Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh lý ác tính hình thành do sự tăng sinh mất kiểm soát và xâm lấn của các tế bào cấu trúc bình thường tại dạ dày. Theo dữ liệu dịch tễ học của GLOBOCAN năm 2020, UTDD đứng thứ 5 về tỷ lệ mắc mới với hơn 1 triệu ca (chiếm 5,6% tổng số ca ung thư) và đứng thứ 4 về tỷ lệ tử vong với khoảng 769.000 ca trên phạm vi toàn cầu. Tại Việt Nam, UTDD là bệnh ung thư phổ biến thứ 3 ở nam giới và thứ 4 ở nữ giới; trong năm 2020 cả nước ghi nhận 17.906 ca mắc mới và 14.615 ca tử vong.

Về phương diện can thiệp điều trị, phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo và mang tính chất triệt căn ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân UTDD tại Việt Nam được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển tại chỗ, khối u đã xâm lấn sâu qua thành dạ dày và di căn hạch vùng, dẫn đến tỷ lệ phẫu thuật triệt căn đạt diện cắt vi thể âm tính (R0) chỉ đạt khoảng 30% nếu can thiệp ngoại khoa đơn thuần. Hóa trị tân bổ trợ (hóa trị trước phẫu thuật) được triển khai nhằm giảm kích thước và sự xâm lấn của khối u nguyên phát, giảm di căn hạch, hạ giai đoạn bệnh, tăng khả năng cắt bỏ triệt căn R0 và tiêu diệt các vi di căn sớm.

Tại Bệnh viện K, liệu pháp hóa trị tân bổ trợ cho UTDD có thể phẫu thuật bắt đầu được áp dụng từ năm 2018 sau khi các thử nghiệm lâm sàng quốc tế công bố kết quả khả quan (tiêu biểu như nghiên cứu MAGIC với phác đồ ECF/ECX và thử nghiệm FLOT4 với phác đồ FLOT). Mặc dù vậy, dữ liệu khảo sát thực tế về việc áp dụng các phác đồ này trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam còn hạn chế. Nhằm cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng phục vụ tối ưu hóa điều trị và quản lý dược, đề tài khóa luận "Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật tại Bệnh viện K" được thực hiện với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân ung thư dạ dày phù hợp với chỉ định phác đồ hóa trị tân bổ trợ tại Bệnh viện K giai đoạn 2019–2020.
  2. Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật tại Bệnh viện K giai đoạn 2019–2020.

Nghiên cứu được triển khai trên đối tượng bệnh nhân UTDD giai đoạn còn khả năng phẫu thuật, được điều trị bằng phác đồ tân bổ trợ tại Bệnh viện K trong phạm vi thời gian từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2020.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và công cụ đánh giá chuyên môn

Khóa luận xây dựng trên các hướng dẫn chẩn đoán, điều trị ung thư chuẩn mực của Bộ Y tế và các tổ chức quốc tế:

  • Phân loại giai đoạn bệnh và mức độ xâm lấn (TNM): Áp dụng hệ thống phân loại của Ủy ban Liên hiệp về Ung thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế (AJCC/UICC) phiên bản thứ 8 (năm 2017).
  • Đánh giá chỉ số toàn trạng bệnh nhân: Sử dụng thang điểm hoạt động cơ thể của Nhóm Hợp tác Ung thư Đông Bộ Hoa Kỳ (ECOG Performance Status - PS) với các mức từ 0 đến 5.
  • Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u: Tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) gồm 4 mức độ: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR), Bệnh ổn định (SD), và Bệnh tiến triển (PD).
  • Phân loại biến cố bất lợi (AE): Sử dụng Tiêu chuẩn Đánh giá Biến cố Bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE phiên bản 5.0) từ Độ 1 đến Độ 5.
  • Khuyến cáo liều dùng và phác đồ: "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày" ban hành kèm theo Quyết định của Bộ Y tế năm 2020, kết hợp đối chiếu với hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN phiên bản 2.2020) và Hội Nội khoa Ung thư Châu Âu (ESMO).

