hợp chất (E)-3-(3-fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NA04)
• 2.8.4. Tổng hợp chất (E)-1,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NA05)
• 2.8.5. Tổng hợp chất (E)-1-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NU05)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN
• 3.1. Kết quả tổng hợp hợp chất NA01
• 3.1.1. Tính chất, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất tổng hợp
• 3.1.2. Biện luận giải phổ hợp chất NA01
• 3.2. Kết quả tổng hợp hợp chất NA02
• 3.2.1. Tính chất, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất tổng hợp
• 3.2.2. Biện luận giải phổ hợp chất NA02
• 3.3. Kết quả tổng hợp hợp chất NA04
• 3.3.1. Tính chất, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất tổng hợp
• 3.3.2. Biện luận giải phổ hợp chất NA04
• 3.4. Kết quả tổng hợp hợp chất NA05
• 3.4.1. Tính chất, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất tổng hợp
• 3.4.2. Biện luận giải phổ hợp chất NA05
• 3.5. Kết quả tổng hợp hợp chất NU05
• 3.5.1. Tính chất, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất tổng hợp
• 3.5.2. Biện luận giải phổ hợp chất NU05
• KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp chalconoid chứa fluoro

Chalconoid là một nhóm hợp chất có hoạt tính sinh học cao, được tìm thấy trong nhiều loại thực vật. Việc tổng hợp chalconoid chứa fluoro thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Các hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều lợi ích trong lĩnh vực dược phẩm. Nghiên cứu này nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và thân thiện với môi trường.

1.1. Chalconoid và vai trò trong hóa học hữu cơ

Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone, có cấu trúc hóa học đặc trưng. Chúng có khả năng tạo ra nhiều hoạt chất sinh học quan trọng, từ đó mở ra nhiều ứng dụng trong y học.

1.2. Tại sao chọn fluoro trong chalconoid

Nhóm fluoro trong chalconoid có thể cải thiện khả năng chống oxy hóa và hoạt tính sinh học. Điều này làm cho chúng trở thành ứng cử viên lý tưởng cho các nghiên cứu dược phẩm.

II. Thách thức trong tổng hợp chalconoid chứa fluoro

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp chalconoid, nhưng việc sử dụng dung môi độc hại và hiệu suất thấp vẫn là những thách thức lớn. Các phương pháp truyền thống thường yêu cầu điều kiện khắc nghiệt, gây khó khăn trong việc kiểm soát quá trình phản ứng. Do đó, việc phát triển các phương pháp mới, an toàn và hiệu quả là rất cần thiết.

2.1. Vấn đề về dung môi trong tổng hợp

Nhiều phương pháp tổng hợp chalconoid hiện tại sử dụng dung môi độc hại, gây ảnh hưởng đến sức khỏe con người và môi trường. Việc tìm kiếm các dung môi thân thiện hơn là một yêu cầu cấp thiết.

2.2. Hiệu suất và thời gian phản ứng

Thời gian phản ứng dài và hiệu suất thấp là những vấn đề thường gặp trong các phương pháp tổng hợp chalconoid. Cần có các giải pháp để rút ngắn thời gian và tăng cường hiệu suất.

III. Phương pháp tổng hợp chalconoid qua phản ứng Claisen Schmidt

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp chalconoid. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất chalcone với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng đơn giản. Việc sử dụng xúc tác base như NaOH rắn trong điều kiện không dung môi là một bước tiến quan trọng.

3.1. Cơ chế phản ứng Claisen Schmidt

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt diễn ra qua nhiều giai đoạn, bao gồm sự tautomer hóa và tách nước. Cơ chế này cho phép tạo ra liên kết đôi cacbon-cacbon một cách hiệu quả.

3.2. Lợi ích của phương pháp không dung môi

Sử dụng phương pháp không dung môi giúp giảm thiểu chất thải độc hại và cải thiện an toàn trong quá trình tổng hợp. Điều này cũng giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp chalconoid.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 5 dẫn xuất chalconoid chứa fluoro. Các hợp chất này đã được xác định cấu trúc và đánh giá tính chất hóa học. Kết quả cho thấy các dẫn xuất này có tiềm năng ứng dụng cao trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong điều trị bệnh.

4.1. Đánh giá tính chất của các dẫn xuất chalconoid

Các dẫn xuất chalconoid được tổng hợp đã cho thấy tính chất hóa học ổn định và hoạt tính sinh học đáng kể. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho các nghiên cứu tiếp theo.

4.2. Ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm

Chalconoid chứa fluoro có thể được ứng dụng trong việc phát triển thuốc mới. Các hợp chất này có khả năng chống viêm, kháng khuẩn và chống ung thư, mang lại nhiều lợi ích cho sức khỏe.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Nghiên cứu về tổng hợp chalconoid chứa fluoro qua phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp an toàn và hiệu quả sẽ tiếp tục được chú trọng trong tương lai. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình và mở rộng ứng dụng của các dẫn xuất chalconoid.

5.1. Tương lai của nghiên cứu chalconoid

Nghiên cứu chalconoid sẽ tiếp tục phát triển, với nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp sẽ là một trong những mục tiêu hàng đầu.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc phát triển các dẫn xuất chalconoid mới, cải thiện tính chất sinh học và mở rộng ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Chalcone và các dẫn xuất của chúng (chalconoid) là những hợp chất màu tự nhiên thuộc nhóm flavonoid, xuất hiện phổ biến trong nhiều bộ phận thực vật như hoa, lá, quả, rễ và thân cây. Các nghiên cứu dược lý học hiện đại đã chứng minh khung cấu trúc chalcone sở hữu phổ hoạt tính sinh học rộng lớn, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm, chống oxy hóa, chống sốt rét và ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư. Mặc dù sở hữu tiềm năng ứng dụng cao trong y dược học, việc khai thác chalconoid từ nguồn thực vật tự nhiên gặp nhiều rào cản nghiêm trọng do hàm lượng hoạt chất thấp, tính kém ổn định trong mô thực vật, cùng với quy trình chiết xuất và phân lập phức tạp, tốn kém và hiệu suất không cao.

