Tổng quan luận án

Hen phế quản (HPQ) là bệnh lý viêm mạn tính đường thở phổ biến trên phạm vi toàn cầu với xu hướng ngày càng gia tăng. Dữ liệu dịch tễ học được tác giả viện dẫn cho thấy độ lưu hành chung của hen phế quản là 7,4%, tương đương khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, và ước tính sẽ có thêm hơn 100 triệu người bị ảnh hưởng bởi bệnh lý này vào năm 2025. Hàng năm, số ca tử vong do hen phế quản trên toàn thế giới ước tính khoảng 250.000 người, chiếm 1% tổng gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Tại Việt Nam, tỷ lệ lưu hành chung của bệnh là 4,1%, trong đó nhóm tuổi trên 80 có tỷ lệ cao nhất (11,9%) và nhóm 21–30 tuổi có tỷ lệ thấp nhất (1,5%); tỷ lệ tử vong ghi nhận tại 7 tỉnh là 5,62 trường hợp/100.000 dân với mức trung bình trong 5 năm là 3,78 trường hợp/100.000 dân.

Thực trạng quản lý bệnh cho thấy tỷ lệ bệnh nhân chưa đạt được kiểm soát hen vẫn ở mức cao, dao động từ 38,5% đến 64,4% tùy theo từng quốc gia. Tại khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, tỷ lệ hen phế quản được kiểm soát tốt chỉ đạt khoảng 20%, trong khi tỷ lệ sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) duy trì còn thấp.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định xuất phát từ thực tế: các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào việc ghi nhận tỷ lệ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng chưa phân tích chi tiết quy luật biến đổi của các triệu chứng lâm sàng và các chỉ số thông khí phổi cụ thể, cũng như mối liên quan tương hỗ giữa các biến đổi này với mức độ kiểm soát hen trong quá trình điều trị duy trì bằng ICS phối hợp với thuốc chủ vận beta-2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA). Mặt khác, cơ chế bệnh sinh chủ đạo của hen phế quản là đáp ứng viêm đường thở qua trung gian tế bào lympho Th2 với sự tham gia của các cytokine nòng cốt gồm Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-5 (IL-5), Interleukin-13 (IL-13) và yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α). Mặc dù đã có các công trình đo lường nồng độ cytokine trong đờm hoặc dịch rửa phế quản, các dữ liệu theo dõi dọc về sự biến đổi nồng độ của các cytokine này trong huyết thanh theo thời gian và theo từng mức độ kiểm soát hen sau điều trị phối hợp ICS và LABA vẫn còn rất hạn chế.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung chính:

  1. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.
  2. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: 66 bệnh nhân được chẩn đoán xác định hen phế quản giai đoạn ngoài đợt cấp, chưa được điều trị kiểm soát hoặc điều trị bằng ICS và LABA dưới 2 tuần.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Phòng tư vấn hen thuộc Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai, phối hợp với Bộ môn – Trung tâm Nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 thuộc Học viện Quân y.
  • Phạm vi thời gian: Thời gian thu thập bệnh nhân từ tháng 02/2014 đến tháng 08/2016. Thời gian theo dõi dọc trên mỗi bệnh nhân là 3 tháng liên tục, đánh giá định kỳ sau mỗi 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng điều trị.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các công trình nghiên cứu dịch tễ, lâm sàng, chức năng hô hấp và miễn dịch học liên quan đến hen phế quản:

  • Về dịch tễ học và thực trạng kiểm soát bệnh: Tác giả dẫn số liệu của Gold L.S và cộng sự (2014) khảo sát tình trạng kiểm soát hen tại khu vực Châu Á – Thái Bình Dương; số liệu của Rabe K. về tỷ lệ bệnh nhân sử dụng ICS duy trì dự phòng và thuốc cắt cơn giữa các khu vực trên thế giới; số liệu dịch tễ học tại Việt Nam của Nguyễn Văn Đoàn và cộng sự (2011) xác định tỷ lệ lưu hành hen trong cộng đồng là 4,1%.
  • Về hiệu quả điều trị phối hợp ICS và LABA: Luận án điểm lại các thử nghiệm lâm sàng của Bergmann K. (2004), Pearlman D. và cộng sự (2017) chứng minh phối hợp ICS/LABA giúp giảm triệu chứng lâm sàng tốt hơn đơn trị liệu ICS; nghiên cứu của Li H. (2004) ghi nhận mức cải thiện lưu lượng đỉnh (PEF) buổi sáng vượt trội sau 52 tuần ở nhóm dùng ICS-LABA (58,2 L/phút so với 33,9 L/phút); nghiên cứu của Dương Quý Sỹ (2016) tại Việt Nam về kiểm soát triệu chứng ngày và đêm; công trình của Nguyễn Văn Đoàn và cộng sự (2013) ghi nhận phác đồ phối hợp giúp tăng tỷ lệ kiểm soát hen từ 0% lên 79,7% và điểm ACT ≥ 25 điểm từ 0% lên 82,3%; nghiên cứu của Nguyễn Hoàng Phương (2018) và Lê Văn Nhi (2010) đánh giá mức độ tương đồng và khác biệt giữa phân loại theo GINA và thang điểm ACT.
  • Về các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen: Luận án dẫn nghiên cứu của Braido F. (2013) phân loại chi tiết các nhóm yếu tố từ phía bệnh nhân và thầy thuốc; nghiên cứu của Ghanname I. (2018) xác định nguy cơ kiểm soát kém liên quan đến nhiễm trùng hô hấp (OR = 5,71), bệnh kết hợp (OR = 3,36) và dị ứng vật nuôi (OR = 2,76).
  • Về vai trò của cytokine trong hen phế quản: Luận án trích dẫn sơ đồ mạng lưới cytokine của Bagnasco D. (2013); các nghiên cứu sinh học phân tử của Vatrella A. (2014) về tác động hiệp đồng của IL-4 và IL-13; công trình của Walsh G. (2001) về biểu hiện IL-5 mRNA tương quan với độ nặng của bệnh; nghiên cứu của Matsunaga K. và cộng sự (2017) về sự sụt giảm IL-4 trong khí thở ra sau điều trị ICS; nghiên cứu của Joseph J., Rael E. và cộng sự (2011), Janeva E., và Basyigit I. về sự suy giảm nồng độ TNF-α huyết thanh sau điều trị corticosteroid.

Vị trí của luận án: Luận án đóng vai trò là công trình nghiên cứu lâm sàng kết hợp cận lâm sàng chuyên sâu, giải quyết khoảng trống về việc thiếu dữ liệu theo dõi dọc đa thông số (lâm sàng, chức năng thông khí phổi, nồng độ đồng thời bốn cytokine huyết thanh IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α) trong cùng một quần thể bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA theo chu trình khuyến cáo của GINA tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng các khung lý thuyết y học và hướng dẫn điều trị chuẩn quốc tế:

  • Tiêu chuẩn chẩn đoán, phân bậc mức độ nặng và đánh giá kiểm soát hen phế quản theo Chiến lược toàn cầu về hen phế quản (GINA 2012, cập nhật 2018, 2019). Khung đánh giá kiểm soát bao gồm hai cấu phần: kiểm soát triệu chứng hiện tại (phân chia 3 mức: kiểm soát tốt, kiểm soát một phần, không kiểm soát) và đánh giá nguy cơ diễn biến xấu trong tương lai (nguy cơ đợt cấp, tắc nghẽn đường thở cố định, tác dụng không mong muốn của thuốc).
  • Khung lý thuyết bệnh sinh miễn dịch học: Mô hình đáp ứng viêm qua trung gian tế bào lympho Th2. Tế bào TCD4 biệt hóa thành Th2 sản xuất các cytokine then chốt:
    • IL-4: Glycoprotein 15,4 kDa, điều hòa tổng hợp kháng thể IgE từ lympho B, hoạt hóa tế bào mast và thúc đẩy tăng sinh nguyên bào sợi trong tái cấu trúc đường thở.
    • IL-5: Trọng lượng phân tử 30–40 kDa, kích thích tủy xương sản xuất, biệt hóa, giải phóng và kéo dài thời gian sống của bạch cầu ái toan (E) qua ức chế quá trình chết theo chương trình.
    • IL-13: Trọng lượng phân tử 13 kDa, gắn vào phức hợp thụ thể dị hợp tử IL-4Rα/IL-13Rα1, kích thích tế bào biểu mô tiết nhầy, gây tăng phản ứng phế quản và tham gia lắng đọng chất nền ngoại bào.
    • TNF-α: Polypeptid 17 kDa (tồn tại dạng dimer, trimer hoặc pentamer), gắn vào thụ thể TNFR1 hoặc TNFR2, hoạt hóa các yếu tố phiên mã NF-κB và AP-1, khuếch đại phản ứng viêm mạn tính và thúc đẩy tái cấu trúc thành phế quản.
  • Cơ chế tác dụng dược lý: Phối hợp hiệp đồng giữa ICS và LABA. ICS làm gia tăng số lượng và ngăn ngừa hiện tượng giảm nhạy cảm của thụ thể beta-2 adrenergic trên cơ trơn phế quản; ngược lại, LABA hoạt hóa thụ thể corticosteroid nội bào, giúp tăng hoạt tính chống viêm tại chỗ của ICS.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, tiến cứu, theo dõi dọc can thiệp lâm sàng không đối chứng trước - sau trong thời gian 3 tháng.
  • Công thức tính cỡ mẫu: Tác giả áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Trong đó: $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$ (tương ứng với độ tin cậy 95%); $p = 0,04$ (tỷ lệ hiện mắc hen phế quản tại Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn năm 2011 là 4%); sai số tuyệt đối cho phép $d = 0,05$. Cỡ mẫu lý thuyết tính được là $n = 59,9$ bệnh nhân (lấy tròn 60). Cỡ mẫu thực tế thu nhận trong nghiên cứu là 66 bệnh nhân.
  • Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đến khám tại cơ sở nghiên cứu trong khoảng thời gian quy định.

