CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quát về chalcone 1. Danh pháp hoá học và cấu trúc chalcone Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự nhiên được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Thuật ngữ “chalcone” là một cái tên do Kostanecki và Tambor đặt ra [1], người đã tiên phong trong việc tổng hợp các hợp chất màu tự nhiên.
Công thức khung phân tử cơ bản: C15H12O. Tên gọi theo danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one. Tên gọi khác: phenyl styryl ketone, benzalacetophenone, a-phenyl-b-benzoylethylene… Đây là một hợp chất ketone thơm, có cấu trúc được tạo bởi hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua một chuỗi ba carbon: a, b và nhóm carbonyl (C=O) không bão hòa, được mô phỏng và đánh số thứ tự như Hình 1. Chalcone tồn tại trong các loại thực vật và được xem là tiền chất sinh học của flavonoid [2, 3].
Chalcone có khối lượng phân tử: 208,25 g/mol. Tỷ trọng khoảng 1,071 g/cm3. Nhiệt độ nóng chảy: 55-57 °C. Đặc tính vật lý này có thể thay đổi tùy thuộc vào các phần tử hoặc nhóm chức được gắn vào khung chalcone.
Cấu trúc hóa học cơ bản của chalcone Chalcone có trong tự nhiên thường tồn tại ở dạng rắn kết tinh và có nhiều màu sắc khác nhau. Hòa tan tốt trong alcohol, dung dịch acid, kiềm cũng như các dung môi hữu cơ khác như acetone, chloroform và dichloromethane. Chalcone trải qua các phản ứng đồng phân 1 hóa để tạo ra flavonoid (Andersen và Markham 2006; Harborne và cộng sự 1975). Về mặt hóa học lập thể, chúng có thể tồn tại cả đồng phân trans (E) và cis (Z), nhưng đồng phân (Z) không ổn định nhất do hiệu ứng không gian của vòng A (Hình 1.1) với nhóm carbonyl [4].
Giới thiệu dẫn xuất của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone, tồn tại trong tự nhiên, không chỉ xuất hiện ở hoa mà còn ở lá, quả, rễ, thân và tất cả các bộ phận khác của giới thực vật. Vòng A, B là benzene mang các nhóm thế R, R' phổ biến như: -OH, -OCH3 và có thể tồn tại dưới dạng glycoside trên hai vòng benzene trong cấu trúc. Cấu trúc chung các dẫn xuất của chalcone Khung sườn chalcone được sử dụng làm khung cơ bản để tổng hợp chalconoid với nhiều nhóm thế khác nhau. Mỗi dẫn xuất của chalcone được tổng hợp bằng cách thay đổi các nhóm thế trên acetophenone và aryl aldehyde.
Các nhóm thế này có thể bao gồm halogen, hydroxy, methoxy và các nhóm chức khác. Nhờ tính đa dạng về nhóm thế và cấu trúc, chalconoid có khả năng tạo ra các dẫn xuất mang tính chất sinh học đa dạng. Hoạt tính sinh học chalconoid Các hợp chất chứa bộ khung chalcone đã được nghiên cứu rộng rãi và được chứng minh rằng chúng có rất nhiều hoạt tính sinh học và dược học quan trọng. Cho đến nay, hàng nghìn dẫn xuất chalcone được tổng hợp thành công trong các phòng thí nghiệm hóa học và mang một loạt các hoạt tính điều trị đáng kỳ vọng như: hoạt tính kháng khuẩn [5, 6], chống viêm [7, 8], chống ung thư [9, 10], chống oxy hóa [9, 11], chống sốt rét [12], kháng virus (Ishistuka và cộng sự 1982) [13], đặc tính gây đột biến (Rashid và cộng sự 1986) [14].
Các phương pháp tổng hợp chalconoid 2 Một số phương pháp tổng hợp chalconoid thông qua phản ứng ngưng tụ – sử dụng xúc tác như: - Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong môi trường có dung môi [4, 15, 16]. - Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt bằng phương pháp nghiền [4, 17]. - Phương pháp chiếu xạ vi sóng [4, 18]. - Phương pháp ghép nối như: phản ứng Knoevenagel, phản ứng Heck, phản ứng Perkin, phản ứng Suzuki-Miyaura, phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts [4].
