Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái quát về u nguyên bào thần kinh 1. Tỷ lệ mắc U NBTK lại là dạng ung thư phổ biến nhất được chẩn đoán trong năm đầu tiên của cuộc đời [15].
Tỷ lệ mắc mới của u NBTK là 10,2 ca trên một triệu trẻ em dưới 15 tuổi [16]. Hàng năm có khoảng 700 ca mới ở Hoa Kỳ [73], 150 ca mới ở Pháp [105], 50-60 ca mới tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Việt Nam. Mặc dù chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 6%, u NBTK lại là nguyên nhân của 15% số ca tử vong do ung thư ở trẻ em [89]. Tuổi chẩn đoán trung bình cho u NBTK là khoảng 18 tháng [56].
Một vài trường hợp thậm chí còn có thể phát hiện dưới siêu âm ngay từ giai đoạn bào thai. Gần 90% số trường hợp mắc u NBTK là dưới 5 tuổi, hiếm bệnh nhân trên 10 tuổi. Nguyên nhân hình thành khối u nguyên bào thần kinh Nguyên nhân của phần lớn khối u NBTK hiện nay vẫn chưa biết rõ [14]. Khối u này hình thành khi các NBTK không thể biệt hóa hoàn toàn thành các tế bào thần kinh hay tế bào tủy thượng thận.
Thay vào đó, chúng liên tục lớn lên và phân chia không kiểm soát. Tại thời điểm khối u đã có kích thước đủ lớn để gây ra các triệu chứng bệnh, nó không thể biệt hóa tiếp nữa mà phát triển và di căn nếu không được điều trị. Sự kiện một số nguyên bào thần kinh không thể biệt hóa và dừng phân chia là do kết quả các bất thường di truyền trong tế bào [100], dẫn đến việc bật các gen tiền ung thư (thường là các gen giúp tế bào lớn lên, phân chia hoặc tồn tại) và tắt các gen ức chế khối u (là các gen làm chậm sự phân chia hoặc làm cho tế bào chết đúng thời điểm). Các biến đổi di truyền đó có thể do di truyền từ bố mẹ, hoặc phát sinh mới trong đời sống cá thể.
Khoảng 8% các khối u NBTK có tính chất gia đình. Đó thường là các 15 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com bệnh nhân có tuổi chẩn đoán sớm (9 tháng) và đột biến gen ALK và/hoặc PHOX2B di truyền từ bố mẹ [56]. Còn lại là các khối u không có nguyên nhân di truyền, mặc dù 10% đến 15% khối u nhóm này có đột biến gen ALK [67]. Một vài biến đổi gen có tác động làm tăng tốc độ phát triển của một khối u NBTK.
Ví dụ, khuếch đại gen tiền ung thư MYCN làm khối u phát triển nhanh và khó điều trị, đột biến gen ức chế khối u ATRX gặp ở các khối u tiến triển chậm nhưng lại đáp ứng không tốt với điều trị [77]. Phôi thai học u nguyên bào thần kinh U NBTK là dạng khối u có nguồn gốc phôi bào của hệ thần kinh giao cảm. Tế bào khởi đầu khối u là những tế bào tiền thân đang phát triển và chưa biệt hóa hoàn toàn, bắt nguồn từ mô mào thần kinh [99]. Chính vì thế, u NBTK thường xảy ra ở trẻ nhỏ, và xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau như cổ, ngực, bụng và tiểu khung.
Các biểu hiện lâm sàng rất đa dạng phụ thuộc vào vị trí u tiên phát và các biểu hiện di căn [79]. Một mặt, u NBTK giải thích cho trạng thái bệnh và tỷ lệ tử vong không cân đối giữa các loại ung thư trẻ em. Mặt khác nó biểu hiện tỷ lệ thoái triển ngẫu nhiên cao nhất trong tất cả các loại ung thư của con người. Mặt khác, kết quả điều trị trên các bệnh nhân u NBTK đã được cải thiện.