Để đáp ứng nhu cầu nghiên cứu dược chất, các phương pháp tổng hợp hóa học đã được phát triển nhằm chủ động tạo ra các dẫn xuất chalconoid với số lượng lớn và độ tinh khiết cao. Tuy nhiên, phần lớn các phương pháp tổng hợp cổ điển hiện nay đều vận hành trong môi trường dung môi hữu cơ phân cực ở nhiệt độ cao (50–100 °C) với thời gian phản ứng kéo dài từ vài giờ đến nhiều ngày. Việc sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại không chỉ gây nguy hiểm cho an toàn lao động mà còn tạo ra lượng chất thải lớn, tác động tiêu cực đến môi trường sinh thái. Do đó, việc nghiên cứu các giải pháp tổng hợp theo định hướng hóa học xanh, đặc biệt là phương pháp tổng hợp phi dung môi (solvent-free synthesis) ở nhiệt độ phòng, đang trở thành mục tiêu hàng đầu trong lĩnh vực hóa hữu cơ thực nghiệm.

Bên cạnh đó, việc đưa nguyên tử flo (fluoro) vào cấu trúc phân tử hữu cơ là một chiến lược quan trọng trong thiết kế thuốc nhằm cải thiện tính chất hóa lý, độ bền chuyển hóa, khả năng chống oxy hóa và gia tăng ái lực sinh học của phân tử đích. Dù vậy, các công trình nghiên cứu trong nước tập trung vào quy trình tổng hợp chalconoid mang nhóm thế fluoro còn tương đối hạn chế. Xuất phát từ thực tế đó, đề tài khóa luận "Tổng hợp các chalconoid chứa fluoro thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt" được thực hiện nhằm đạt được các mục tiêu và nhiệm vụ cụ thể:

1. Thiết lập và khảo sát quy trình tổng hợp 5 dẫn xuất chalconoid chứa nhóm thế fluoro và methoxy thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt trong điều kiện không dung môi, sử dụng xúc tác base rắn ở nhiệt độ phòng bằng phương pháp nghiền cơ học.
2. Tách và tinh chế các sản phẩm tổng hợp thô bằng phương pháp chiết lỏng-lỏng và sắc ký cột cổ điển.
3. Kiểm nghiệm độ tinh sạch và xác định đặc tính hóa lý của các sản phẩm thông qua sắc ký lớp mỏng (TLC) và phép đo nhiệt độ nóng chảy.
4. Xác định cấu trúc hóa học của các chalconoid tổng hợp được bằng các phương pháp phổ học hiện đại bao gồm phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC).

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là 5 dẫn xuất chalconoid mang ký hiệu NA01, NA02, NA04, NA05 và NU05 được tạo thành từ các tiền chất acetophenone thơm và benzaldehyde thơm mang các nhóm thế fluoro (-F) hoặc methoxy (-$\text{OCH}_3$). Nghiên cứu được thực hiện thực nghiệm tại Khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh; các dữ liệu phổ học khối lượng và cộng hưởng từ hạt nhân được đo kiểm tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội); thời gian hoàn thành khóa luận vào tháng 08 năm 2023.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và cơ chế phản ứng

Cấu trúc phân tử cơ bản của chalcone (1,3-diphenylprop-2-en-1-one, công thức phân tử $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}$, phân tử khối 208,25 g/mol) bao gồm hai vòng thơm A và B được liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon chứa hệ liên hợp carbonyl $\alpha,\beta$-bất bão hòa. Về mặt hóa học lập thể, chalcone có thể tồn tại ở hai dạng đồng phân hình học là (trans/E) và (cis/Z), trong đó dạng đồng phân (E) chiếm ưu thế bền vững về mặt nhiệt động lực học do dạng (Z) chịu lực cản không gian lớn giữa vòng A và nhóm carbonyl.

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt là phản ứng aldol chéo giữa một hợp chất methyl ketone thơm (đóng vai trò tác nhân nucleophile) và một aldehyde thơm không chứa proton $\alpha$ (đóng vai trò tác nhân electrophile). Dưới tác dụng của xúc tác base rắn (NaOH), phản ứng diễn ra tuần tự qua các giai đoạn:

1. Tạo anion enolate: Base mạnh tách proton $\text{H}_\alpha$ tại nhóm methyl của dẫn xuất acetophenone, tạo thành carbanion enolate ổn định nhờ giải tỏa điện tích lên nhóm carbonyl.
2. Cộng ái nhân (Nucleophilic addition): Anion enolate tấn công vào carbon carbonyl mang điện tích dương của dẫn xuất benzaldehyde, tạo thành hợp chất trung gian $\beta$-hydroxyketone (aldol).
3. Tách nước loại bỏ (Dehydration): Hợp chất aldol kém bền lập tức trải qua phản ứng tách nước theo cơ chế tách đơn phân tử bazơ liên hợp ($E_1\text{cb}$) trong môi trường kiềm, hình thành liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ liên hợp và tạo thành khung chalconoid có cấu hình (E).

