Chương I: GIỚI THIEU VE THYMOL L1 Tên gọi Thymol theo danh pháp IUPAC là 2 — isopropyl — 5 — metyl phenol. Ngoài ra người ta còn gọi Thymol bằng một số tên khác như: 5 — metyl — 2 —(1 — metyletyl) phenol; 6 — isopropyl — m — cresol; 3 — hydroxy — p — cymen; 4 — isopropyl = 3 = hydroxy — toluen; axit thymic. Theo một số tài liệu tiếng Việt, Thymol còn gọi là Tymol hay Timol hay Thimol [5, 6]. Công thức phân tử: C¡;ạH,/O Công thức cấu tạo: 1.2 Cấu tạo Trong phân tử Thymol có một nhóm Hydroxy liên kết trực tiếp với cacbon của nhân thơm nên Thymol là một hợp chất thom dang Phenol.
Mặt khác, trong phân tử Thymol còn có các nhóm thế Ankyl no: một nhóm thế metyl - CH; ở vị trí Cacbon thứ 5 và một nhóm isopropyl - CH(CHs), ở vị trí Cacbon thứ 2. Vì vậy, giữa nhân thơm và các nhóm thế sẽ có sự ảnh hưởng tác động lẫn nhau. * Ảnh hưởng của nhân thơm đến nhóm thé hydroxy: Cặp electron p tự do trên nguyên tử oxy bị kéo về phía nhân thơm làm cho liên kết O - H phân SVTH: Trần Thị Thu Hiền 8 Luận văn tốt nghiệp GVHD: Th.s Nguyễn Tiến Công cực mạnh về phía oxy, proton của nhóm hydroxy rất dễ bị tách ra và Thymol có tính axít yếu. + Ảnh hưởng của các nhóm thế đến nhân thơm: Các nhóm thế hydroxy, metyl và isopropyl với các hiệu ứng liên hợp p — x, hiệu ứng cảm ứng + I đã tác động đến nhân thơm làm cho mật độ electron trong nhân thơm tăng lên do đó phần nhân thơm của Thymol rất dễ bj tắn công bởi các tác nhân Electrophin và các chất oxy hoá.
Nhóm thé hydroxy của Thymoi có tác dụng định hướng vị trí thế là ortho và para.3 Nguồn gốc thiên nhiên Thymol được Caspa Newman phát hiện năm 1719 trong dầu xạ hương. Thymol là một trong những thành phần chính trong tỉnh dầu của các chỉ: Thymus, Canila, Mentha, Origanum thuộc họ Hoa Môi (Lamiaceal). % Ở Việt Nam: Hàm lượng Thymol nhiều nhất trong cây men rượu (68,3 — 70%), cây quýt (trong hoa quýt 22,3%). % Ở nước ngoài: Tinh dầu các loài cây chứa Thymol với hàm lượng cao như: e Plectranthus Tenuiflorus ở Saudi Arabia chứa 85,3% Thymol [13].
e Thymus Kotschyanus ở Iran chứa 38% Thymol [15]. e Thymus Caespititius chứa 44 - 50% Thymol [16]. SVTH: Trần Thị Thu Hiền ` Luận via tốt nghiệp GVHD: Th.s Nguyễn Tiến Công Chương II: TÍNH CHÁT VẬT LÝ Thymol là một dang phenol kết tinh có trong tự nhiên, Thymol tồn tại ở dạng tinh thé trong suốt, không màu, có mùi đặc trưng, có vị khó chịu. Thymol độc hại nếu nuốt, hít hay thấm qua da, tránh tiếp xúc trực tiếp với mắt.
Tính tan: Thymol ít tan trong nước, độ hoà tan trong 100g dung môi nước ở 20°C là 0,09g, ở 100°C là 0,1 1g; còn trong rượu etylic là 125g. Thymol dễ tan trong benzen, clorofom, axit axetic, dầu parafin, tan vô hạn trong dung dịch propilen glycol. Có thé thu được Thymol từ tinh đầu bằng cách chưng cắt lôi cuốn hơi nước [2, 4]. Một số hằng số vật lý của Thymol độ tỉnh khiết 99% (GLC) d”*25= 0,9690; d”"= 0,936; d'°, =0,9257.
Chỉ số khúc xạ n? x9 =1,5227; nˆ;; =1,5204. Độ phản xạ 1,028 Tỷ dung đẳng trương (cm”) | 374,9 Sức căng bề mặt (dyne/cm) | 34,9 SVTH: Tran Thị Thu Hiển 10 Luận văn tốt nghiệp GVHD: Ths Nguyễn Tiến Công Chương III: TÍNH CHÁT HOÁ HỌC Do có cấu tạo đặc biệt nên Thymol sẽ có những phản ứng đặc trưng sau: a Phản ứng thế nguyên tử Hydro của nhóm Hydroxy. a_ Phản ứng thế nhóm Hydroxy. a_ Phản ứng ở nhân thơm.
a Phản ứng ở nhóm ankyl (- CH; và - CH(CH;),). 1 Phản ứng thé nguyên tử Hydro của nhóm Hydroxy 11.1 Phản ứng tạo muối Thymolat Thymol có tính axit yếu, yếu hơn cả axit cacboxylic và axit cacbonic. Thymol không làm đổi màu quỳ tím. Thymol phản ứng với kim loại kiềm thì tạo thành Thymolat.
