CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Khái quát Flavonoid là nhóm các hợp chất polyphenol được tìm thấy trong hầu hết các loại trái cây rau củ, ngũ cốc và hoa quả,. Các flavonoid đa phần thường có màu vàng, một số có màu đỏ, xanh, tím hoặc không màu. Khung sườn cơ bản của các hợp chất này gồm 15 carbon, có khung chung là C6-C3-C6 gồm 2 vòng thơm liên kết với nhau thông qua 03 carbon (Hình 1. Flavonoid được chia thành các nhóm khác nhau dựa vào các nhóm chức được gắn vào vòng C.
Các nhóm này gồm: flavone, flavonol, flavanone, chalcone,.1 Cấu trúc cơ bản của các hợp chất: (a) flavonoid; (b) chalcone; (c) flavonol; (d) flavanone Chalcone là flavonoid mạch hở với cấu trúc đặc trưng không có vòng C, hai vòng thơm được liên kết với nhau thông qua nhóm α,β-carbonyl không bão hòa (Hình 1. Xét về lập thể chalcone tồn tại cả hai dạng đồng phân trans (E) và cis (Z). Tuy nhiên, đồng phân Z không ổn định do hiệu ứng không gian của vòng A và nhóm carbonyl gây ra. Chalcone được tìm thấy nhiều trong tự nhiên và xuất hiện một lượng đáng kể trong cà chua, dâu 3 tây, lê và một số sản phẩm lúa mì [8].
Hợp chất này còn là tiền chất cho quá trình tổng hợp các hợp chất thuộc flavonoid như flavonol, flavanone, flavone và aurone. Flavonol chứa nhóm ketone ở vị trí số 4, một liên kết đôi ở vị trí 2 và 3 và tại vị trí carbon 3 của vòng C còn mang 1 nhóm hydroxyl. Flavonol có nhiều trong trái cây và rau quả như: hành tây, rau diếp cá, nho và cà chua,. Cũng giống như flavonol, flavanone cũng có mang một nhóm ketone >C=O tại vị trí số 4.
Tuy nhiên, tại vị trí C2 và C3 của flavanone không chứa liên kết đôi và nhóm hydroxyl tại vị trí số 3 như flavonol (Hình 1. Flavanone và chalcone là đồng phân của nhau, flavanone có thể được tạo thành bởi phản ứng đồng phân hóa chalcone. Các hợp chất flavonoid có thể ngăn ngừa bệnh ung thư, bệnh tim mạch vành [9], chống oxy hóa, chống viêm, kháng khuẩn, kháng virus [1], chống lại các gốc tự do,.2 Phương pháp tổng hợp chalcone Cho đến nay, một số phương pháp tổng hợp chalcone đã được báo cáo. Nhìn chung, quá trình tổng hợp chalcone được thực hiện thông qua các phản ứng ngưng tụ với xúc tác acid hoặc base: - Phương pháp nghiền: trong phương pháp này chalcone được tổng hợp bằng cách nghiền hỗn hợp gồm methyl ketone, aldehyde và sodium hydroxide.
Hỗn hợp sau đó được loại bỏ sodium hydroxide và kết tinh chalcone trong dung môi thích hợp [10]. - Phương pháp chiếu xạ siêu âm: chalcone tổng hợp dưới sự chiếu xạ siêu âm sử dụng các xúc tác dị thể như K2CO3 [11], acid-montmorillonites [12],. - Các phản ứng Coupling C-C: phản ứng ghép cặp Heck, đồng phân hóa Sonogashira, Suzuki–Miyaura,. - Phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts được thực hiện thông qua acyl hóa ether thơm và cinnamoyl chloride trong sự có mặt của xúc tác acid Lewis như AlCl3 [16].
4 Tuy nhiên, phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để tổng hợp chalcone. Tuy thời gian phản ứng chậm và sinh ra sản phẩm phụ nhưng quá trình phản ứng diễn ra đơn giản và hiệu suất cao.1 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base có dung môi Với phương pháp này, phản ứng ghép cặp C-C giữa các acetophenone và benzaldehyde được diễn ra với sự hiện diện của xúc tác acid hoặc base trong dung môi phân cực ở 50- 100 °C [17]. Các base được sử dụng cho quá trình ngưng tụ này là NaOH [18, 19], KOH [20-22] và NaH [22],.với nồng độ từ 10-60%. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base trong điều kiện có dung môi được diễn ra gồm hai giai đoạn được biểu diễn theo cơ chế Hình 1.