Phác đồ hóa chất nghiên cứu

Khóa luận tập trung phân tích hai phác đồ hóa trị tân bổ trợ chính đang được áp dụng tại Bệnh viện K:

  • Phác đồ ECX/ECF: Chu kỳ 21 ngày, gồm Epirubicin 50 mg/m² (tiêm tĩnh mạch ngày 1), Cisplatin 60 mg/m² (tiêm tĩnh mạch ngày 1), kết hợp Capecitabine 1000–1250 mg/m² (uống 2 lần/ngày từ ngày 1–21) hoặc 5-Fluorouracil (5-FU) 200 mg/m² (truyền tĩnh mạch liên tục hàng ngày trong 21 ngày).
  • Phác đồ FLOT: Chu kỳ 14 ngày, theo Bộ Y tế gồm Docetaxel 50 mg/m² (ngày 1), Oxaliplatin 85 mg/m² (ngày 1), Leucovorin (Calcium folinate) 200 mg/m² (ngày 1), 5-FU 1200 mg/m² (truyền tĩnh mạch 24 giờ vào ngày 1 và ngày 2). Theo nghiên cứu FLOT4, 5-FU được dùng với liều 2600 mg/m² truyền tĩnh mạch 24 giờ ngày 1.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp chọn mẫu

  • Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu số liệu qua hồ sơ bệnh án.
  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu thập toàn bộ 60 hồ sơ bệnh án bệnh nhân UTDD thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ lưu trữ tại Kho bệnh án – Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K trong thời gian từ 01/2019 đến 12/2020. Trong đó: 30 bệnh nhân sử dụng phác đồ ECX/ECF và 30 bệnh nhân sử dụng phác đồ FLOT.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, chẩn đoán UTDD giai đoạn còn khả năng phẫu thuật (T1–4, N0–3, M0), có chỉ định hóa trị tân bổ trợ, có thông tin theo dõi sau điều trị, không có bệnh lý chống chỉ định hóa trị, hồ sơ bệnh án đầy đủ.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân thể trạng quá yếu, bỏ dở liệu trình, có mắc bệnh ung thư khác trong vòng 5 năm gần đây, hoặc phát hiện có di căn xa (M1).

Phương pháp xử lý dữ liệu

Số liệu nghiên cứu được nhập liệu bằng phần mềm Microsoft Excel 2022 và phân tích thống kê y học bằng phần mềm SPSS phiên bản 22.0. Các biến số định lượng được biểu thị dưới dạng giá trị trung bình kèm độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$). Các biến số định tính được mô tả bằng tần số và tỷ lệ phần trăm (%). Kiểm định Chi-squared ($\chi^2$) được sử dụng để so sánh sự khác biệt giữa các nhóm, với ngưỡng ý nghĩa thống kê được xác định khi $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về bệnh sinh, dịch tễ học, chẩn đoán giai đoạn và các phương thức điều trị ung thư dạ dày:

  • Dịch tễ và yếu tố nguy cơ: Tổng kết gánh nặng bệnh tật theo số liệu GLOBOCAN 2020. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới Việt Nam là 21,7/100.000 dân, cao gấp đôi nữ giới (10,6/100.000 dân). Các yếu tố nguy cơ chính gồm nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori (làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 5,9 lần), chế độ ăn nhiều muối, nitrat, đồ hun khói, thiếu hụt vitamin A, C, hút thuốc lá, béo phì, và đột biến di truyền (kiểu hình GSTM1-null, gen CDH1).
  • Phân loại TNM và giai đoạn bệnh theo AJCC bản 8: Trình bày chi tiết phân độ xâm lấn thành dạ dày từ Tis đến T4b, di căn hạch vùng từ N0 (không di căn) đến N3b ($\ge 16$ hạch), và phân chia giai đoạn lâm sàng từ IA đến IV.
  • Các phương thức điều trị: Làm rõ vai trò trung tâm của phẫu thuật triệt căn vét hạch D2 đạt diện cắt R0; phân tích chỉ định của hóa trị bổ trợ sau mổ, xạ trị bổ trợ và các thuốc điều trị đích mới (Trastuzumab, Ramucirumab, Pembrolizumab).
  • Hóa trị tân bổ trợ: Phân tích bước chuyển điều trị từ phẫu thuật đơn thuần sang hóa trị chu phẫu dựa trên các bằng chứng từ thử nghiệm MAGIC (Cunningham và cộng sự, 2006; cho thấy hóa trị ECF trước và sau mổ tăng tỷ lệ sống thêm 5 năm từ 23% lên 36%, giảm nguy cơ tử vong với $HR = 0,75$) và thử nghiệm FLOT4 (Al-Batran và cộng sự, 2019; chứng minh phác đồ FLOT vượt trội hơn ECX/ECF về trung vị thời gian sống toàn bộ: 50 tháng so với 35 tháng, $HR = 0,77$). Điểm lại các nghiên cứu bước đầu tại Việt Nam của Đào Văn Tú (2021) và Nguyễn Thị Hà (2020).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu lâm sàng:

  • Trình bày sơ đồ lưu chuyển mẫu thu thập từ tổng thể bệnh nhân UTDD điều trị tại Bệnh viện K (2019–2020), sàng lọc loại bỏ các ca không còn khả năng phẫu thuật triệt căn hoặc di căn xa, phân tách thành 2 nhóm can thiệp: nhóm ECX/ECF ($n = 30$) và nhóm FLOT ($n = 30$).
  • Thiết lập bảng danh mục các biến số nghiên cứu: đặc điểm nhân khẩu học, chỉ số thể trạng ECOG, giai đoạn cTNM, kích thước khối u tối đa, đường kính trục ngắn hạch, phác đồ hóa trị, số chu kỳ hoàn thành, tính phù hợp về liều lượng so với hướng dẫn Bộ Y tế 2020, mức độ đáp ứng khối u theo RECIST 1.1, biến cố bất lợi lâm sàng và cận lâm sàng theo CTCAE 5.0, và các can thiệp dự phòng (dự phòng nôn, dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính bằng G-CSF).
  • Cam kết tuân thủ các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu y sinh học, bảo mật tuyệt đối dữ liệu bệnh án và thông tin cá nhân của người bệnh.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu và bàn luận

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thống kê thu thập được trên 60 bệnh nhân, đi kèm phân tích so sánh và thảo luận chuyên sâu với các y văn trong nước và quốc tế.

1. Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng ban đầu của bệnh nhân

  • Tuổi: Độ tuổi trung bình chung của mẫu nghiên cứu là $56,93 \pm 10,62$ tuổi (nhỏ nhất 29 tuổi, lớn nhất 79 tuổi). Nhóm 60–69 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (36,67%), tiếp đến là nhóm dưới 50 tuổi (28,33%) và 50–59 tuổi (23,33%); nhóm từ 70 tuổi trở lên chiếm 11,67%. Ở nhóm ECX/ECF, tuổi trung bình là $54,83 \pm 11,50$; nhóm FLOT là $59,03 \pm 9,37$. Khác biệt về tuổi giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê ($p = 0,847$).
  • Giới tính: Bệnh nhân nam chiếm ưu thế tuyệt đối với 46 trường hợp (76,67%), nữ có 14 trường hợp (23,33%). Tỷ lệ nam/nữ chung là 3,29/1 (nhóm ECX/ECF là 5,0/1; nhóm FLOT là 2,33/1). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giới tính giữa hai phác đồ ($p > 0,05$).
  • Chỉ số thể trạng (ECOG): 59/60 bệnh nhân (98,33%) có chỉ số ECOG bằng 0 (nhóm FLOT đạt 100%, nhóm ECX/ECF đạt 96,67%). Chỉ có 1 bệnh nhân (1,67%) ở nhóm ECX/ECF có ECOG bằng 1. Tỷ lệ thể trạng tốt cao do tiêu chuẩn sàng lọc bệnh nhân còn chỉ định phẫu thuật triệt căn R0.
  • Mức độ xâm lấn u (cT) và di căn hạch (cN): Không ghi nhận trường hợp nào ở giai đoạn sớm T1 hoặc T2. Tỷ lệ u xâm lấn T4 chiếm 75,00% (45 BN), u T3 chiếm 25,00% (15 BN). Nhóm FLOT có tỷ lệ u T4 cao hơn (90,00%) so với nhóm ECX/ECF (60,00%). Về di căn hạch, 91,67% bệnh nhân (55 BN) có di căn hạch trước điều trị; phân bố theo giai đoạn hạch gồm N1 (38,33%), N2 (43,33%) và N3 (10,00%).
  • Giai đoạn bệnh theo AJCC bản 8: Mẫu nghiên cứu chỉ ghi nhận bệnh nhân ở giai đoạn IIB (8,33%) và giai đoạn III (91,67%). Ở cả hai nhóm, giai đoạn III đều chiếm áp đảo: 90,00% ở nhóm ECX/ECF và 93,33% ở nhóm FLOT ($p > 0,05$).
  • Kích thước tổn thương u và hạch: 58,33% bệnh nhân (35 BN) có đường kính khối u tối đa từ 4,0–7,9 cm; 41,67% bệnh nhân (25 BN) có đường kính u từ 0,0–3,9 cm; không có ca nào $\ge 8$ cm. Đường kính u trung bình là $4,07 \pm 1,83$ cm (nhóm ECX/ECF là $4,16 \pm 2,04$ cm; nhóm FLOT là $3,97 \pm 1,63$ cm). Về hạch, 58,33% bệnh nhân có đường kính trục ngắn hạch $\ge 2$ cm; 41,67% có kích thước $< 2$ cm.

2. Thực trạng sử dụng phác đồ ECX/ECF

  • Cơ cấu thuốc và số chu kỳ: Trong 30 bệnh nhân nhóm ECX/ECF, có 29 bệnh nhân sử dụng phác đồ ECX (dùng Capecitabine đường uống) và chỉ có 1 bệnh nhân dùng ECF (dùng 5-FU truyền tĩnh mạch). Tỷ lệ hoàn thành đủ 3 chu kỳ hóa trị trước mổ đạt 93,33% (28 BN); 1 BN hoàn thành 2 chu kỳ và 1 BN thực hiện 4 chu kỳ. Tổng số chu kỳ hóa trị thực hiện là 90 chu kỳ. Tỷ lệ bệnh nhân hoàn thành từ 3 chu kỳ trở lên đạt 96,67%.
  • Tính phù hợp về liều lượng: 100% số lần dùng thuốc (90/90 lần cho Epirubicin và Cisplatin; 87/87 lần cho Capecitabine; 3/3 lần cho 5-FU) đều tuân thủ chính xác liều lượng khuyến cáo trong "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD" của Bộ Y tế năm 2020.
  • Mức độ đáp ứng khối u (RECIST 1.1): 28 bệnh nhân (93,33%) đạt đáp ứng một phần (PR), 1 bệnh nhân (3,33%) đạt đáp ứng hoàn toàn (CR), và 1 bệnh nhân (3,33%) ở tình trạng bệnh ổn định (SD).
  • Biến cố bất lợi:
    • Lâm sàng: Biến cố độ 3–4 chỉ ghi nhận 2 trường hợp nôn nặng (6,67%). Các biến cố độ 1–2 gồm: mệt mỏi (16,67%), nôn (13,33%), sốt (6,67%), tiêu chảy (3,33%). Không ghi nhận biến cố độc tính thần kinh ngoại vi.
    • Cận lâm sàng: Biến cố độ 3–4 thường gặp nhất là giảm bạch cầu trung tính (26,67% - 8 BN), tiếp đến là thiếu máu (16,67% - 5 BN), giảm tiểu cầu (3,33% - 1 BN) và giảm bạch cầu chung (3,33% - 1 BN). Tỷ lệ thiếu máu độ 1–2 rất phổ biến, chiếm 63,33%.