‘OH Thymo! dé tan trong dung dịch kiềm loãng tạo thành Thymolat. + NaOH ———* + H,0 O-H a Thymolat là bazơ rất mạnh, thuỷ phân cho môi trường kiềm. Khi dẫn khí cacbonđioxit vào dung dịch Thymolat ta thu được Thymol (đây là phản ứng tái tạo Thymol). SVTH: Trần Thị Thu Hiền " Luận văn tết GVHD: Ths Tika a OH Kiểm hoá rồi sau đó axit hoá cũng là một trong những giải pháp cho phép tách được Thymol ra khỏi tinh dầu.2 Phản ứng tạo ete: Ta có thé điều chế ete của Thymol theo phương pháp Williamson bằng cách cho Thymol tác dụng với Akyl halogenua(RX); điankyl sunfat (R;SO,).Phản ứng Williamson xảy ra theo cơ chế S,”.
Lúc nay anion Thymolat đóng vai trò là tác nhân Nucleophin tấn công vào cacbon mang điện dương (cacbon gắn với nhóm halogen hoặc gốc sunfat) và tách ra ion halogenua hoặc sunfat. Phản ứng anky] hoá dùng diankyl sunfat thường xảy ra với hiệu suất cao hon và nhanh hơn đối với ankyl halogenua và các phản ứng này thường dùng xúc tác bằng bazơ và đun nóng trong dung môi rượu [17]. —¬ Dựa vào phản ứng Williamson, người ta đã tổng hợp được nhiều hợp chất có nhiều ứng dụng trong đời sống như thuốc diệt sâu bọ phá hoại mùa mang [17]. SVTH: Trầa Thị Thu Hiền 12 n vẫn tất GVHD: Th.s Tiên oun n=1,2 Ngoài ra khi đun Thymol với CICN(CH;); trong dung môi CH;Cl; khoảng 1,5 giờ người ta [18] được c- + rons en + 2HCI 2 Phản ứng ete hoá giữa Thymmol với axit monocloroaxetic theo cơ chế Su”.
Người ta thường thực hiện phản ứng này trong môi trường kiểm tạo ra muối của axit Thymyloxy axetic sau đó trung hoa bằng axit clohydric (1:1). Từ axit, ta thực hiện tiếp phan ứng este hoá trong môi trường axit tạo ra este Thymyloxy axetat, tiếp tục chuyển este thành hydrazit thông qua phản ứng với hydrazin sau đó đem hydrazit ngưng tụ với các anđehit RCHO cho ra Bazơ Schiff. Cuối cùng đóng vòng các Bazo Schiff bằng HOOC - CH(SH)CH;COOH SVTH: Trằa Thị Thu Hite 13 văn tết GVHD: Th.s N Tiến tạo ra 2 — aryl - 3 — (2 - isopropyl - 5 - metyÌ] phenoxy axetyl amino) — 5 — cacboxylmetyl — 4 — Thiazolidino. Đây là thuốc chống lại vi khuẩn gây ngộ độc thức ăn (vi khuẩn Salmonella) và chống lại vi khuẩn Gram âm, Gram dương.
Các sản phẩm như axit Thymyloxy axetic, este Etylthymyloxy axetat, hydrazit và các hydrazit thế đều có hoạt tính điều hoà sinh trưởng thực vật [19]. 1) + C-CHạCOONa - 2 NaC! ;COOH + C;HạOH + NH>NH; =" O-CH;COO-C,H, ~ C2HsOH NH, R = C,.H,— OCH; ' CsH,— NO; , CsH4— N(CH;);, .e Ngoài ra, chuyển Thymol sang Thymol glycidyl ete sau đó cho phản ứng tiếp với R — NHR; tạo ra 2 ~ hydroxy - 3 -(Thymyloxy) propyl amin chất này có trong thành phần của thuốc chống viêm. CH;—CH—CH;——NRR!' H SVTH: Trần Thị The Hiền l4 Lưậa văn tốt nghỉ GVHD: Th.; ankyl; alyl; aminoankyl; CH;CH;OCH;; 4 - (CH;);CHC/H. NRR' = 3 - Hydroxy — | — piperidinyl.
