Tổng quan nghiên cứu

Hóa học phức chất của các phối tử chứa nhóm thioure đã có bước phát triển vượt bậc kể từ năm 1982 khi các dẫn xuất benzamiđin hai càng đầu tiên được tổng hợp thành công. Mặc dù các phức chất benzamiđin hai càng và ba càng đã được nghiên cứu tương đối toàn diện, hệ phối tử benzamiđin bốn càng vẫn là một mảng học thuật rất mới mẻ, chỉ chiếm chưa đến 5% tổng số các công trình công bố về họ hợp chất này trước năm 2013. Vấn đề nghiên cứu trọng tâm xuất phát từ nhu cầu phát triển các hệ phối tử đa càng có khả năng tạo phức bền vững với các ion kim loại chuyển tiếp họ d8 như Niken(II) và Palađi(II), nhằm ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược phóng xạ chứa các đồng vị như Reni-188, Tecneti-99m và xúc tác chuyển hóa hữu cơ.

Mục tiêu cụ thể của công trình là thiết lập quy trình tổng hợp phối tử benzamiđin bốn càng H2L1 từ dẫn xuất 2-aminoaxetophenon-N-(4-metylthiosemicacbazon), tổng hợp hai phức chất vòng càng NiL1, PdL1 và khảo sát phản ứng trên khuôn để tạo ra bốn phức chất niken benzamiđin đa càng mới. Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Hóa học thuộc Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội phối hợp với Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong năm 2013. Kết quả nghiên cứu mang ý nghĩa học thuật và thực tiễn sâu sắc khi đạt hiệu suất tạo phức tinh khiết từ 71% đến 75%, làm chủ kỹ thuật tổng hợp 7 hợp chất phức và tiền chất chính, đồng thời mở rộng quy luật phối trí vòng càng N2S2 trong hóa học vô cơ hiện đại.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu vận dụng thuyết trường phối tử và thuyết trường tinh thể để giải thích sự phân tách mức năng lượng của 5 obitan d trong ion trung tâm Ni2+ và Pd2+ có cấu hình electron d8. Dưới tác dụng của trường phối tử bốn càng mạnh, 8 electron d bị ép cặp đôi hoàn toàn vào 4 obitan mức thấp gồm dxz, dyz, dxy và dz2, tạo nên trạng thái nghịch từ và cấu trúc hình học vuông phẳng bền vững. Năng lượng ion hóa thứ hai và thứ ba của Niken lần lượt là 16,4 eV và 35,16 eV, giải thích tính bền vượt trội của mức oxi hóa +2 so với các mức oxi hóa khác.

Lý thuyết phản ứng trên khuôn do Busch khởi xướng từ những năm 1960 đóng vai trò nền tảng để giải quyết khó khăn trong việc đóng vòng lớn. Trong phản ứng này, ion kim loại Ni2+ đóng vai trò như một khuôn mẫu lập thể, neo giữ các nhóm chức phản ứng của điamin và benzimiđoyl clorua trong không gian định sẵn, giúp phản ứng ngưng tụ thế nucleophin lưỡng phân tử SN2 diễn ra thuận lợi. Ba khái niệm then chốt xuyên suốt đề tài bao gồm: hiệu ứng vòng càng chelat, sự giải tỏa electron pi trên hệ liên hợp dị vòng 6 cạnh, và cơ chế thế phối tử vuông phẳng.

Phương pháp nghiên cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm 7 hợp chất chính: phối tử tự do H2L1, 2 phức chất NiL1, PdL1 và 4 phức chất tổng hợp trên khuôn là Ni(En-E), Ni(En-M), Ni(Phn-E), Ni(Phn-M), cùng 6 hợp chất tiền chất trung gian. Phương pháp chọn mẫu là tổng hợp hóa học có kiểm soát, kết tinh phân đoạn đa dung môi để đạt độ tinh khiết cao. Lý do lựa chọn tổ hợp các phương pháp phân tích bắt nguồn từ tính chất bổ trợ chặt chẽ giữa chúng: quang phổ hồng ngoại IR trên máy GX-PerkinElmer dạng viên nén KBr xác định sự hình thành liên kết và sự chuyển dịch các nhóm chức N-H, C=N, C=S; quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR trên máy FT-NMR AVANCE-500 MHz sử dụng dung môi CDCl3 làm sáng tỏ cấu trúc không gian và số lượng proton; quang phổ khối lượng ESI-MS trên thiết bị LC-MSD-Trap-SL xác định chính xác số khối phân tử mà không làm phá vỡ các liên kết phối trí nhạy cảm. Toàn bộ chu trình thực nghiệm được triển khai đồng bộ trong khoảng thời gian 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, nghiên cứu đã tối ưu hóa thành công quy trình điều chế các tiền chất benzoylthioure với hiệu suất đạt 75% đối với dẫn xuất dietyl (thu được 90,5 g) và 76% đối với dẫn xuất morpholin (thu được 95 g). Từ các tiền chất này, phức chất trung gian niken benzoylthioureato được tạo thành với hiệu suất rất cao, lần lượt đạt 95% (75,4 g) và 94% (78,5 g), tạo tiền đề điều chế benzimiđoyl clorua với hiệu suất từ 45% đến 50%.