                    Base (NaOH rắn)
Acetophenone + Benzaldehyde --------------> Enolate + Aldehyde 
                                               |
                                               v
              Chalconoid (E) <--- [E1cb] --- Aldol trung gian

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Nghiên cứu áp dụng phương pháp hóa học xanh phi dung môi (solvent-free mechanochemistry) bằng cách nghiền trực tiếp hỗn hợp phản ứng trong cối thạch anh ở nhiệt độ phòng. Quy trình phân tích, tinh chế và kiểm nghiệm bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp cơ học: Nghiền hỗn hợp tác chất lỏng và xúc tác kiềm rắn NaOH với tỷ lệ mol xác định trong thời gian từ 30 đến 45 phút. Lực ma sát và quá trình nghiền mịn làm tăng diện tích tiếp xúc giữa các pha, thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh chóng mà không cần dung môi hòa tan.
• Phương pháp xử lý và tinh chế:
  • Trung hòa và chiết lỏng-lỏng: Sau khi phản ứng hoàn tất, khối rắn được trung hòa bằng dung dịch $\text{HCl}$ 6 N đến $\text{pH} = 6\text{–}7$. Hỗn hợp được chuyển vào phễu chiết và chiết 3 lần bằng dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$, mỗi lần 30 mL), thu pha hữu cơ, làm khan bằng $\text{Na}_2\text{SO}_4$ và cô quay đuổi dung môi ở 45 °C để thu sản phẩm thô.
  • Sắc ký cột (Column Chromatography - CC): Sử dụng pha tĩnh silica gel 60 (kích thước hạt 0,063–0,200 mm, Merck) với lượng silica gel gấp 20–100 lần khối lượng mẫu. Pha động sử dụng hệ dung môi phân cực tăng dần $n$-hexane:ethyl acetate (EtOAc) với các tỷ lệ thể tích 98:2, 95:5, 90:10, 85:15 và 80:20 để phân tách các phân đoạn chứa sản phẩm tinh khiết.
• Phương pháp kiểm nghiệm và phân tích cấu trúc:
  • Sắc ký lớp mỏng (TLC): Sử dụng bản mỏng nhôm tráng sẵn silica gel $60\text{ F}_{254}$ (Merck), soi dưới đèn UV ở bước sóng 254 nm và 365 nm để theo dõi phản ứng, kiểm tra dịch chiết và định lượng hệ số dịch chuyển $R_f$.
  • Đo nhiệt độ nóng chảy: Sử dụng ống Thiele chứa glycerol và nhiệt kế chuyên dụng để ghi nhận khoảng nhiệt độ chuyển pha từ rắn sang lỏng của mẫu đã được sấy khô và nhồi trong ống mao quản.
  • Phổ khối lượng (MS): Đo trên thiết bị LC-MSD-Trap-SL (Agilent Technologies) nhằm xác định phân tử khối chính xác.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Ghi phổ $^1\text{H}$-NMR (600 MHz), $^{13}\text{C}$-NMR (150 MHz) và phổ tương quan lượng tử đơn hạt nhân 2D (HSQC) trên máy đo Bruker Avance III spectrometer.

Nguồn gốc hóa chất và dữ liệu

Tất cả hóa chất sử dụng trong nghiên cứu đều đạt độ tinh khiết phân tích cao ($\ge 95,0%\text{–}99,0%$) và được sử dụng trực tiếp:

• Acros Organics: $3'$-fluoroacetophenone, $4'$-fluoroacetophenone, 4-methoxybenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 3,4-difluorobenzaldehyde.
• J.T.Baker: Dichloromethane, Ethyl acetate.
• Xilong Chemical: Hydrochloric acid ($\text{HCl}$), Sodium hydroxide ($\text{NaOH}$).
• Merck: Silica gel 60 (0,063–0,200 mm), bản mỏng TLC silica gel $60\text{ F}_{254}$.

---

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về nhóm hợp chất chalcone và chalconoid, bao gồm danh pháp IUPAC, tính chất vật lý (khối lượng phân tử, độ tan, nhiệt độ nóng chảy 55–57 °C), cấu trúc liên hợp vòng thơm và hóa học lập thể của đồng phân (E)/(Z). Tác giả tổng thuật chi tiết các hoạt tính sinh học của chalconoid đã được y văn ghi nhận như kháng khuẩn, kháng viêm, chống oxy hóa, kháng nấm, chống sốt rét và hoạt tính độc tế bào chống ung thư.

Chương này cũng phân tích, so sánh các phương pháp tổng hợp chalconoid phổ biến hiện nay:

Phương pháp tổng hợp	Ưu điểm	Nhược điểm
Ngưng tụ Claisen-Schmidt trong dung môi	Phản ứng cổ điển, dễ thiết kế, áp dụng được cho nhiều cơ chất	Thời gian dài (vài giờ đến vài ngày), dùng dung môi độc hại (MeOH/EtOH), tạo nhiều sản phẩm phụ
Phản ứng ghép đôi (Heck, Suzuki, Friedel-Crafts)	Tạo được liên kết đặc thù, tính chọn lọc cấu trúc cao	Xúc tác kim loại đắt tiền ($\text{Pd}, \text{Ti}$), tác nhân không phổ biến, đòi hỏi môi trường khan nước tuyệt đối
Chiếu xạ vi sóng	Tốc độ phản ứng nhanh, hiệu suất tổng hợp cao	Yêu cầu thiết bị vi sóng chuyên dụng, khó kiểm soát ở quy mô lớn
Phương pháp nghiền phi dung môi (Mechanochemistry)	Thân thiện môi trường, không dung môi, thời gian phản ứng rất ngắn (10–45 phút), hiệu suất cao	Không phù hợp cho dẫn xuất $2'$-hydroxyacetophenone (do tạo sản phẩm phụ flavanone)

Dựa trên công trình nghiên cứu tiền đề của Nora M. Rateb và cộng sự (2009) tổng hợp thành công 17 dẫn xuất chalcone bằng phương pháp nghiền với xúc tác NaOH rắn đạt hiệu suất 70–96% chỉ trong 10–15 phút, tác giả đã chứng minh tính ưu việt của phương pháp nghiền phi dung môi và thiết lập luận cứ khoa học cho việc lựa chọn phương pháp này để tổng hợp các dẫn xuất chalconoid chứa nhóm fluoro.