Phản ứng tạo este (este hữu cơ) Từ Thymol ta có thé chuyển hoá trực tiếp thành este bằng các axit cacboxylic. +HO-CO-R == + HạO O-H O-CO-R Tuy nhiên thực hiện theo cách này hiệu suất rất thấp. Vì vậy, để điều chế các este của Thymol người ta thường tiến hành theo phương pháp của Scotten -Bauman nghĩa là cho Thymol phản ứng với clorua axit hoặc anhydrit axit cacboxylic trong môi trường piriđin hoặc trong kiềm nhẹ (để tránh xà phòng hoá este tạo thành). › Ẵ@ieon = + HCI O-CO-R Hay „_ +(RCO),0 = OH ou + RCOOH SVTH: Trio Thị Thu Hiền l§ Luận văn tốt nghiệp GVHD: Th.s Nguyễn Tiến Công Theo M.Mensutkin để phản ứng este hoá giữa Thymol và axit cacboxylic đạt hiệu suất cao người ta thường tăng nhiệt độ và dùng thêm xúc tác axit như axit HCl, H2SOxas, HyPOxas.
Vai trò của axit (cụ thể là proton H’) rat quan trọng vì nó hoạt hoá nhóm cacbonyl của axit làm tăng khả năng phản ứng nhưng proton H” cũng có khả năng proton hoá nhóm hydroxy của ancol thành ROH; làm giảm hoạt tính Nucleophin của ancol tức là làm giảm hiệu suất phan ứng. Người ta thường dùng xúc tác H;SO„z¿vì ngoài cung cap proton H”, axit H;SO„„¿ còn có nhiệm vụ hút nước tạo thành sau phản ứng. Lượng axit cho vào phải được tính toán can thận. Một số este tổng hợp được dùng làm thuốc điệt sâu bọ phá hoại cây trồng (thuốc trừ sâu) [17, 33].
| TY a ;* | er oF NH. CHạ 2-isopropy!-5-methylpheny! methylcarbamate Mặt khác, sản phẩm của phản ứng este hoá giữa Thymol và 3, 4, 5 - trimethoxyphenyl có tác dụng tay trắng da, kìm hãm sự tạo thành sắc tố đen nên được dùng làm kem làm trắng da. SVTH: Trần Thị Thu Hite 16 Luậa văn tết GVHD: Th.4 Hợp chất cơ nguyên nguyên tỗ Ngoài việc thế nguyên tử H của nhóm Hydroxy để tạo thành muối Thymolat, ete và este người ta còn thực hiện phản ứng thế nguyên tử H bằng các nguyên tử P(Photpho), Si(Silic), Mg(Magie), Ti(Titan), Sb(Antimon) để tạo thành các hợp chất cơ nguyên tố có nhiều ứng dụng trong cuộc sống [34]. SVTH: Trin Thị The Hiền 17 Luận vie tốt nghiệp GVHD: Th.s Nguyễn Tiến Công Dé thế nhóm Hydroxy của Thymol bằng nguyên tử halogen người ra dùng photpho halogenua như PCl:, PBrs.
+ PBrs ‘¢ —_—___——» OH Br PO, 2 Năm 1968, Adachi va Kazuo đã thực hiện phan ứng này (38).2 Phản ứng thé bởi Xianua Phan ứng giữa Thymol với Zn(CN); khi có mặt AICI; trong benzen thu được xianua, thuỷ phân xianua ta sẽ thu được andehit tỉnh thể hình kim, màu trắng nóng chảy ở 133°C. Phan ứng thé bởi Hydro Khi cho Thymol phản ứng với diphotphopentasulfua người ta, thu được p - cymen. PS; OH p-cymene SVTH: Trần Thị Thu Hiền 18 Luận văn tốcnghiệp GVHD: Ths Nguyễn Tiến Công IH.3 Phan ứng của nhân thơm 11.1 Phản ứng cộng Hydrogen hoá Thymol ở nhiệt độ 130 — 160°C dưới áp suất 2,5kg/cmỶ, cùng với sự có mặt của xúc tác như niken, bột platin hay crommit đồng (cho hiệu suất 70%) trong 5 giờ ta thu được một hỗn hợp chất lỏng bao gồm menthol và izomenthol. Lọc bỏ xúc tác, làm lạnh chất lỏng thu được ở 10°C, menthol sẽ kết tỉnh còn izomenthol vẫn ở dạng lỏng.
Izomenthol được chuyển thành menthol tinh thé bằng cách khử thành menthon rồi hydro hoá menthon ta sẽ thu được Menthol kết tinh [20]. | ] | on XỈ “OM : i “OH “on A + neoisomenthol A tisomenthol A +neomenthol + menthol Menthol điều chế từ Thymol tuy có cùng thành phần hod học với Menthol thiên nhiên nhưng độ chảy và năng suất quay cực khác nhau do có tới ít nhất là 8 đồng phân mặt khác còn có nhiều chất có cấu tạo gần giống với menthol và izomenthol rất khó loại bỏ trong quá trình tinh thể. Về mặt độc tinh, Menthol tổng hợp hơi độc hơn so với Menthol thiên nhiên.