- Giai đoạn đầu tiên diễn ra phản ứng cộng aldol gồm 02 bước. Bước đầu tiên, proton H của acetophenone sẽ được tách loại bởi các base mạnh và hình thành carbanion (còn được gọi là enolate), enolate lúc này đóng vai trò như là một nucleophile. Bước tiếp theo diễn ra phản ứng cộng ái nhân với sự tấn công của enolate mới hình thành lên C của các dẫn xuất benzaldehyde hình thành nên hợp chất trung gian -hydroxy ketone. - Giai đoạn thứ hai là tách loại nước: trong điều kiện base hợp chất -hydroxy ketone bị tấn công bởi nhóm hydroxyl sau đó tách loại một phân tử nước theo cơ chế E1cb để hình thành nên sản phẩm.
Các nhóm thế trên vòng thơm cũng sẽ gây ảnh hưởng đến thời gian và hiệu suất phản ứng. Các nhóm thế khác nhau sẽ làm giảm hoặc tăng mật độ điện tử của nhóm carbonyl từ đó làm ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Trong tự nhiên, các chalcone có hoạt tính thường mang nhóm hydroxyl điều này gây khó khăn trong quá trình tổng hợp với xúc tác base. Trong môi trường base, các dẫn xuất của acetophenone mang nhóm -OH sẽ chuyển về dạng phenolate hình thành nên một nucleophile thứ hai cạnh tranh với carbanion ở C.
Vì thế, tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất mang nhiều nhóm hydroxyl cần bảo vệ nhóm chức này tránh khỏi tác động của base. Tuy nhiên, phương pháp này khá phức tạp và có thể giảm hiệu suất phản ứng. Để khắc phục vấn đề này có thể thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác 5 acid như HCl, BF3, B2O3, p-toluenesulfonic acid [23]. Tuy nhiên, việc thực hiện phản ứng ngưng tụ với xúc tác acid thường thu được sản phẩm với hiệu suất thấp [23].2 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base Trong hóa học hữu cơ, việc tìm kiếm các quy trình và điều kiện phản ứng để tổng hợp sản phẩm với chi phí tiết kiệm luôn các nhà khoa học quan tâm.
Trong đó, chất xúc tác được xem như là có vai trò then chốt trong quá trình nghiên cứu này. Một trong số những loại được quan tâm gần đây là xúc tác đất sét bởi đặc tính tuyệt vời. Chúng có thể có sẵn trong tự nhiên, chi phí thấp, là vật liệu thân thiện với môi trường, không độc và có thể tái chế. Chính vì thế, xúc tác đất sét hoặc đất sét biến tính có thể dùng thay thế cho các xúc tác acid/base trong phản ứng ngưng tụ để cải thiện các khó khăn từng gặp.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác đất sét phi dung môi Tổng hợp chalcone dựa trên phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác đất sét có sự hỗ trợ của vi sóng đang được quan tâm do hiệu quả mà nó mang lại.
Phương pháp này có nhiều lợi ích về cả kinh tế và môi trường như: chi phí thấp, có thể dễ dàng loại bỏ và tái chế chất xúc tác, giảm thiểu thời gian phản ứng, ít độc hại [24]. Các xúc tác acid montmorillonite KSF [12, 25], montmorillonite K10, Bentonite Bieliaca [26],.là 6 những loại phổ biến nhất. Chúng đóng vai trò như là một xúc tác acid Lewis với diện tích bề mặt lớn, tính acid bề mặt, khả năng ổn định nhiệt,. Chính vì thế mà chúng được lựa chọn như một xúc tác dị thể cho phản ứng.3 Cơ chế đề nghị của phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác đất sét Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác đất sét có sự hỗ trợ của vi sóng (Hình 1.3) được mô tả như sau: Các 2'-hydroxyacetophenone sẽ chuyển về dạng enol.