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, thông số dụng cụ, thiết bị phòng thí nghiệm và quy trình tổng hợp thực nghiệm từng bước cho 5 dẫn xuất chalconoid. Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng được chuẩn hóa theo tỷ lệ mol 1 : 1 : 2 giữa dẫn xuất acetophenone, dẫn xuất benzaldehyde và xúc tác NaOH rắn:

Ký hiệu mẫu	Dẫn xuất Acetophenone (5,00 mmol)	Dẫn xuất Benzaldehyde (5,00 mmol)	Xúc tác NaOH (10,00 mmol)	Thời gian nghiền	Hệ dung môi giải ly sắc ký cột ($n$-hexane : EtOAc)
NA01	$3'$-fluoroacetophenone (0,61 mL)	3,4-difluorobenzaldehyde (0,55 mL)	0,40 g	30–45 phút	95:5; 90:10
NA02	$4'$-fluoroacetophenone (0,61 mL)	3,4-difluorobenzaldehyde (0,55 mL)	0,40 g	30–45 phút	98:2; 95:5; 90:10
NA04	$4'$-fluoroacetophenone (0,61 mL)	3-fluorobenzaldehyde (0,53 mL)	0,40 g	30–45 phút	98:2; 95:5
NA05	$4'$-fluoroacetophenone (0,61 mL)	4-fluorobenzaldehyde (0,54 mL)	0,40 g	30–45 phút	95:5; 90:10; 85:15
NU05	$4'$-fluoroacetophenone (0,61 mL)	4-methoxybenzaldehyde (0,61 mL)	0,40 g	30–45 phút	90:10; 85:15; 80:20

Diễn biến thực nghiệm ghi nhận hiện tượng vật lý rõ rệt: ban đầu khi cho tác chất acetophenone vào xúc tác NaOH rắn, hỗn hợp xuất hiện màu vàng nhạt/vàng kem do sự hình thành tức thời của anion enolate. Khi nhỏ từ từ dẫn xuất benzaldehyde và tiến hành nghiền liên tục bằng chày trong cối thạch anh, hỗn hợp lỏng chuyển dần sang trạng thái sệt đặc và cuối cùng đông cứng thành khối rắn màu vàng đậm hoặc vàng tươi, báo hiệu phản ứng ngưng tụ đã diễn ra hoàn toàn.

Quy trình chiết tách bằng $\text{CH}_2\text{Cl}_2$, trung hòa bằng $\text{HCl}$ 6 N và tinh chế qua cột sắc ký silica gel được chuẩn hóa đồng nhất cho tất cả các mẫu, đảm bảo thu hồi tối đa sản phẩm sạch phục vụ đo đạc hóa lý.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm thu được đối với từng hợp chất, bao gồm hình thái sản phẩm, khoảng nhiệt độ nóng chảy, hệ số dịch chuyển $R_f$ trên bản mỏng sắc ký và lập luận giải phổ cấu trúc chi tiết:

1. Hợp chất NA01: (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(3-fluorophenyl)prop-2-en-1-one. Sản phẩm dạng rắn màu vàng. Hệ dung môi TLC kiểm tra độ sạch: $n$-hexane:EtOAc (95:5; 90:10; 85:15).
2. Hợp chất NA02: (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one. Sản phẩm dạng rắn màu vàng đậm. Hệ dung môi TLC kiểm tra: $n$-hexane:EtOAc (95:5; 90:10; 85:15).
3. Hợp chất NA04: (E)-3-(3-fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one. Sản phẩm dạng rắn màu vàng. Hệ dung môi TLC kiểm tra: $n$-hexane:EtOAc (95:5; 90:10; 80:20).
4. Hợp chất NA05: (E)-1,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one. Sản phẩm dạng rắn màu vàng. Hệ dung môi TLC kiểm tra: $n$-hexane:EtOAc (95:5; 90:10; 85:15).
5. Hợp chất NU05: (E)-1-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one. Sản phẩm dạng rắn màu vàng sáng. Hệ dung môi TLC kiểm tra: $n$-hexane:EtOAc (90:10; 85:15; 80:20).

Quá trình biện luận giải phổ được thực hiện chặt chẽ dựa trên dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR) và phổ tương quan HSQC:

• Trên phổ $^1\text{H}$-NMR, sự xuất hiện của hai tín hiệu mũi đôi (doublet - d) với hằng số ghép cặp lớn ($J \approx 15,5\text{–}16,0\text{ Hz}$) trong vùng độ dịch chuyển hóa học $\delta = 7,4\text{–}7,9\text{ ppm}$ là minh chứng khẳng định cấu hình không gian dạng (E) của liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ ($\alpha,\beta$-bất bão hòa).
• Sự tương tác giữa hạt nhân hydro ($^1\text{H}$) và carbon ($^{13}\text{C}$) với hạt nhân flo ($^{19}\text{F}$, spin $I = 1/2$) trên các vòng thơm gây ra hiện tượng tách mũi đặc trưng (doublet $d$, triplet $t$, doublet of doublet $dd$, triplet of doublet $td$) với các hằng số ghép cặp $^1J_{\text{C-F}}$, $^2J_{\text{C-F}}$, $^3J_{\text{C-F}}$ và $^4J_{\text{C-F}}$ phù hợp chính xác với lý thuyết phân bố vị trí nhóm thế fluoro trên vòng benzene.
• Phổ HSQC giúp quy kết chính xác tương quan trực tiếp giữa từng nguyên tử proton với nguyên tử carbon tương ứng, khẳng định cấu trúc không gian của 5 chalconoid tổng hợp được là hoàn toàn phù hợp với thiết kế ban đầu.