Mặc dù có nhiều phản ứng để tổng hợp các dẫn xuất của chalcone, nhưng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt được coi là lựa chọn tối ưu do quy trình đơn giản, dễ thực nghiệm nhưng lại có thể tạo ra được một số lượng lớn các dẫn xuất của chalcone. Trong khi đó nhược điểm của phản ứng Friedel-Crafts là phải tiến hành trong môi trường khan nước, tác nhân acyl hóa không có sẵn và hiệu suất thấp. Phản ứng cộng hợp Suzuki thì các nguyên liệu đầu có giá thị trường đắt và không có sẵn. Phản ứng Heck bị hạn chế bởi các chất xúc tác như TiCl4, Pd(PPh3)4 và nguyên liệu đầu cũng rất đắt, môi trường phản ứng yêu cầu khan nước gây khó khăn cho thực nghiệm…Chính vì những nhược điểm như trên, phương pháp ngưng tụ Claisen-Schmidt được lựa chọn để tổng hợp chalconoid trong phạm vi nghiên cứu này.
Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt được sử dụng phổ biến cho tổng hợp chalconoid do phản ứng đơn giản, ít tốn kém, cho phép tạo thành liên kết đôi cacbon-cacbon không phụ thuộc vào độ phức tạp trong cấu trúc các phân tử tham gia ngưng tụ. Hiệu suất tổng hợp cao hơn so với các phương pháp thông thường khác. Trong đó các dẫn xuất acetophenone và dẫn xuất benzaldehyde trải qua quá trình ngưng tụ với sự có mặt của chất xúc tác acid/base trong dung môi phân cực ethanol/methanol ở 50-100 °C trong vài giờ (Gaonkar và Vignesh 2017; Smith và Paulson 1954) [4].
Các xúc tác base chung thường được sử 3 dụng cho quá trình ngưng tụ này là NaOH [4, 19], KOH [4, 20]. Ngoài ra, còn các chất xúc tác base khác như alumina [21], MgO [22], hydrotalcite nung [23], KF/phosphate tự nhiên [24] và piperidine [25] cũng đã được sử dụng để tổng hợp chúng [26]. Sử dụng xúc tác acid/base cùng với dung môi phù hợp trong phương pháp ngưng tụ Claisen- Schmidt giúp định hình điều kiện phản ứng và cải thiện hiệu suất tổng hợp chalconoid. Nhược điểm chính của phương pháp này là tốc độ phản ứng chậm và khả năng tạo sản phẩm phụ nhiều, cần nhiều thời gian phản ứng (Gaonkar và Vignesh 2017) [4].
R R Acid/base R R +O O O Hình 1. Phương trình tổng hợp chalconoid từ các dẫn xuất acetophenone và dẫn xuất benzaldehyde 1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid trong điều kiện có dung môi (Hình 1.4) được diễn ra theo các giai đoạn sau: + Giai đoạn 1: Trong môi trường acid, hợp chất ketone ban đầu có thể tautomer hoá thành enol. Sau đó, sự proton hóa xảy ra trên nhóm carbonyl của aldehyde, tạo ra dạng proton hoá của aldehyde.
Tác nhân ái nhân enol sẽ tấn công vào nhóm carbonyl của aldehyde. + Giai đoạn 2: Xảy ra sự chuyển vị proton, nguyên tử proton từ nhóm carbonyl của aldehyde được chuyển đến nhóm hydroxyl trong enol, tạo thành dạng proton hóa mới. + Giai đoạn 3: Xảy ra sự tautomer hóa giữa dạng ketone và enol. Enol có thể chuyển vị trở lại dạng ketone ban đầu.