Xúc tác đất sét montmorillonite K10 đóng vai trò như là một acid Lewis do có sự hiện diện của ion kim loại trên bề mặt sẽ hình thành liên kết cho nhận với oxy của nhóm carbonyl trong hợp chất benzaldehyde. Các liên kết này góp phần làm cho nhóm carbonyl tăng tính ái điện tử. Khi đó, các 2'-hydroxyacetophenone tồn tại dưới dạng enol sẽ đóng vai trò như một tác nhân ái nhân và sẽ dễ dàng tấn công vào carbon của nhóm carbonyl và hình thành nên liên kết C-C. Sản phẩm trung gian được hình thành do phản 7 ứng cộng aldol và sau đó tách loại nước để hình thành nên cầu nối α,β-carbonyl bất bão hòa.3 Phương pháp tổng hợp flavonol Flavonol hay còn gọi là 3-hydroxyflavone được biết đến là một trong những hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng virus,.
Tuy nhiên, trong tự nhiên chúng có nồng độ thấp và rất khó phân lập. Chính vì thế mà việc tổng hợp các flavonol nhằm tăng tính đa dạng về mặt cấu trúc luôn là vấn đề hấp dẫn với các nhà nghiên cứu. Một số phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp flavonol như: phản ứng AFO; phương pháp Kostanecki; phương pháp Auwers. - Phương pháp Auwers thực hiện phản ứng brom hóa aurone để tạo nên sản phẩm cộng 1,2-dibromo.
Các hợp chất này trong môi trường kiềm sẽ bị tấn công bởi các nhóm hydroxyl rồi sau đó tách loại hydrohalogen để hình thành nên sản phẩm là flavonol [27] (Hình 1.4 Phương pháp tổng hợp flavonol theo Auwers - Phương pháp Kostanecki đầu tiên liên quan đến sự ngưng tụ của benzaldehyde và 2'- hydroxyacetophenone với sự có mặt của sodium hydroxide tạo thành chalcone, sau đó được xử lý bằng acid để tạo thành flavanone. Phản ứng tiếp tục với việc bổ sung isoamyl nitrite và thủy phân để tạo thành flavonol [27] (Hình 1.5 Phương pháp tổng hợp flavonol theo Kostanecki 8 Tuy nhiên phản ứng Algar Flynn Oyamada (AFO) thường được sử dụng nhiều hơn do sự đơn giản và tiện lợi. Phản ứng thực hiện quá trình oxi hóa 2'-hydroxychalcone với hydrogen peroxide trong môi trường kiềm (Hình 1.6 Phương pháp tổng hợp flavonol dựa trên phản ứng Algar Flynn Oyamada Để giải thích cơ chế của phản ứng AFO thì hai giả thuyết đã được đề ra: Giả thuyết đầu tiên được đưa ra là 2'-hydroxychalcone bị tấn công bởi hydrogen peroxide và hình thành chất trung gian chalcone epoxide. Trong môi trường kiềm, ion phenolate tấn công vào vị trí hoặc của vòng epoxide để hình thành aurone hoặc 3- hydroxyflavanone tương ứng.
Cuối cùng, 3-hydroxyflavanone sẽ bị oxi hóa bởi hydrogen peroxide và hình thành nên sản phẩm flavonol [5, 28] (Hình 1. Tuy nhiên, Dean and Podi Muang [29] đã đề xuất rằng epoxide không phải là chất trung gian trong quá trình hình thành nên flavonol. Do trong điều kiện kiềm mạnh việc chuyển đổi 2'- hydroxychalcone thành phenolate sẽ tạo lực đẩy tĩnh điện giữa 2 anion phenolate và ion hydroperoxide HO-O-, và điều này ngăn cản sự hình thành epoxide. Các tác giả đã đưa ra giả thuyết thứ hai và giải thích rằng: 2'-Hydroxychalcone trong môi trường base mạnh sẽ tách loại proton tạo nên ion phenolate và sau đó tấn công vào carbon β hình thành nên hợp chất trung gian.
Dạng enolate của chất trung gian sẽ lấy nhóm OH từ hydrogen peroxide để hình flavanone. Tiếp theo thực hiện quá trình oxi hóa để tạo ra sản phẩm flavonol [28] (Hình 1.