MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của xã hội và nhu cầu ngày càng cao của con người, ngành hóa học hữu cơ đã và dang phát triển rit mạnh mẽ. Rất nhiều hóa chất mới đã được tim ra, trong đó hợp chất dj vòng chiếm một lượng đáng kể. Hóa học các hợp chất dị vòng rit đa dạng và phong phú. Nhiều hợp chất dj vòng có sarin eh Sa Sóc) se) ông Sas.
ba nt di si) he BP ee Ee ee ức chế sự phát triển của cây cối.Do đó chúng có những vai trò quan trong trong nhiều lĩnh vực khác nhau như sinh học, y học, nông nghiệp, chất mau. Ngoài ra nó còn là cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên quan trọng nhưvitamin, acid nucleic, alkaloid. Trong các hợp chất dị vòng chúng tôi đặc biệt quan tâm đến dị vòng thơm 5 cạnh chứa 2 dj tố N và S, cụ thé là dj vòng thiazole. Thiazole đang ngày càng trở nên quan trọng lĩnh vực phẩm, sinh hóa và kỹ thuật.
Nó không những là một đối tượng nghiên cứu v mặt lý thuyết mà còn có mặt trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Hợp chất quan trọng trong thương mại có vòng thiazole là mercaptothiazole, một chất xúc tác cho quá trình lưu hóa cao su. Ngoài ra các dẫn xuất của thiazole còn được dùng làm sản phẩm trung gian trong quá T E: smnmagair-smvocpjponi-orvfrcsg-sà azometin của thiazole có vai trò quan ia olen iti, Sn, ak ng op ch ot oa Mah St na con, of Sa eae o2 furylidenamino)thiazole. Một s6 hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc chữa bệnh.
Lee mmrleredemi ¬het A Ee 2-amino-4-phenylthiazole và một số dẫn xuất azometin của nó. HCM - Năm học 2009 trang 4 LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngay» Hood Hong CHƯƠNG II. TONG QUAN VE TONG HỢP, PHAN UNG CUA THIAZOLE VA CAC AMINOTHIAZOLE 2. Các phương pháp tổng hợp vòng thiazole Nguồn thiazole hay bắt kỳ loại dẫn xuất nào của nó đều không tồn tại trong thiên nhiên.
Do vậy tắt cả những hợp chất có vòng thiazole, bao gồm hidro thiazole và benzothiazole đều được tạo ra bằng con đường tổng hợp. Trong đó vòng thiazole được tổng từ các chất đầu không vòng bằng phản ứng đóng vòng. Có năm phương pháp cơ bản đóng vòng: S bs s— s—C. Cc A B Cc D E Các phan ứng đóng vòng trên đều xảy qua nhiều giai đoạn.
Các hợp chất trung gian đầu tiên sinh ra đều là những hợp chất không vòng. Trong một số trường hợp sản phẩm trung gian có thể cô lập và xác định được. Do đó thứ tự các bước trong đóng vòng thiazole không được chứng minh một cách chắc chắn nhưng có thể được suy luận bằng những phản ứng trong hóa học về chất béo. Phương pháp tổng hợp kiểu A Theo tai liệu [28], hai cách tổng hợp được biết đến nhiều nhất là phản ứng giữa hợp chất a -halogenocarbonyl với muối thioamid hoặc muối thiocianat kim loại.
Thêm vào đó, sự tổng hợp 2- thiazolin từ thioamid và 1,2-dihalogen cũng thuộc kiểu này. Phương pháp ting hợp thứ nhất - Ting hợp Hantzsch Phương pháp hữu ích và toàn diện nhất trong tắt cả các phương pháp tổng hợp thiazole là phản ứng giữa một - haloceton hoặc aldehid (II) với một thioamid (1). XCHR" 5 ——CHR" š R—C—NH, * b eo = NH.HX bo eK ® (i) al) (Iv) ằng cách lựa chọn nguyên liệu đầu thích hợp , ta có thé thu được các thiazole với các nhóm thé alkyl, aryl.ở vị trí bắt kỳ trong ba nguyên tử C còn lại của vòng thiazole. Cơ chế phản ứng: thường xảy ra theo 2 giai đoạn Giai đoạn 1: tách hidrohalogenur và tạo liên kết C-S.