+ Giai đoạn 4: Tiến hành tách nước và deproton để tạo thành cầu nối a, b không bão hòa. Nhược điểm của phương pháp này là: điều kiện phản ứng khắc nghiệt (phản ứng ở môi trường pH cao, nhiệt độ cao, gây khó khăn trong việc điều chỉnh và kiểm soát quá trình phản ứng), gây ô nhiễm môi trường (sử dụng acid mạnh có thể gây ra phản ứng phụ và tạo ra chất thải độc hại, ảnh hưởng tiêu cực đến môi trường xung quanh), ảnh hưởng đến sức 4 khỏe con người (các chất acid mạnh có thể gây kích ứng da, mắt và hô hấp, quá trình phản ứng trong môi trường acid cũng có thể tạo ra các sản phẩm phụ độc hại, gây nguy hiểm cho người làm việc trong môi trường đó). Vì vậy, nghiên cứu và phát triển các phương pháp phản ứng khác thân thiện với môi trường và sức khỏe con người là rất quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. H H H O H O R H R R H H O O H OH O H R R R O OH H H2O H H2O H O H R H R R R O OH O O H H R R O Hình 1.
Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid 1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt là phản ứng aldol chéo giữa hai hợp chất carbonyl khác nhau, trong đó acetophenone đóng vai trò tác nhân nucleophile dưới dạng enol hoặc enolate, còn benzaldehyde đóng vai trò tác nhân electrophile. 5 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base trong điều kiện có dung môi (Hình 1.5) được diễn ra theo các giai đoạn sau: + Giai đoạn 1: Mặc dù cả hai loại hợp chất cacbonyl đều không đối xứng nhưng chỉ có nhóm methyl của acetophenone còn proton a, nên chỉ có vị trí này xảy ra sự enol hóa. Đầu tiên, tách proton Ha, trong giai đoạn này một base mạnh như NaOH được sử dụng để tác động lên proton Ha gắn với carbon a trong acetophenone.
Quá trình này tạo ra một carbanion (anion enolate). + Giai đoạn 2: Để tạo ra sản phẩm, phản ứng cộng ái nhân của carbonion tạo ra trong giai đoạn trước đó tấn công nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm để tạo thành aldol. + Giai đoạn 3: Sản phẩm aldol này không bền, lập tức dehydrat hóa trong môi trường kiềm theo cơ chế E1cb, tạo ra sản phẩm cuối cùng được gọi là chalconoid. Các nhóm thế trên vòng thơm có thể có hiệu ứng đẩy hoặc hiệu ứng rút điện tử.
Nhóm thế đẩy điện tử tăng mật độ điện tích trên carbon của nhóm carbonyl, làm giảm tính ái điện tử của nhóm này. Điều này làm cho quá trình tấn công của enolate trở nên khó khăn hơn và có thể làm giảm hiệu suất phản ứng (nhóm đẩy điện tử như -OH, -NH2, -OCH3, v. Trong khi đó, nhóm thế rút điện tử giảm mật độ điện tích trên carbon của nhóm carbonyl, làm tăng tính ái điện tử của nhóm này. Điều này làm cho quá trình tấn công của enolate dễ dàng hơn và có thể tăng hiệu suất phản ứng (nhóm rút điện tử như -Cl, -Br, -NO2, v.
Ngoài ra, nhóm thế đẩy điện tử ở vị trí ortho hoặc para đối với nhóm carbonyl cũng có thể làm giảm tính ái điện tử của nhóm này. Điều này làm giảm khả năng tấn công của enolate và có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng [27]. Nhược điểm của phương pháp này là: thời gian phản ứng lâu vì phản ứng enolate thường diễn ra chậm, tạo ra nhiều sản phẩm phụ do khả năng tấn công của enolate vào các nhóm carbonyl khác trong hợp chất tổng hợp. Để cải thiện hiệu suất và chọn lọc sản phẩm, có thể sử dụng các phương pháp điều chế và điều kiện phản ứng tối ưu hơn, bao gồm sự điều chỉnh của xúc tác, nhiệt độ, thời gian phản ứng và sự chọn lọc của các chất khác để hạn chế phản ứng phụ.