Thứ hai, phối tử benzamiđin bốn càng H2L1 đã được tổng hợp thành công qua phản ứng giữa benzimiđoyl clorua ClE và hợp chất 2AAP4M với hiệu suất 45%. Phối tử này tạo phức chất bền vững với Ni(II) cho tinh thể màu đen với hiệu suất 72%, và với Pd(II) cho tinh thể màu đỏ da cam với hiệu suất 71%.

Thứ ba, phản ứng tổng hợp trên khuôn một giai đoạn giữa ion Ni2+, các dẫn xuất điamin và benzimiđoyl clorua diễn ra êm dịu ở nhiệt độ phòng. Hiệu suất tạo phức đạt 56% đối với Ni(En-E), 75% đối với Ni(En-M), và đạt khoảng 73% đối với cả hai phức chất vòng thơm Ni(Phn-E) và Ni(Phn-M).

Thứ tư, dữ liệu phổ khối lượng ESI-MS chế độ ion dương của phức chất PdL1 ghi nhận duy nhất pic cation phân tử có cường độ mạnh nhất tại giá trị m/z = 544,98, tương ứng chính xác với dạng proton hóa (PdL1 + H)+ có khối lượng phân tử lý thuyết M = 544.

Thảo luận kết quả

Trên phổ hồng ngoại, sự tạo phức vòng càng thể hiện rõ qua sự dịch chuyển dải hấp thụ dao động hóa trị C=N từ tần số 1598 cm-1 ở phối tử tự do H2L1 xuống 1546 cm-1 ở phức chất NiL1 và 1547 cm-1 ở phức chất PdL1. Hiện tượng giảm số sóng này chứng minh sự giải tỏa mật độ electron pi trên toàn bộ vòng chelat 6 cạnh kèm theo sự mất proton trên nguyên tử nitơ. Dải dao động C=S cũng dịch chuyển từ 1076 cm-1 ở phối tử xuống 915 cm-1 ở NiL1 và 912 cm-1 ở PdL1, xác nhận sự tham gia tạo liên kết của nguyên tử lưu huỳnh.

Dữ liệu phổ 1H-NMR khẳng định sự biến đổi sâu sắc của môi trường hóa học: tín hiệu singlet của proton nhóm metyl tại vị trí số 12 dịch chuyển mạnh từ 1,86 ppm ở phối tử tự do lên 2,70 ppm ở NiL1 và 2,78 ppm ở PdL1 do hiệu ứng hút electron khi nitơ azometin tạo liên kết phối trí với tâm kim loại. Toàn bộ các dữ liệu phổ nghiệm có thể được hệ thống hóa trực quan thông qua bảng quy kết tần số dao động và biểu đồ dịch chuyển hóa học đa chiều, giúp đối chiếu tường minh cấu trúc không gian phẳng của các phức chất thu được.

Đề xuất và khuyến nghị

Thứ nhất, nâng cấp quy trình chưng cất hồi lưu trong khí trơ nhằm cải thiện hiệu suất phản ứng tổng hợp benzimiđoyl clorua từ mức 45% - 50% lên trên 65%. Giải pháp này cần được các nhóm nghiên cứu tổng hợp hữu cơ - vô cơ triển khai trong vòng 6 tháng tới.

Thứ hai, mở rộng nghiên cứu sàng lọc hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn và ức chế tế bào ung thư in-vitro đối với phức chất NiL1 và PdL1. Mục tiêu đạt chỉ số ức chế nồng độ tối thiểu IC50 ở mức vi mol trong lộ trình 12 tháng, do các phòng thí nghiệm sinh học phân tử và dược lý phối hợp thực hiện.

Thứ ba, áp dụng khung phối tử benzamiđin bốn càng H2L1 vào việc tạo phức với các đồng vị phóng xạ y học như Reni-188 và Tecneti-99m. Đề xuất nhóm nghiên cứu hóa dược hạt nhân tiến hành thử nghiệm đánh dấu phóng xạ trong giai đoạn 18 đến 24 tháng.

Thứ tư, hoàn thiện việc nuôi đơn tinh thể để đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho 4 phức chất tổng hợp trên khuôn, nhằm xác định chính xác độ dài liên kết và góc liên kết không gian, đăng ký vào cơ sở dữ liệu cấu trúc tinh thể quốc tế trong vòng 3 đến 6 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nhóm nghiên cứu và giảng viên chuyên ngành Hóa Vô cơ, Hóa Phức chất: Khai thác chi tiết quy trình tổng hợp phối tử đa càng và phương pháp luận giải đoán phổ cộng hưởng từ hạt nhân 500 MHz kết hợp phổ hồng ngoại và phổ khối.