---

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

• Đã tổng hợp thành công 5 dẫn xuất chalconoid chứa nhóm fluoro và methoxy bao gồm NA01, NA02, NA04, NA05 và NU05 bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt trong điều kiện phi dung môi ở nhiệt độ phòng.
• Xác lập điều kiện phản ứng tối ưu cho phương pháp nghiền cơ học: tỷ lệ mol tác chất acetophenone : aldehyde : $\text{NaOH}$ là 1 : 1 : 2; thời gian phản ứng chỉ từ 30 đến 45 phút ở nhiệt độ phòng; phản ứng kết thúc hoàn toàn khi hỗn hợp chuyển sang trạng thái rắn đồng nhất.
• Xây dựng quy trình tinh chế hiệu quả bằng phương pháp chiết lỏng-lỏng phân đoạn với $\text{CH}_2\text{Cl}_2$ và sắc ký cột silica gel 60 với hệ dung môi $n$-hexane:EtOAc cho từng dẫn xuất, loại bỏ hoàn toàn tác chất dư và tạp chất phụ.
• Thu thập và biện luận đầy đủ bộ dữ liệu hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy, hệ số $R_f$) cùng dữ liệu phổ học cấu trúc chuyên sâu (MS, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC) của 5 hợp chất mục tiêu.

Đóng góp khoa học và thực tiễn

• Đóng góp về phương pháp: Khóa luận chứng minh tính khả thi, hiệu quả và tính ưu việt của phương pháp hóa học xanh phi dung môi (mechanochemistry) trong tổng hợp chalconoid chứa dị nguyên tử flo. Phương pháp giúp loại bỏ hoàn toàn việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại trong giai đoạn phản ứng, không đòi hỏi gia nhiệt, rút ngắn thời gian phản ứng từ vài giờ (ở phương pháp cổ điển) xuống còn 30–45 phút, thao tác đơn giản và tiết kiệm chi phí hóa chất.
• Đóng góp về tư liệu hóa học: Bổ sung vào hệ thống dữ liệu phổ học thực nghiệm chi tiết của các dẫn xuất fluorochalconoid, cung cấp cơ sở cấu trúc cho các nghiên cứu tiếp theo về đánh giá hoạt tính dược lý và thử nghiệm sàng lọc thuốc.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Quy trình nghiền cơ học được thực hiện thủ công bằng chày và cối thạch anh trong phòng thí nghiệm, do đó cường độ nghiền và vận tốc khuấy trộn phụ thuộc vào thao tác người thực hiện, chưa được cơ giới hóa hoặc chuẩn hóa bằng thiết bị nghiền bi năng lượng cao (ball milling).
• Phương pháp nghiền phi dung môi với xúc tác base rắn có hạn chế cố hữu đối với các dẫn xuất mang nhóm hydroxy phenolic ở vị trí lân cận (như $2'$-hydroxyacetophenone), do môi trường kiềm sẽ biến đổi nhóm -OH thành phenolate, dẫn đến phản ứng đóng vòng nội phân tử tạo sản phẩm phụ flavanone thay vì chalconoid.
• Nghiên cứu dừng lại ở giai đoạn tổng hợp hóa học, tinh chế và xác định cấu trúc phân tử; chưa tiến hành các thử nghiệm sinh học in vitro hoặc in vivo để đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, chống oxy hóa hay ức chế tế bào ung thư của 5 dẫn xuất đã tổng hợp.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Mở rộng khảo sát hoạt tính sinh học thực nghiệm (kháng vi sinh vật kiểm định, hoạt tính bắt gốc tự do chống oxy hóa DPPH/ABTS, độc tính trên các dòng tế bào ung thư) đối với 5 hợp chất chalconoid đã tinh sạch.
• Áp dụng thiết bị nghiền cơ học tự động hóa (máy nghiền bi hành tinh) nhằm chuẩn hóa lực nghiền, tần số nghiền và kiểm soát nhiệt độ phản ứng chính xác hơn ở quy mô lớn hơn.
• Mở rộng tổng hợp thêm các dẫn xuất chalconoid đa nhóm thế khác kết hợp giữa halogen (F, Cl, Br) với các nhóm thế đẩy/hút điện tử khác nhau nhằm nghiên cứu mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (QSAR).