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu:

  • Bệnh nhân được chẩn đoán xác định hen phế quản theo GINA (2012): có các triệu chứng ho, khó thở, khò khè, nặng ngực tái diễn, thay đổi theo thời gian và không gian; nghe phổi có ran rít, ran ngáy; đo chức năng thông khí có rối loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục với tỷ lệ FEV1/FVC < 75% và test hồi phục phế quản với Salbutamol dương tính (FEV1 tăng ≥ 12% và ≥ 200 ml sau khi xịt/khí dung 200–400 mcg Salbutamol).
  • Tình trạng bệnh ngoài đợt cấp theo GINA (2012): giảm tối đa hoặc hết triệu chứng cơ năng, nhịp thở bình thường, phổi hết ran, không có triệu chứng ban đêm, sinh hoạt bình thường.
  • Chưa từng điều trị kiểm soát dự phòng bằng ICS và LABA, hoặc thời gian điều trị trước đó dưới 2 tuần.
  • Chấp thuận ký cam kết tham gia nghiên cứu và tuân thủ lịch tái khám định kỳ trong 3 tháng.

Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu:

  • Bệnh nhân đang có đợt cấp hen phế quản; bệnh nhân đã điều trị ICS và LABA trên 2 tuần.
  • Bệnh nhân đang mắc nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới.
  • Bệnh nhân mắc các bệnh lý hô hấp mạn tính khác đi kèm: hội chứng chồng lấp hen - COPD (ACOS), giãn phế quản, lao phổi.
  • Bệnh nhân mắc các bệnh lý toàn thân kết hợp: tăng huyết áp, suy tim, viêm gan cấp/mạn, suy thận, hội chứng thận hư, bệnh hệ thống, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính.
  • Bệnh nhân có sử dụng thuốc kháng histamin, corticosteroid tại chỗ hoặc toàn thân, cromoglycate trong vòng 2 tuần trước khi vào nghiên cứu.
  • Bệnh nhân không tuân thủ quy trình dùng thuốc hoặc bỏ tái khám.

Nguồn tư liệu, công cụ và kỹ thuật thu thập dữ liệu

  • Dữ liệu lâm sàng: Bệnh án nghiên cứu thống nhất ghi nhận tuổi, giới, tiền sử bản thân và gia đình, thời gian mắc bệnh, mức độ triệu chứng ngày và đêm, nhu cầu dùng thuốc cắt cơn, mức độ giới hạn vận động, thang điểm đánh giá kiểm soát hen ACT (Asthma Control Test).
  • Dữ liệu thông khí phổi: Thực hiện đo bằng máy đo thông khí phổi Microsipro HI 601. Các chỉ số thu thập gồm: Dung tích sống (VC), Dung tích sống gắng sức (FVC), Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1), Tỷ lệ FEV1/FVC, các lưu lượng thở ra tối đa tại các phân đoạn FEF25%, FEF50%, FEF75% và FEF25-75%.
  • Dữ liệu tế bào máu: Đếm số lượng hồng cầu (SLHC), số lượng bạch cầu (SLBC), công thức bạch cầu, đặc biệt là số lượng và tỷ lệ phần trăm bạch cầu ái toan (E), bạch cầu đa nhân trung tính (N).
  • Dữ liệu nồng độ cytokine: Lấy máu tĩnh mạch ngoại vi lúc đói, xử lý tách huyết thanh và bảo quản theo quy trình kỹ thuật chuyên biệt. Định lượng nồng độ bốn cytokine IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch gắn enzym theo nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine.
  • Phân tích thống kê: Xử lý số liệu y sinh học, so sánh các giá trị trung bình theo thời gian (trước điều trị, sau 1 tháng, sau 2 tháng, sau 3 tháng), phân tích hồi quy đa biến nhằm xác định các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát hen và mối liên hệ giữa sự biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát bệnh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng thuật toàn diện các cơ sở lý luận và y văn liên quan đến hen phế quản:

  • Khái niệm, dịch tễ học và thực trạng kiểm soát bệnh: Tổng quan định nghĩa hen phế quản theo GINA; số liệu gánh nặng bệnh tật tại Mỹ, Pháp, các nước Châu Á và Việt Nam. Trình bày thực trạng kiểm soát hen tại một số quốc gia Châu Á – Thái Bình Dương:
Quốc gia Kiểm soát tốt (%) Kiểm soát 1 phần (%) Không kiểm soát (%)
Australia 13 64 24
Trung Quốc 2 56 42
Hồng Kông 11 73 16
Ấn Độ 0 60 40
Malaysia 6 63 30
Singapore 14 61 26
Hàn Quốc 8 55 37
Đài Loan 6 73 22
Thái Lan 8 58 34

Nguồn: Dẫn theo Gold L.S và CS (2014) trong luận án

  • Trình bày tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ nặng của hen phế quản giữa các vùng trên thế giới theo nghiên cứu của Rabe K., chỉ rõ tỷ lệ điều trị dự phòng bằng ICS tại Châu Á – Thái Bình Dương chỉ dao động từ 13% đến 19%, trong khi tỷ lệ dùng thuốc cắt cơn lên tới 53%–66%.
  • Chẩn đoán, đánh giá mức độ nặng và phân loại kiểu hình: Luận án nêu chi tiết các tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng và chức năng thông khí phổi (tiêu chuẩn FEV1 tăng > 12% và > 200 ml, dao động PEF ngày > 10% hoặc sau 4 tuần dùng ICS dao động PEF > 20%); chẩn đoán phân biệt với hen tim, phù phổi cấp, tắc nghẽn đường thở trên, COPD, giãn phế quản; phân bậc hen theo GINA 2018:
Mức độ hen Triệu chứng hàng ngày Triệu chứng về đêm Đợt cấp PEF, FEV1
Bậc I (Hen ngắt quãng) < 1 lần/tuần ≤ 2 lần/tháng Ngắn ≥ 80% SLT, dao động PEF < 20%
Bậc II (Hen dai dẳng nhẹ) > 1 lần/tuần > 2 lần/tháng Ảnh hưởng thể lực ≥ 80% SLT, dao động PEF 20–30%
Bậc III (Hen dai dẳng trung bình) Hàng ngày, dùng β2 hàng ngày > 1 lần/tuần Thường xuyên 60–80% SLT, dao động PEF > 30%
Bậc IV (Hen dai dẳng nặng) Thường xuyên hàng ngày Thường xuyên Thường xuyên ≤ 60% SLT, dao động PEF > 30%

Nguồn: Dẫn theo GINA 2018 trong luận án

  • Phân loại kiểu hình hen: Tiếp cận theo lâm sàng (hen dị ứng, hen mẫn cảm aspirin, hen kết hợp trào ngược dạ dày - thực quản, hen vận động, hen nghề nghiệp, hen mẫn cảm khí lạnh khô, hen kháng corticosteroid týp I và II, hen khởi phát muộn, hen ở người béo phì, hen ở người hút thuốc) và theo dấu ấn viêm (hen tăng bạch cầu E máu/đờm, hen không tăng bạch cầu E, hen tăng bạch cầu N, hen tăng cytokine Th2, hen tăng FeNO).
  • Điều trị kiểm soát hen phế quản: Phân tích dược lý học của 6 loại ICS (Beclomethasone dipropionate, Budesonide, Flunisolide, Fluticasone, Mometasone furoate, Triamcinolone acetonide); các dụng cụ hít (MDI, DPI, máy khí dung); cơ chế tác dụng của LABA (Formoterol khởi phát nhanh 2–3 phút, Salmeterol tác dụng sau 10–20 phút kéo dài 12 giờ); cơ chế tác dụng hiệp đồng của ICS/LABA; các thuốc khác (Cromones, kháng thụ thể leukotriene LTRAs, kháng IgE). Nêu chu trình khép kín đánh giá - điều chỉnh - xem lại đáp ứng; các bước điều trị từ bước 1 đến bước 5 theo GINA 2019; khoảng liều thấp, trung bình, cao của từng loại ICS.
  • Đánh giá kiểm soát hen và các yếu tố ảnh hưởng: Đánh giá theo triệu chứng (tốt, một phần, không kiểm soát; thang điểm ACT, ACQ) và đánh giá nguy cơ xấu trong tương lai (nguy cơ đợt cấp, tắc nghẽn cố định, tác dụng phụ). Tổng hợp các yếu tố liên quan đến kiểm soát kém theo Braido F. (2013) gồm bệnh kết hợp, phơi nhiễm dị nguyên, yếu tố dân số - xã hội, tâm lý, sự gắn kết điều trị và nhận thức của bệnh nhân, cùng các hạn chế từ phía thầy thuốc (chẩn đoán chưa đúng, chưa cập nhật hướng dẫn).
  • Đáp ứng viêm và vai trò của cytokine: Mô tả chi tiết 3 giai đoạn viêm (viêm cấp tính pha sớm và muộn, viêm mạn tính, tái tạo lại cấu trúc đường thở). Trình bày cấu trúc sinh học phân tử, nguồn gốc tế bào và vai trò của bốn cytokine then chốt (IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α); điểm qua các liệu pháp sinh học kháng cytokine (Mepolizumab, MEDI-563, Infliximab).
  • Tổng quan các nghiên cứu thực nghiệm trong và ngoài nước về biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và nồng độ cytokine theo mức độ kiểm soát hen.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình thực nghiệm và can thiệp trên 66 bệnh nhân tại Bệnh viện Bạch Mai:

  • Mô tả cụ thể tiêu chuẩn chẩn đoán, tiêu chuẩn chọn vào và tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt đối với đối tượng nghiên cứu.
  • Nội dung nghiên cứu được chia làm 3 mảng lớn:
    1. Khảo sát đặc điểm chung của đối tượng trước điều trị: tuổi, giới, tiền sử bản thân, tiền sử gia đình, thời gian mắc bệnh, triệu chứng lâm sàng, phân bậc hen ban đầu, công thức máu ngoại vi, các thông số thông khí phổi nền và nồng độ bốn cytokine nền.
    2. Đánh giá biến đổi lâm sàng (triệu chứng, bậc hen, điểm ACT), số lượng bạch cầu ái toan, các thông số thông khí phổi (VC, FVC, FEV1, FEF) và mức độ kiểm soát hen (tốt, một phần, không kiểm soát) tại các mốc thời điểm 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng sau điều trị bằng ICS phối hợp LABA; phân tích các yếu tố liên quan.
    3. Đánh giá sự biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo thời gian điều trị và theo từng mức độ kiểm soát hen sau 1, 2, 3 tháng; phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa cytokine với mức độ kiểm soát sau 3 tháng.
  • Quy trình can thiệp và thiết bị: Sử dụng máy đo thông khí phổi Microsipro HI 601 thực hiện đo chức năng hô hấp theo quy chuẩn; quy trình lấy mẫu máu, ly tâm tách huyết thanh, bảo quản ở nhiệt độ âm sâu và quy trình định lượng cytokine bằng bộ kit xét nghiệm chuyên biệt.
  • Phương pháp điều trị kiểm soát: Bệnh nhân được chỉ định phác đồ điều trị bằng thuốc hít kết hợp ICS và LABA hàng ngày, hướng dẫn kỹ thuật hít thuốc chuẩn xác, theo dõi tái khám định kỳ hàng tháng để đánh giá và điều chỉnh bước điều trị.
  • Phương pháp xử lý dữ liệu và đạo đức nghiên cứu: Áp dụng các thuật toán thống kê y học mô tả và suy luận, kiểm định sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ($p < 0,05$); đảm bảo tính tự nguyện của bệnh nhân và phê duyệt của hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Cấu trúc kết quả nghiên cứu trong văn bản thể hiện qua hệ thống bảng số liệu và biểu đồ:

  • Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trước điều trị kiểm soát:
    • Phân bố đặc điểm nhân khẩu học theo nhóm tuổi và giới tính; ghi nhận tiền sử dị ứng của bản thân và gia đình.
    • Đặc điểm bệnh sử: Thời gian mắc bệnh trung bình, tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng cơ năng (ho, khó thở, thở rít, nặng ngực) và phân bố phân bậc hen ban đầu (Biểu đồ 3.2).
    • Đặc điểm huyết học nền: Số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu tổng số, số lượng tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm bạch cầu ái toan (E), bạch cầu đa nhân trung tính (N) máu ngoại vi.
    • Các thông số thông khí phổi nền: Giá trị trung bình của VC, FVC, FEV1, FEV1/FVC và các chỉ số lưu lượng thở ra gắng sức (FEF25%, FEF50%, FEF75%, FEF25-75%).
    • Nồng độ trung bình các cytokine nền trong huyết thanh trước can thiệp: Xác định giá trị nền của IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α.
  • Biến đổi lâm sàng, bạch cầu ái toan và thông khí phổi theo thời gian điều trị:
    • Sự biến đổi có ý nghĩa của các triệu chứng lâm sàng: giảm dần tỷ lệ và cường độ của cơn khó thở ngày, khó thở đêm, ho và khò khè sau 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng.
    • Biến đổi phân bậc hen và sự chuyển bậc hen rõ rệt so với trước điều trị.
    • Cải thiện điểm số kiểm soát hen ACT: Giá trị trung bình điểm ACT tăng dần theo các mốc 1, 2, 3 tháng (Biểu đồ 3.3).
    • Biến đổi số lượng bạch cầu ái toan (E): Số lượng bạch cầu E giảm dần theo thời gian điều trị; phân tích mức biến đổi bạch cầu E theo từng nhóm kiểm soát hen sau 1, 2 và 3 tháng.
    • Biến đổi các thông số chức năng thông khí: Các chỉ số VC, FVC và đặc biệt là FEV1 tăng liên tục sau điều trị (Biểu đồ 3.4); ghi nhận mức tăng tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm cải thiện của VC, FVC, FEV1 qua từng tháng theo các mức độ kiểm soát.
    • Biến đổi mức độ kiểm soát hen: Tỷ lệ bệnh nhân đạt mức kiểm soát tốt tăng dần theo thời gian, tỷ lệ kiểm soát một phần và không kiểm soát giảm tương ứng; ghi nhận tỷ lệ kiểm soát theo từng phân bậc hen ban đầu sau 1, 2, 3 tháng.
    • Phân tích mối liên quan và hồi quy đa biến: Đánh giá mối liên quan giữa mức độ kiểm soát hen sau 1, 2, 3 tháng với các yếu tố lâm sàng (tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể BMI, tuổi khởi phát bệnh, tiền sử dị ứng, thời gian mắc bệnh); mô hình hồi quy đa biến chỉ ra các yếu tố độc lập liên quan đến kết quả kiểm soát hen sau 3 tháng điều trị.
  • Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát:
    • Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine theo thời gian: Nồng độ huyết thanh của IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α đều có xu hướng suy giảm rõ rệt so với trước điều trị qua các mốc theo dõi 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng (Biểu đồ 3.5, 3.6, 3.7).
    • Biến đổi nồng độ từng cytokine theo mức độ kiểm soát: Phân nhóm bệnh nhân theo 3 mức kiểm soát (kiểm soát tốt, kiểm soát một phần, không kiểm soát) sau 1, 2 và 3 tháng cho thấy sự sụt giảm nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α thể hiện rõ nhất ở nhóm bệnh nhân đạt mức kiểm soát tốt.
    • Phân tích hồi quy đa biến về nồng độ cytokine: Mô hình hồi quy đa biến phân tích mối liên quan giữa mức độ thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với khả năng đạt mức kiểm soát tốt, kiểm soát một phần và không kiểm soát sau 3 tháng điều trị duy trì bằng ICS phối hợp LABA.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

  • Luận án cung cấp các bằng chứng thực nghiệm về động học biến đổi nồng độ bốn cytokine huyết thanh chủ chốt (IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α) trong quá trình theo dõi dọc 3 tháng ở bệnh nhân hen phế quản được điều trị bằng phác đồ phối hợp ICS và LABA.
  • Làm sáng tỏ mối liên quan giữa mức độ suy giảm nồng độ các cytokine huyết thanh (chỉ dấu viêm toàn thân) với mức độ cải thiện chức năng thông khí phổi (chỉ số FEV1, VC, FVC), sự sụt giảm bạch cầu ái toan máu ngoại vi và các mức độ kiểm soát hen trên lâm sàng theo phân loại của GINA.
  • Cung cấp thêm cơ sở khoa học khẳng định cơ chế tác động chống viêm toàn thân của liệu pháp phối hợp ICS/LABA thông qua việc ức chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Th2 và ức chế các chất trung gian gây viêm mạn tính.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn

  • Đánh giá một cách toàn diện hiệu quả điều trị thực tế của phác đồ ICS phối hợp LABA tại phòng khám chuyên khoa ngoại trú, chứng minh phác đồ này giúp cải thiện rõ rệt triệu chứng lâm sàng, nâng cao điểm ACT, phục hồi chức năng thông khí phổi và giảm số lượng bạch cầu ái toan sau 1, 2 và 3 tháng.
  • Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng có liên quan mật thiết đến kết quả kiểm soát hen kém sau 3 tháng, hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng tiên lượng đáp ứng điều trị và nhận diện sớm các đối tượng bệnh nhân có nguy cơ khó kiểm soát.
  • Đặt tiền đề cho việc ứng dụng định lượng các cytokine huyết thanh như những chỉ dấu sinh học (biomarkers) hỗ trợ theo dõi đáp ứng điều trị kháng viêm, đánh giá kiểu hình viêm và định hướng cho việc áp dụng các liệu pháp điều trị đích phân tử (thuốc kháng IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α) trong tương lai đối với các trường hợp hen phế quản nặng, khó kiểm soát.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất từ nghiên cứu