Giai đoạn 2: hợp cht (III) bị enol hóa, và tách loại một phân tử nước tạo vòng thiazole. HCM - Năm học 2009 trang 5 LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nạvễ» Meek Hè» Hợp chất trung gian III đã được cô lập trong trường hợp: R= CH; , R' = CH;CO;C;H;, R"= H hoặc R= CH; , R' = CH; , R"= H. Phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa vòng thiazole có các nhóm chức ở vj trí số 2 cy thể là nhóm amino, mercapto,. Khi dang thioure thay cho thioamid (1, R= NH;, NHR, NR; ) phản ứng đóng vòng xảy ra nhanh chủng và he lo 2- drnfno®lerolo cỡ shốm đi Gv] trí 3 4 và 5 với hiến sub tới ngay cả trong môi trường acid là môi trường mà thioamid không bền vững.
ì 2 _ I; / S0;Ch we HạN—C—NH; —* HN Ngoài ra, chúng ta có thé thu được 2-aminothiazole với hiệu suất tốt mà không cần sử oes Suy cha mà dùng thẳng hỗn hợp ceton và thioure với một chất oxi hóa bat ky đưa halogen vào, ví dụ như lạ hay SO;Clạ. Dig allt Eel 08 ral ce halogen thì hợp chất a -halogenoceton cũng không phải là hợp chất trung gian. Hạn chế : Hiệu suất thường thấp khi đùng nguyên liệu thioamid và phản ứng không xảy ra với một số nitrobenzamid. Ngoài ra cũng thường hay gặp kết quả bất thường do tính không bền vững của các halogenoceton có những halogen linh động.
Phương pháp téng hợp thứ hai Trong phương pháp tổng hợp thứ hai của kiểu A, mảnh S-C-N của vòng được cung cấp bởi gốc thiocyanat. Phản ứng xảy ra giữa a-halogenoceton với thiocyanat kim loại ( Na, K , Ba) tạo ra a - thiocyanatceton (V). Từ (V) đóng vòng cho 2- hidroxythiazole (V1) hay 2- clorothiazole (VII) là tùy thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong dung dịch acid, hidroxythiazole được tạo thành nhưng không quá 50%.
Trong môi trường HC! khan hay POC]; thi thu được clorothiazole với hiệu suất tốt hơn Điển hình của phương pháp này là phan ứng tạo thành dẫn xuất 4,5- dimethyl. HCM - Năm học 2009 trang 6 LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ» Heed Hee 3 H;O, HC! (20%) HO Hạ (VD CH; : Baa(SCN ha NCSCHCH; ạ, ACOH (40%) 90% Hạ. Phương pháp ting hợp kiểu B Phương pháp này đặc biệt quan trọng trong tổng 5-aminothiazole, 5-hidroxithiazole và 2-thiazolin. Phương pháp Cook-Heibron - ting hợp 5-aminothiazole Phản ứng giữa œ -aminonitril với muối hoặc este của acid dithioformichoặc dithiophenylacetic ở nhiệt độ phòng sẽ cho 5-aminothiazole với hiệu suất cao.
Phản ứng xảy a Sg a a geal See ee 202222222222 14022622022 602, hợp có cô lập được. i wt mole dki a9) R ' (vill) ax) Sản phẩm gitta dẫn xuất 2-amino thế của 5-aminothiazole (XII) cũng được tạo thành trong phản ứng giữa izothiocyanat (X) với aminonitril. Dẫn xuất của thioure (XI) là sản phẩm trung gian. RNCS + Nai ae sn ce sala he S CN 2 H (X) (xt) (xi) 2.
Tổng hợp 5-hidroxithiazole a-Aminoamid tác dụng với CS; trong môi trường baz tại nhiệt độ phòng thu được muối dithiocarbamat acid. Cho muối tác dụng với acid mạnh mà trực tiếp đóng vòng tạo thành 2- mercapto-5-hydroxithiazole. HCM - Năm học 2009 trang 7 LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Aj„yỄ„ Hank Hang bak H,NCHR ——®* ee S=C_,—CHR' ——> i lò base h H H R 5-hydroxithiazole còn được tổng hợp từ những đẫn xuất N- thioacyl khác của glicin. Tổng hợp 2- thiazolin Đây là phương pháp có giá trị nhất để tổng hợp 2-thiazolin.
Phản ứng giữa 2- halogenoalkylamin với thioamid (hoặc thioamid thế ), thiocyanat kim loại hay CS; sẽ tạo ra 2-alkyl (aryl), 2-amino và 2-mercapto-2-thiazolin. S HạBr iS RỂNH; + wale. — 8 ad KSCN + HN N TT 3 Br CS, + HạẠNCHCH; ——+> Hs 3 Thioamid trong phản ứng đầu tiên chỉ cung cấp C và S cho vòng. Dé chứng minh cho điều đó, ta xét phản ứng sau: CH; ỹ HBICH3 tục iso-CyHCNHCaH+-iso + HạNCH; —*.