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị thực tiễn và chuyên môn cao đối với các đối tượng và phạm vi nghiên cứu sau:

• Sinh viên và học viên ngành Hóa học, Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa dược: Là tài liệu tham khảo chi tiết về kỹ năng thực hành tổng hợp hữu cơ xanh, kỹ thuật phân tách hợp chất bằng sắc ký cột silica gel và phương pháp vận hành kiểm tra phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC).
• Người làm đề tài tổng hợp hợp chất tự nhiên và dẫn xuất: Cung cấp quy trình thực nghiệm mẫu về phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt phi dung môi, các bước xử lý mẫu sau phản ứng (acid hóa, chiết phân bố lỏng-lỏng, cô quay chân không).
• Nghiên cứu viên lĩnh vực phân tích cấu trúc hữu cơ: Cung cấp tài liệu quy giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR) có sự xuất hiện của hiện tượng tương tác ghép cặp với hạt nhân flo ($^{19}\text{F}$), kỹ thuật kết hợp phổ 2D HSQC để định vị chính xác vị trí carbon và proton trong khung thơm liên hợp.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt trong khóa luận được thực hiện trong điều kiện nào?

Phản ứng được tiến hành hoàn toàn trong điều kiện không dung môi (phi dung môi), ở nhiệt độ phòng, sử dụng xúc tác base là $\text{NaOH}$ thể rắn và thực hiện bằng phương pháp nghiền cơ học liên tục trong cối thạch anh trong thời gian 30–45 phút.

2. Tỷ lệ mol của các chất tham gia phản ứng tổng hợp là bao nhiêu?

Tất cả các phản ứng tổng hợp dẫn xuất (NA01, NA02, NA04, NA05, NU05) đều được cố định theo tỷ lệ mol 1 : 1 : 2, tương ứng với 5,00 mmol dẫn xuất acetophenone, 5,00 mmol dẫn xuất benzaldehyde và 10,00 mmol xúc tác $\text{NaOH}$ rắn (0,40 g).

3. Dấu hiệu thực nghiệm nào cho biết phản ứng ngưng tụ trong quá trình nghiền đã kết thúc?

Trong quá trình nghiền, hỗn hợp tác chất lỏng ban đầu chuyển sang màu vàng, dần sệt lại do tạo thành sản phẩm aldol trung gian và cuối cùng chuyển đổi hoàn toàn thành một khối chất rắn cứng, đồng nhất có màu vàng tươi hoặc vàng đậm. Sự biến đổi hoàn toàn sang thể rắn cùng với kết quả kiểm tra sắc ký lớp mỏng (TLC) không còn vết tác chất ban đầu là dấu hiệu phản ứng kết thúc.

4. Các hợp chất sau phản ứng được tinh chế và kiểm tra cấu trúc bằng các kỹ thuật nào?

Sản phẩm thô sau khi trung hòa bằng $\text{HCl}$ 6 N được chiết lỏng-lỏng bằng $\text{CH}_2\text{Cl}_2$ và tinh sạch qua sắc ký cột silica gel 60 với hệ dung môi giải ly $n$-hexane:EtOAc. Cấu trúc hóa học của sản phẩm tinh khiết được kiểm tra và khẳng định thông qua phép đo nhiệt độ nóng chảy (ống Thiele), phổ khối lượng (LC-MSD-Trap-SL) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR 600 MHz, $^{13}\text{C}$-NMR 150 MHz, HSQC).

5. Vì sao phương pháp nghiền phi dung môi bằng xúc tác base rắn không phù hợp để tổng hợp các chalcone từ dẫn xuất 2'-hydroxyacetophenone?

Khi sử dụng dẫn xuất $2'$-hydroxyacetophenone, trong môi trường kiềm mạnh của xúc tác NaOH rắn, nhóm hydroxy (-OH) bị deproton hóa chuyển thành anion phenolate. Anion này sẽ tấn công ái nhân nội phân tử vào liên kết đôi $\alpha,\beta$-bất bão hòa của khung chalcone vừa tạo thành, dẫn đến phản ứng đóng vòng tạo thành hợp chất flavanone, làm giảm nghiêm trọng hiệu suất tạo sản phẩm chalcone mong muốn.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Ngọc Anh đã hoàn thành xuất sắc mục tiêu nghiên cứu thông qua việc tổng hợp thành công 5 dẫn xuất chalconoid chứa fluoro và methoxy (NA01, NA02, NA04, NA05, NU05) bằng phương pháp nghiền phi dung môi thân thiện với môi trường. Quy trình thực nghiệm sử dụng xúc tác NaOH rắn ở nhiệt độ phòng đã chứng minh được ưu thế vượt trội về thời gian phản ứng ngắn (30–45 phút), thao tác thực hiện đơn giản, không phát sinh chất thải dung môi độc hại và dễ dàng tinh chế bằng sắc ký cột. Toàn bộ cấu trúc hóa học và đặc tính hóa lý của các sản phẩm đều được xác định rõ ràng, chuẩn xác thông qua hệ thống dữ liệu nhiệt độ nóng chảy, phổ MS, phổ NMR ($^1\text{H}, ^{13}\text{C}$) và phổ tương quan 2D HSQC, đóng góp một tài liệu thực nghiệm có giá trị cao cho lĩnh vực hóa học tổng hợp hữu cơ xanh và phát triển dược chất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quát về chalcone 1. Danh pháp hoá học và cấu trúc chalcone Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự nhiên được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Thuật ngữ “chalcone” là một cái tên do Kostanecki và Tambor đặt ra [1], người đã tiên phong trong việc tổng hợp các hợp chất màu tự nhiên.

Công thức khung phân tử cơ bản: C15H12O. Tên gọi theo danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one. Tên gọi khác: phenyl styryl ketone, benzalacetophenone, a-phenyl-b-benzoylethylene… Đây là một hợp chất ketone thơm, có cấu trúc được tạo bởi hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua một chuỗi ba carbon: a, b và nhóm carbonyl (C=O) không bão hòa, được mô phỏng và đánh số thứ tự như Hình 1. Chalcone tồn tại trong các loại thực vật và được xem là tiền chất sinh học của flavonoid [2, 3].