Các nhà khoa học trong lĩnh vực Hóa Dược và Y học Hạt nhân: Ứng dụng khung cấu trúc chelat N2S2 bền vững để định hướng thiết kế các phức chất mang đồng vị phóng xạ điều trị khối u.

Kỹ sư hóa chất và chuyên gia công nghệ vật liệu: Sử dụng nguyên lý phản ứng trên khuôn để tổng hợp chọn lọc các hợp chất phức chất kim loại d8 phục vụ nghiên cứu xúc tác hữu cơ đồng thể.

Học viên cao học và sinh viên đại học ngành Hóa học: Sử dụng công trình như một tài liệu chuẩn mực về kỹ thuật làm việc trong điều kiện khan nước tuyệt đối và kỹ năng xử lý dữ liệu phân tích hóa học hiện đại.

Câu hỏi thường gặp

Phối tử benzamiđin bốn càng H2L1 liên kết với các ion kim loại qua những nguyên tử nào? Thực nghiệm phổ IR và 1H-NMR khẳng định phối tử H2L1 tách 2 proton và liên kết phối trí với ion Ni2+ hoặc Pd2+ thông qua 4 nguyên tử cho điện tử gồm 2 nguyên tử Nitơ và 2 nguyên tử Lưu huỳnh, tạo nên hệ 3 vòng chelat bền vững có cấu hình vuông phẳng.

Tại sao quy trình tổng hợp benzimiđoyl clorua bắt buộc phải thực hiện trong điều kiện khan nước? Benzoyl clorua và benzimiđoyl clorua là những chất rất nhạy ẩm, dễ bị thủy phân tạo ra axit benzoic và axit vô cơ. Các axit này phản ứng với amin làm giảm hiệu suất xuống dưới 30% và tạo nhiều tạp chất, do đó KSCN phải sấy ở 80 độ C và dùng dung môi khan.

Phản ứng trên khuôn mang lại ưu thế kỹ thuật gì so với phương pháp tổng hợp hữu cơ thông thường? Phản ứng trên khuôn sử dụng ion Ni2+ làm tâm định hướng không gian, giúp điamin và benzimiđoyl clorua phản ứng êm dịu ngay ở nhiệt độ phòng và nâng hiệu suất đóng vòng đạt từ 56% đến 75%, loại bỏ hoàn toàn hiện tượng nhựa hóa phức tạp.

Dấu hiệu phổ IR nào chứng minh sự tạo thành liên kết giữa phối tử và ion trung tâm? Dấu hiệu then chốt là dải hấp thụ của liên kết C=N dịch chuyển mạnh từ 1598 cm-1 ở phối tử xuống 1546 cm-1 ở NiL1 và 1547 cm-1 ở PdL1, đồng thời dải dao động C=S dịch chuyển từ 1076 cm-1 xuống khoảng 912 đến 915 cm-1 do sự giải tỏa electron pi.

Bằng chứng nào khẳng định độ tinh khiết cao của phức chất PdL1? Phổ khối lượng ESI-MS của phức chất PdL1 ghi nhận pic cation phân tử đơn nhất m/z = 544,98 với cường độ áp đảo tương ứng ion (PdL1 + H)+. Đồng thời phổ 1H-NMR ghi nhận đủ 26 proton đặc trưng mà không xuất hiện bất kỳ tín hiệu lạ nào.

Kết luận

  • Đã thiết lập hoàn chỉnh quy trình tổng hợp phối tử benzamiđin bốn càng H2L1 từ hợp chất trung gian 2AAP4M với hiệu suất tinh chế đạt 45%.
  • Tổng hợp thành công 2 phức chất vuông phẳng mới NiL1 và PdL1 với hiệu suất cao lần lượt đạt 72% và 71%.
  • Phát triển thành công kỹ thuật tổng hợp trên khuôn điều chế 4 phức chất niken benzamiđin đa càng gồm Ni(En-E), Ni(En-M), Ni(Phn-E) và Ni(Phn-M) với hiệu suất ấn tượng từ 56% đến 75%.
  • Xác lập cấu trúc lập thể và bản chất phối trí N2S2 của các phức chất thông qua phân tích chuyên sâu các dữ liệu phổ IR, 1H-NMR 500 MHz và ESI-MS.
  • Đóng góp cơ sở dữ liệu thực nghiệm giá trị cho hóa học phối trí Việt Nam, mở ra triển vọng ứng dụng lớn trong hóa dược phóng xạ giai đoạn 2024 - 2026.

Bạn đọc và các nhóm nghiên cứu quan tâm vui lòng liên hệ trực tiếp với tác giả hoặc tra cứu tại thư viện chuyên ngành để khai thác toàn văn luận văn và trao đổi hợp tác học thuật.