Phương pháp tổng hợp kiểu C Khi cho P;S; tác dung với hợp chất a -acylaminocarbonyl sẽ thu được thiazole DHSP TP. HCM - Năm học 2009 trang $ LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nuyễ» Hood Hing “2 a ae Ct O " " i | P;§ H Phương pháp này không được áp dụng rộng rãi nhưng đặc biệt thuận lợi để tổng hợp những, thiazole thé ở vị trí số 5. Hiệu suất phản ứng có thé đạt 70% nhưng thường ít hơn. at có thé thu được thiazole không có nhóm thé từ formylaminoacetal nhưng với hiệu P.
Với a - thioformylaminoceton (điều chế từ a- aminoceton hidroclorur va kali dithioformat) tham gia đóng vòng trong môi trường acid H,SO, đặc ở nhiệt độ phòng. Tương tự, có thé tổng hợp 5-alkoxithiazole khi PS; tác đụng với a - acylaminoester. 4 C0:CzH; CeHsC yg Cs PạS; th. | * H CạH; 3 ag ee beige nay ta cũng thu được những dẫn xuất etoxi và metoxi với hiệu 65%.
Cơ chế phản ứng: Nguyên tế oxi của nhóm carbonyl duoc thay thé bằng nguyên tử lưu huỳnh, sau đó đóng vòng bằng cách loại hidrosulfit. 4 a ala RCOCH;NHCOR' POSS RCSCH;NHCSR———> buy H | i 2. Phương pháp tổng hợp kiểu D Hạn chế của phương pháp này là phan ứng chỉ tạo ra vòng thiazolidin. Cụ thé acid a - mercaptocarboxylic hoặc ester của chúng phản ứng với baz Schiff sẽ tạo ra 4-oxothiazolidin (XIV).
HCM - Năm học 2009 trang 9 LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Ngyễ Hạ» Hong » NCạH; NHC,H; Ct F (XIV) Nếu dùng chất đầu là anilin, aldehid thơm và acid mercaptocarboxylic cũng thu được hợp chất này nhưng với hiệu suất thấp hơn. Kiểu đóng vòng tương tự khi aryl isothiocyanat tác dụng với a-mercapto acid. CeHsNCS + CeHsCHCOH ——> > s bat SH 2. Phương pháp ting hợp kiểu E Phản ứng chỉ cung cắp C tại vị trí sế 2 của vòng.
Đây là phương pháp quan trọng để tống hợp thiazolidin và 2-thiazolidin. _ B-Mercaptoalkylamin tác dụng với ester tạo thành B-acylaminoalkylmercaptan. Sau đó băng cách đun nóng hoặc nhờ phosphopentoxid sẽ loại nước thu được 2-thiazolin. H;SCH; HSCH; HCOOCH + =sIR — HCO TRỢ › ———> 2.
Các phương pháp tổng hợp aminothiazole Monoaminothiazole được biết đưới ba Trong đó, 2-aminothiazole được nghiên đâu lần tục Get Bún, nách GE Ord vi oF dice bức đãi tench cle co ake xuất khác. Đối với 4-aminothiazole, người ta mới biết đến dẫn xuất N- acetyl của nó. Một số hợp chất của 5-aminothiazole đã được biết đến từ trước nhưng chỉ những năm gần đây những phương pháp tổng hợp loại chất này mới phát triển và tính chất của chúng mới được nghiên cứu. Thiazolelà một vòng thơm bởi vì 2-và 5- aminothiazole có nhiều tính chất đặc trưng đo 5nh đan), D thời tat cả aminothiazole đều biểu hiện tính chung, đó là hiện tượng biến, Ví dụ: 2-aminothiazole ( A) có đạng hỗ biến là 2-imino-4-thiazolin ( B) và dẫn xuất của dạng này đã được biết.
HCM - Năm học 2009 trang 10 LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP SVTH: Nayễ Hgeé Hong » Tey ies bel Sagat nguồn gốc từ 2-aminothiazole không thé tách riêng, chỉ một chất của dạng này được biết. Sự nghiên cứu về tính chất vật lý và tính chất hóa học chứng tỏ rằng hợp chất tồn tại chủ yếu ở dạng A. Nhiều phản ứng đã chứng minh dạng hỗ biến B tồn tại và được giải thích bằng sự cộng hưởng AoC.