Chalcone có khối lượng phân tử: 208,25 g/mol. Tỷ trọng khoảng 1,071 g/cm3. Nhiệt độ nóng chảy: 55-57 °C. Đặc tính vật lý này có thể thay đổi tùy thuộc vào các phần tử hoặc nhóm chức được gắn vào khung chalcone.

Cấu trúc hóa học cơ bản của chalcone Chalcone có trong tự nhiên thường tồn tại ở dạng rắn kết tinh và có nhiều màu sắc khác nhau. Hòa tan tốt trong alcohol, dung dịch acid, kiềm cũng như các dung môi hữu cơ khác như acetone, chloroform và dichloromethane. Chalcone trải qua các phản ứng đồng phân 1 hóa để tạo ra flavonoid (Andersen và Markham 2006; Harborne và cộng sự 1975). Về mặt hóa học lập thể, chúng có thể tồn tại cả đồng phân trans (E) và cis (Z), nhưng đồng phân (Z) không ổn định nhất do hiệu ứng không gian của vòng A (Hình 1.1) với nhóm carbonyl [4].

Giới thiệu dẫn xuất của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone, tồn tại trong tự nhiên, không chỉ xuất hiện ở hoa mà còn ở lá, quả, rễ, thân và tất cả các bộ phận khác của giới thực vật. Vòng A, B là benzene mang các nhóm thế R, R' phổ biến như: -OH, -OCH3 và có thể tồn tại dưới dạng glycoside trên hai vòng benzene trong cấu trúc. Cấu trúc chung các dẫn xuất của chalcone Khung sườn chalcone được sử dụng làm khung cơ bản để tổng hợp chalconoid với nhiều nhóm thế khác nhau. Mỗi dẫn xuất của chalcone được tổng hợp bằng cách thay đổi các nhóm thế trên acetophenone và aryl aldehyde.

Các nhóm thế này có thể bao gồm halogen, hydroxy, methoxy và các nhóm chức khác. Nhờ tính đa dạng về nhóm thế và cấu trúc, chalconoid có khả năng tạo ra các dẫn xuất mang tính chất sinh học đa dạng. Hoạt tính sinh học chalconoid Các hợp chất chứa bộ khung chalcone đã được nghiên cứu rộng rãi và được chứng minh rằng chúng có rất nhiều hoạt tính sinh học và dược học quan trọng. Cho đến nay, hàng nghìn dẫn xuất chalcone được tổng hợp thành công trong các phòng thí nghiệm hóa học và mang một loạt các hoạt tính điều trị đáng kỳ vọng như: hoạt tính kháng khuẩn [5, 6], chống viêm [7, 8], chống ung thư [9, 10], chống oxy hóa [9, 11], chống sốt rét [12], kháng virus (Ishistuka và cộng sự 1982) [13], đặc tính gây đột biến (Rashid và cộng sự 1986) [14].

Các phương pháp tổng hợp chalconoid 2 Một số phương pháp tổng hợp chalconoid thông qua phản ứng ngưng tụ – sử dụng xúc tác như: - Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong môi trường có dung môi [4, 15, 16]. - Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt bằng phương pháp nghiền [4, 17]. - Phương pháp chiếu xạ vi sóng [4, 18]. - Phương pháp ghép nối như: phản ứng Knoevenagel, phản ứng Heck, phản ứng Perkin, phản ứng Suzuki-Miyaura, phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts [4].

Mặc dù có nhiều phản ứng để tổng hợp các dẫn xuất của chalcone, nhưng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt được coi là lựa chọn tối ưu do quy trình đơn giản, dễ thực nghiệm nhưng lại có thể tạo ra được một số lượng lớn các dẫn xuất của chalcone. Trong khi đó nhược điểm của phản ứng Friedel-Crafts là phải tiến hành trong môi trường khan nước, tác nhân acyl hóa không có sẵn và hiệu suất thấp. Phản ứng cộng hợp Suzuki thì các nguyên liệu đầu có giá thị trường đắt và không có sẵn. Phản ứng Heck bị hạn chế bởi các chất xúc tác như TiCl4, Pd(PPh3)4 và nguyên liệu đầu cũng rất đắt, môi trường phản ứng yêu cầu khan nước gây khó khăn cho thực nghiệm…Chính vì những nhược điểm như trên, phương pháp ngưng tụ Claisen-Schmidt được lựa chọn để tổng hợp chalconoid trong phạm vi nghiên cứu này.

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt được sử dụng phổ biến cho tổng hợp chalconoid do phản ứng đơn giản, ít tốn kém, cho phép tạo thành liên kết đôi cacbon-cacbon không phụ thuộc vào độ phức tạp trong cấu trúc các phân tử tham gia ngưng tụ. Hiệu suất tổng hợp cao hơn so với các phương pháp thông thường khác. Trong đó các dẫn xuất acetophenone và dẫn xuất benzaldehyde trải qua quá trình ngưng tụ với sự có mặt của chất xúc tác acid/base trong dung môi phân cực ethanol/methanol ở 50-100 °C trong vài giờ (Gaonkar và Vignesh 2017; Smith và Paulson 1954) [4].