Tỷ lệ sống trong vòng 5 năm đã tăng từ 52% trong giai đoạn 1975- 1977 lên đến đến 74% từ 1999 đến 2005, tập trung ở nhóm bệnh nhân nguy cơ không cao. Trong khi đó, tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao chỉ có sự gia tăng khiêm tốn bất chấp sự cải tiến không ngừng các liệu pháp điều trị [56]. Sự thoái triển ngẫu nhiên Sự thoái triển ngẫu nhiên của ung thư được mô tả là sự giảm về kích thước hoặc biến mất hoàn toàn toàn một khối u tiên phát cũng như ở bệnh ung thư đã di căn mà không cần có sự can thiệp về điều trị. U NBTK được xem như một loại ung thư có diễn ra sự thoái triển ngẫu nhiên phổ biến, thông qua sự chết hàng loạt các tế bào thần kinh trung ương và ngoại vi còn chưa biệt hóa trong quá trình phát triển phôi (xem hình 1.
Tuy nhiên, tỷ lệ u NBTK thoái 16 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com triển ngẫu nhiên vẫn còn chưa rõ ràng [27, 41]. Bốn con đường của sự thoái triển ngẫu nhiên (1) sự thiếu hụt neurotrophin làm khởi động chết theo chương trình trong quá trình phát triển; (2) các tế bào bị tiêu diệt bởi các kháng thể kháng u NBTK và các tế bào diệt tự nhiên; (3) quá trình làm ngắn đầu mút và chết theo chương trình được kích hoạt bởi nồng độ thấp hay không có enzym telomerase; (4) các biến đổi epigenetics trong sự biểu hiện gen được kiểm soát bởi sự methyl hóa DNA, cải biến histone hay thay đổi trong quá trình hình thành chất nhiễm sắc [27]. Sự biệt hóa Biệt hóa là một hiện tượng đặc biệt khác xảy ra trên khối u NBTK, ở đó các tế bào NBTK biệt hóa từ dạng tiền thân thành dạng trưởng thành, khi đó khối u NBTK chuyển thành khối u hạch thần kinh lành tính. Các đặc điểm di truyền của các tế bào NBTK đang trưởng thành hoặc các tế bào hạch giống với các NBTK đang thoái triển, ví dụ như gen MYCN không bị đột biến, không mất đoạn cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 và có bộ nhiễm sắc thể gần tam bội.
Sự biệt 17 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com hóa này có thể là ngẫu nhiên hoặc xuất hiện sau hóa trị. Tỷ lệ các khối u NBTK đi theo con đường biệt hóa là thấp hơn các khối u thoái triển theo con đường chết theo chương trình [41, 64]. Sự tăng trưởng ác tính Phần lớn các khối u NBTK ở giai đoạn muộn rất khó thoái triển hoặc tiếp tục biệt hóa. Đồng thời có một phần không nhỏ các khối u giai đoạn Ms đã tiến triển thành giai đoạn M (xem thêm phần 1.
Rõ ràng, có một liên kết chặt chẽ giữa sự tăng trưởng ác tính của khối u với các đặc điểm di truyền bất lợi như khuếch đại gen MYCN, nhiều thay đổi về cấu trúc nhiễm sắc thể và bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội/ tứ bội [41]. Mô bệnh học u nguyên bào thần kinh Các khối u ngoại vi thần kinh gồm có 2 thành phần tế bào là các NBTK (neuroblastic cells)/tế bào hạch (ganglionic cells) và các tế bào đệm Schwann (Schwannian cells). Các NBTK ở khối u sản sinh ra chất kích thích phân bào quan trọng cho các tế bào Schwann tăng sinh và phát triển. Ngược lại, các tế bào Schwann lại có thể tiết ra các nhân tố kìm hãm tăng sinh và cảm ứng biệt hóa thiết yếu cho quá trình biệt hóa của các tế bào thần kinh.