  • Cần triển khai đo chức năng thông khí phổi và đánh giá thang điểm ACT định kỳ hàng tháng cho bệnh nhân hen phế quản để theo dõi sát đáp ứng điều trị và kịp thời điều chỉnh bậc điều trị theo đúng chu trình khép kín của GINA.
  • Khuyến cáo duy trì điều trị kiểm soát bằng ICS phối hợp LABA đều đặn, không ngừng thuốc đột ngột khi triệu chứng vừa thuyên giảm nhằm kiểm soát triệt để phản ứng viêm mạn tính đường thở.
  • Cần tăng cường công tác tư vấn, giáo dục bệnh nhân về kỹ thuật sử dụng dụng cụ hít thuốc (MDI, DPI) và kiểm soát các yếu tố kích phát cơn hen, các bệnh đồng mắc đi kèm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài

  • Thời gian theo dõi dọc của nghiên cứu dừng lại ở mốc 3 tháng, do đó chưa đánh giá được toàn diện diễn biến lâm sàng, sự biến thiên nồng độ cytokine và nguy cơ đợt kịch phát trong các khoảng thời gian dài hơn (6 tháng, 12 tháng hoặc nhiều năm).
  • Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 66 bệnh nhân được thu thập theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện tại một cơ sở chuyên khoa duy nhất (Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai), chưa phản ánh hết tính đa dạng của bệnh nhân hen phế quản ở các tuyến điều trị khác nhau.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn tập trung vào bệnh nhân hen ngoài đợt cấp và loại trừ các bệnh đồng mắc phức tạp (COPD, nhiễm trùng hô hấp cấp, suy tim, bệnh tự miễn...), do đó kết quả chưa đại diện cho nhóm bệnh nhân hen có nhiều bệnh lý phối hợp nặng nề.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi dọc trên 12 tháng nhằm đánh giá tính ổn định của mức độ kiểm soát hen và quá trình tái cấu trúc đường thở.
  • Nghiên cứu sâu hơn về vai trò của từng cytokine huyết thanh trong việc phân loại kiểu hình viêm phế quản (viêm tăng bạch cầu E, viêm không tăng bạch cầu E, viêm tăng cytokine Th2) để làm căn cứ chỉ định và đánh giá hiệu quả của các thuốc sinh học điều trị đích kháng cytokine.

Giá trị tham khảo

Nghiên cứu của luận án có giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

  • Bác sĩ chuyên khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng và Nội hô hấp: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về sự biến đổi của chức năng thông khí phổi, số lượng bạch cầu ái toan và động học của các cytokine huyết thanh trong quá trình điều trị kiểm soát hen bằng ICS phối hợp LABA.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và bác sĩ đa khoa: Cung cấp khung phương pháp luận hoàn chỉnh về thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc trong lâm sàng hô hấp, công thức tính cỡ mẫu, quy trình thu thập dữ liệu bằng máy đo chức năng thông khí Microsipro HI 601, kỹ thuật xử lý mẫu xét nghiệm cytokine và các mô hình phân tích hồi quy đa biến.
  • Các nhà quản lý y tế và chuyên gia xây dựng phác đồ điều trị: Cung cấp bằng chứng thực tế tại Việt Nam về thực trạng kiểm soát hen và sự cần thiết của việc tuân thủ chu trình quản lý hen khép kín theo khuyến cáo của GINA.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án sử dụng tiêu chuẩn nào để chẩn đoán xác định hen phế quản và đánh giá hồi phục phế quản?

Tác giả áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Chiến lược toàn cầu về hen phế quản GINA (2012). Tiêu chuẩn xác định bao gồm các triệu chứng lâm sàng đặc trưng (ho, khó thở, khò khè, nặng ngực tái diễn theo thời gian và cường độ, nặng hơn về đêm hoặc khi thay đổi thời tiết, nghe phổi có ran rít, ran ngáy lan tỏa) kết hợp với đo thông khí phổi ghi nhận rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục: tỷ lệ FEV1/FVC < 75% và test hồi phục phế quản dương tính với Salbutamol (chỉ số FEV1 tăng ≥ 12% và tăng ≥ 200 ml sau khi xịt hoặc khí dung 200–400 mcg Salbutamol).