Các xúc tác base chung thường được sử 3 dụng cho quá trình ngưng tụ này là NaOH [4, 19], KOH [4, 20]. Ngoài ra, còn các chất xúc tác base khác như alumina [21], MgO [22], hydrotalcite nung [23], KF/phosphate tự nhiên [24] và piperidine [25] cũng đã được sử dụng để tổng hợp chúng [26]. Sử dụng xúc tác acid/base cùng với dung môi phù hợp trong phương pháp ngưng tụ Claisen- Schmidt giúp định hình điều kiện phản ứng và cải thiện hiệu suất tổng hợp chalconoid. Nhược điểm chính của phương pháp này là tốc độ phản ứng chậm và khả năng tạo sản phẩm phụ nhiều, cần nhiều thời gian phản ứng (Gaonkar và Vignesh 2017) [4].

R R Acid/base R R +O O O Hình 1. Phương trình tổng hợp chalconoid từ các dẫn xuất acetophenone và dẫn xuất benzaldehyde 1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid trong điều kiện có dung môi (Hình 1.4) được diễn ra theo các giai đoạn sau: + Giai đoạn 1: Trong môi trường acid, hợp chất ketone ban đầu có thể tautomer hoá thành enol. Sau đó, sự proton hóa xảy ra trên nhóm carbonyl của aldehyde, tạo ra dạng proton hoá của aldehyde.

Tác nhân ái nhân enol sẽ tấn công vào nhóm carbonyl của aldehyde. + Giai đoạn 2: Xảy ra sự chuyển vị proton, nguyên tử proton từ nhóm carbonyl của aldehyde được chuyển đến nhóm hydroxyl trong enol, tạo thành dạng proton hóa mới. + Giai đoạn 3: Xảy ra sự tautomer hóa giữa dạng ketone và enol. Enol có thể chuyển vị trở lại dạng ketone ban đầu.

+ Giai đoạn 4: Tiến hành tách nước và deproton để tạo thành cầu nối a, b không bão hòa. Nhược điểm của phương pháp này là: điều kiện phản ứng khắc nghiệt (phản ứng ở môi trường pH cao, nhiệt độ cao, gây khó khăn trong việc điều chỉnh và kiểm soát quá trình phản ứng), gây ô nhiễm môi trường (sử dụng acid mạnh có thể gây ra phản ứng phụ và tạo ra chất thải độc hại, ảnh hưởng tiêu cực đến môi trường xung quanh), ảnh hưởng đến sức 4 khỏe con người (các chất acid mạnh có thể gây kích ứng da, mắt và hô hấp, quá trình phản ứng trong môi trường acid cũng có thể tạo ra các sản phẩm phụ độc hại, gây nguy hiểm cho người làm việc trong môi trường đó). Vì vậy, nghiên cứu và phát triển các phương pháp phản ứng khác thân thiện với môi trường và sức khỏe con người là rất quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. H H H O H O R H R R H H O O H OH O H R R R O OH H H2O H H2O H O H R H R R R O OH O O H H R R O Hình 1.

Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid 1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt là phản ứng aldol chéo giữa hai hợp chất carbonyl khác nhau, trong đó acetophenone đóng vai trò tác nhân nucleophile dưới dạng enol hoặc enolate, còn benzaldehyde đóng vai trò tác nhân electrophile. 5 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base trong điều kiện có dung môi (Hình 1.5) được diễn ra theo các giai đoạn sau: + Giai đoạn 1: Mặc dù cả hai loại hợp chất cacbonyl đều không đối xứng nhưng chỉ có nhóm methyl của acetophenone còn proton a, nên chỉ có vị trí này xảy ra sự enol hóa. Đầu tiên, tách proton Ha, trong giai đoạn này một base mạnh như NaOH được sử dụng để tác động lên proton Ha gắn với carbon a trong acetophenone.

Quá trình này tạo ra một carbanion (anion enolate). + Giai đoạn 2: Để tạo ra sản phẩm, phản ứng cộng ái nhân của carbonion tạo ra trong giai đoạn trước đó tấn công nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm để tạo thành aldol. + Giai đoạn 3: Sản phẩm aldol này không bền, lập tức dehydrat hóa trong môi trường kiềm theo cơ chế E1cb, tạo ra sản phẩm cuối cùng được gọi là chalconoid. Các nhóm thế trên vòng thơm có thể có hiệu ứng đẩy hoặc hiệu ứng rút điện tử.

Nhóm thế đẩy điện tử tăng mật độ điện tích trên carbon của nhóm carbonyl, làm giảm tính ái điện tử của nhóm này. Điều này làm cho quá trình tấn công của enolate trở nên khó khăn hơn và có thể làm giảm hiệu suất phản ứng (nhóm đẩy điện tử như -OH, -NH2, -OCH3, v. Trong khi đó, nhóm thế rút điện tử giảm mật độ điện tích trên carbon của nhóm carbonyl, làm tăng tính ái điện tử của nhóm này. Điều này làm cho quá trình tấn công của enolate dễ dàng hơn và có thể tăng hiệu suất phản ứng (nhóm rút điện tử như -Cl, -Br, -NO2, v.

Ngoài ra, nhóm thế đẩy điện tử ở vị trí ortho hoặc para đối với nhóm carbonyl cũng có thể làm giảm tính ái điện tử của nhóm này. Điều này làm giảm khả năng tấn công của enolate và có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng [27]. Nhược điểm của phương pháp này là: thời gian phản ứng lâu vì phản ứng enolate thường diễn ra chậm, tạo ra nhiều sản phẩm phụ do khả năng tấn công của enolate vào các nhóm carbonyl khác trong hợp chất tổng hợp. Để cải thiện hiệu suất và chọn lọc sản phẩm, có thể sử dụng các phương pháp điều chế và điều kiện phản ứng tối ưu hơn, bao gồm sự điều chỉnh của xúc tác, nhiệt độ, thời gian phản ứng và sự chọn lọc của các chất khác để hạn chế phản ứng phụ.