Chính sự tương tác qua lại giữa các NBTK với các tế bào mô đệm Schwann này giải thích cho quá trình trưởng thành của các khối u ngoại vi thần kinh thuận lợi về mặt sinh học. Còn các khối u không thuận lợi về mặt sinh học nhìn chung có ít thành phần mô đệm và sự trưởng thành của khối u cũng bị hạn chế [112]. Các khối u NBTK được đánh giá mức độ trưởng thành theo các nhóm tuổi dựa theo 2 đặc điểm hình thái là mức độ biệt hóa của các NBTK và mức độ phát triển của các tế bào đệm Schwann. Đại đa số các trường hợp có thể chẩn đoán thông qua phân tích hình ảnh tế bào học trên tiêu bản nhuộm HE thông thường.
Chỉ có một nhóm nhỏ cần thêm các dấu ấn miễn dịch huỳnh quang để khẳng định chẩn đoán. U NBTK (neuroblastoma) là khối u có thành phần mô đệm Schwann 18 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com chiếm dưới 50% toàn bộ khối u. Có 3 mức độ biệt hoá là chưa biệt hoá, ít biệt hoá và đang biệt hóa. U NBTK chưa biệt hóa (undifferentiated neuroblastoma) (chiếm 2-3% tổng số u NBTK) đặc trưng bởi các tế bào u chưa biệt hóa, kích thước nhỏ hoặc trung bình, vành bào tương không rõ ranh giới, nhân có nhiều hình dạng (hình tròn hay dài) và có thể chứa nhiều hạch nhân, không có các sợi tơ thần kinh.
U NBTK ít biệt hóa (poorly differentiated neuroblastoma) (chiếm khoảng 65-75% các u NBTK) là các khối u dưới 5% tế bào có các dấu hiệu biệt hóa cùng với sự xuất hiện các sợi tơ thần kinh. U NBTK đang biệt hóa (differentiating neuroblastoma) (khoảng 5% các u NBTK) thường có nhiều sợi tơ thần kinh với trên 5% tế bào đang ở các mức độ biệt hóa khác nhau. Sự biệt hóa của tế bào thể hiện ở cả nhân (nhân rộng, lệch tâm, chất nhiễm sắc hình túi và một hạch nhân lồi lên) và bào tương (ưa kiềm, có hai quai) [42]. U hạch nguyên bào thần kinh bao gồm 2 týp là thể hỗn hợp và thể nốt.
U hạch NBTK thể hỗn hợp (ganglioneuroblastoma, intermixed) (khoảng 2-3% các u NBTK) là các khối u giàu mô đệm Schwann với những ổ vi thể các NBTK ở các giai đoạn biệt hóa khác nhau cùng nhiều sợi tơ thần kinh phân bố ngẫu nhiên, nhưng thành phần biệt hóa phải chiếm trên 50% toàn khối u. U hạch NBTK thể nốt (ganglioneuroblastoma, nodular) (chiếm 7-8% các u NBTK) thường là các ổ NBTK (nghèo mô đệm Schwann) kèm theo u hạch NBTK hỗn hợp (giàu mô đệm Schwann) và u hạch thần kinh (chủ yếu là mô đệm Schwann), với dấu hiệu đặc trưng là đường phân ranh giới dốc đứng giữa nốt NBTK và mô đệm Schwann phản ánh quá trình phát triển nhanh của các tế bào ác tính làm tắc nghẽn thành phần mô đệm Schwann [112]. U hạch thần kinh (ganglioneuroma) (thấp hơn 1% các u NBTK) bao gồm u hạch thần kinh đang biệt hóa và u hạch thần kinh biệt hóa. U hạch thần kinh đang biệt hóa là các u mà thành phần mô đệm Schwann chiếm ưu thế chủ yếu kèm theo các tế bào đang biệt hóa và đã biệt hóa hoàn toàn.
U hạch thần kinh biệt hóa bao gồm mô đệm Schwann và các tế bào hạch trưởng thành, không có 19 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com thành phần NBTK. Ngoài ra có khoảng 4-5% các u NBTK không xếp loại được (u NBTK không đặc hiệu) [112].