3. Thực trạng sử dụng phác đồ FLOT

  • Số chu kỳ hoàn thành: Trong 30 bệnh nhân nhóm FLOT, có 28 bệnh nhân (93,33%) hoàn thành đủ 4 chu kỳ trước mổ theo phác đồ chuẩn; 1 BN hoàn thành 2 chu kỳ và 1 BN hoàn thành 3 chu kỳ. Tổng số chu kỳ thực hiện là 117 chu kỳ.
  • Tính phù hợp về liều lượng: Liều Oxaliplatin ($85\text{ mg/m}^2$) và Docetaxel ($50\text{ mg/m}^2$) đạt tỷ lệ phù hợp khuyến cáo Bộ Y tế 100% (117/117 chu kỳ). Tuy nhiên, đối với Fluorouracil (5-FU), 100% chu kỳ (117/117) không sử dụng mức liều của Bộ Y tế 2020 ($1200\text{ mg/m}^2$ truyền 24 giờ ngày 1 và ngày 2), mà các bác sĩ lâm sàng Bệnh viện K áp dụng phác đồ nghiên cứu FLOT4 và hướng dẫn quốc tế NCCN/ESMO với liều $2600\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ vào ngày 1.
  • Mức độ đáp ứng khối u (RECIST 1.1): 29 bệnh nhân (96,67%) đạt đáp ứng một phần (PR) và 1 bệnh nhân (3,33%) đạt đáp ứng hoàn toàn (CR); không có trường hợp nào bệnh ổn định hoặc tiến triển.
  • Biến cố bất lợi:
    • Lâm sàng: Biến cố độ 3–4 chỉ ghi nhận 1 trường hợp sốt độ 3 (3,33%). Biến cố độ 1–2 gồm: mệt mỏi (33,33%), nôn (20,00%), tiêu chảy (20,00%), độc tính thần kinh ngoại vi (20,00% - liên quan đến Oxaliplatin) và sốt (6,67%).
    • Cận lâm sàng: Biến cố độ 3–4 gồm giảm tiểu cầu (10,00% - 3 BN), giảm bạch cầu trung tính (6,67% - 2 BN), thiếu máu (3,33% - 1 BN) và giảm bạch cầu chung (3,33% - 1 BN). Thiếu máu độ 1–2 chiếm tỷ lệ cao với 76,67%.

Bảng tổng hợp so sánh hai phác đồ tân bổ trợ tại Bệnh viện K

Chỉ tiêu theo dõi Phác đồ ECX/ECF ($n=30$) Phác đồ FLOT ($n=30$) Giá trị $p$ / Ghi chú
Số chu kỳ hoàn thành theo thiết kế 28 BN đạt 3 chu kỳ (93,33%) 28 BN đạt 4 chu kỳ (93,33%) Tổng chu kỳ: 90 so với 117
Tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) 28 BN (93,33%) 29 BN (96,67%) Đánh giá qua cắt lớp vi tính
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) 1 BN (3,33%) 1 BN (3,33%) RECIST 1.1
Tỷ lệ bệnh ổn định (SD) 1 BN (3,33%) 0 BN (0,00%) —
Nôn độ 3–4 trên lâm sàng 2 BN (6,67%) 0 BN (0,00%) Cisplatin có nguy cơ gây nôn cao
Sốt độ 3–4 trên lâm sàng 0 BN (0,00%) 1 BN (3,33%) —
Độc tính thần kinh ngoại vi (Độ 1–2) 0 BN (0,00%) 6 BN (20,00%) Tác dụng phụ của Oxaliplatin
Giảm BCTT độ 3–4 (Cận lâm sàng) 8 BN (26,67%) 2 BN (6,67%) ECX/ECF cao hơn rõ rệt
Giảm tiểu cầu độ 3–4 1 BN (3,33%) 3 BN (10,00%) —
Thiếu máu độ 3–4 5 BN (16,67%) 1 BN (3,33%) Đều hồi phục sau truyền máu
Dự phòng nôn bằng thuốc 90/90 chu kỳ (100,00%) 109/117 chu kỳ (93,16%) Dùng kháng 5-HT3, NK1R, Dexamethasone
Dự phòng sốt giảm BCTT bằng G-CSF 0/90 chu kỳ (0,00%) 85/117 chu kỳ (72,65%) Filgrastim hoặc Pegfilgrastim