2. Cỡ mẫu nghiên cứu của luận án là bao nhiêu và được xác định dựa trên những tham số nào?

Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 66 bệnh nhân hen phế quản giai đoạn ngoài đợt cấp. Số lượng này được xác định dựa trên công thức ước tính cỡ mẫu cho một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{d^2}$$ với mức độ tin cậy 95% ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ hiện mắc hen phế quản tại Việt Nam lấy theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn và cộng sự năm 2011 là $p = 0,04$ (4%), và sai số tuyệt đối cho phép $d = 0,05$ (5%). Cỡ mẫu tính toán lý thuyết là 60 bệnh nhân, tác giả thu thập thực tế 66 bệnh nhân.

3. Những cytokine nào được định lượng trong nghiên cứu và nguồn gốc tế bào chính của chúng là gì?

Luận án lựa chọn định lượng bốn cytokine trong huyết thanh gồm IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α:

  • IL-4: Sản xuất chủ yếu từ tế bào tuyến ức, lympho T trưởng thành, một số tế bào lympho B, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm và lympho TCD4+.
  • IL-5: Sản xuất chủ yếu từ tế bào lympho T hỗ trợ (Th2) hoạt hóa, lympho bào B biến hình và bạch cầu ái toan.
  • IL-13: Sản xuất bởi các tế bào lympho T, tế bào TCD4+, TCD8+, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm và bạch cầu ái toan.
  • TNF-α: Tiết ra chủ yếu từ đại thực bào, tế bào đơn nhân, tế bào đuôi gai, lympho B, TCD4+, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào mast, bạch cầu ái toan, nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn.

4. Luận án ghi nhận thực trạng kiểm soát hen tại khu vực Châu Á – Thái Bình Dương qua các tài liệu tham khảo như thế nào?

Theo số liệu của Gold L.S và cộng sự (2014) được luận án trích dẫn, thực trạng kiểm soát hen tại khu vực này nhìn chung còn thấp với tỷ lệ kiểm soát tốt chỉ đạt khoảng 20% tùy theo từng nước. Cụ thể: Australia đạt 13% kiểm soát tốt, 64% kiểm soát một phần, 24% không kiểm soát; Trung Quốc đạt 2% kiểm soát tốt, 56% kiểm soát một phần, 42% không kiểm soát; Hồng Kông đạt 11% kiểm soát tốt; Ấn Độ có 0% kiểm soát tốt và 40% không kiểm soát; Malaysia đạt 6% kiểm soát tốt; Singapore đạt 14% kiểm soát tốt; Hàn Quốc đạt 8% kiểm soát tốt; Đài Loan đạt 6% kiểm soát tốt; Thái Lan đạt 8% kiểm soát tốt và 34% không kiểm soát.

5. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu của luận án bao gồm những trường hợp nào?

Luận án loại trừ các bệnh nhân đang có đợt cấp hen phế quản; bệnh nhân đã điều trị bằng ICS và LABA trên 2 tuần; bệnh nhân đang mắc nhiễm trùng cấp tính ở đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới; bệnh nhân có các bệnh hô hấp khác phối hợp (COPD, giãn phế quản, lao phổi); bệnh nhân mắc các bệnh lý toàn thân (tăng huyết áp, suy tim, viêm gan, suy thận, hội chứng thận hư, bệnh hệ thống, bệnh tự miễn, bệnh ác tính); bệnh nhân đang dùng kháng histamin, corticosteroid tại chỗ/toàn thân hoặc cromoglycate trong vòng 2 tuần trước nghiên cứu; và những bệnh nhân không tuân thủ lịch tái khám, xét nghiệm định kỳ trong 3 tháng.

Kết luận

Luận án là công trình nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc can thiệp lâm sàng trong 3 tháng trên 66 bệnh nhân hen phế quản ngoài đợt cấp điều trị bằng phác đồ phối hợp ICS và LABA tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả nghiên cứu đã hệ thống hóa và phân tích chi tiết quy luật biến đổi của các triệu chứng lâm sàng, điểm số ACT, các chỉ số thông khí phổi (VC, FVC, FEV1), số lượng bạch cầu ái toan và nồng độ bốn cytokine huyết thanh chủ chốt (IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α) theo các mức độ kiểm soát bệnh. Công trình khẳng định tính hiệu quả của phác đồ ICS/LABA trong việc cải thiện chức năng hô hấp và ức chế các phản ứng viêm toàn thân, đồng thời cung cấp các bằng chứng thực nghiệm quan trọng về mối liên quan giữa các cytokine miễn dịch với mức độ kiểm soát hen trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.