4. Mối liên hệ giữa can thiệp dự phòng và tần số xảy ra biến cố bất lợi

  • Dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính: Nhóm FLOT có 85/117 chu kỳ (72,65%) được chỉ định dự phòng bằng G-CSF (dạng ngắn hạn Filgrastim hoặc kéo dài Pegfilgrastim). Trong 85 chu kỳ có dự phòng này, chỉ có 4 chu kỳ xảy ra sốt giảm BCTT (tỷ lệ kiểm soát thành công đạt 95,29%). Ngược lại, nhóm ECX/ECF hoàn toàn không có chu kỳ nào được dùng G-CSF dự phòng tiên phát (0/90 chu kỳ), dẫn đến ghi nhận 16 chu kỳ xảy ra biến cố sốt giảm BCTT (chiếm 17,78% tổng số chu kỳ). Sự khác biệt về việc dùng G-CSF giải thích vì sao nhóm FLOT dù dùng các thuốc ức chế tủy mạnh (Docetaxel) nhưng tỷ lệ giảm BCTT độ 3–4 trên xét nghiệm lại thấp hơn nhóm ECX/ECF (6,67% so với 26,67%).
  • Dự phòng nôn: Nhóm ECX/ECF đạt tỷ lệ dự phòng chống nôn 100% (90/90 chu kỳ) do Cisplatin được xếp vào nhóm có nguy cơ sinh nôn cao ($>90%$). Trong 90 chu kỳ này, có 84 chu kỳ bệnh nhân hoàn toàn không nôn. Nhóm FLOT đạt tỷ lệ dự phòng nôn 93,16% (109/117 chu kỳ) do Oxaliplatin thuộc nhóm nguy cơ sinh nôn trung bình (30–90%); trong đó 99 chu kỳ không xuất hiện nôn. Các chu kỳ không dự phòng chống nôn ở nhóm FLOT (8 chu kỳ) đều không ghi nhận nôn trên lâm sàng.

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

  • Xác lập bức tranh đặc điểm lâm sàng của 60 bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ được điều trị tân bổ trợ tại Bệnh viện K: bệnh nhân chủ yếu là nam giới (76,67%), tuổi trung bình 56,93, thể trạng hoạt động rất tốt (98,33% có ECOG 0). 100% bệnh nhân ở giai đoạn xâm lấn u sâu (cT3 chiếm 25%, cT4 chiếm 75%), 91,67% có di căn hạch và 91,67% thuộc giai đoạn III theo AJCC bản 8.
  • Tỷ lệ hoàn thành liệu trình hóa trị trước phẫu thuật ở mức rất cao: 96,67% bệnh nhân nhóm ECX/ECF hoàn thành từ 3 chu kỳ trở lên và 93,33% bệnh nhân nhóm FLOT hoàn thành đủ 4 chu kỳ hóa trị chu phẫu trước mổ.
  • Cả hai phác đồ đều ghi nhận hiệu quả đáp ứng u ấn tượng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1: tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) đạt 93,33% ở nhóm ECX/ECF và 96,67% ở nhóm FLOT; mỗi nhóm đều ghi nhận 1 ca đáp ứng hoàn toàn (3,33%).
  • Độc tính lâm sàng độ 3–4 xuất hiện với tần suất thấp (nôn nặng 6,67% ở ECX/ECF; sốt độ 3 chiếm 3,33% ở FLOT). Biến cố huyết học nặng (độ 3–4) ghi nhận chủ yếu là hạ bạch cầu trung tính (26,67% ở ECX/ECF và 6,67% ở FLOT) và thiếu máu (16,67% ở ECX/ECF và 3,33% ở FLOT).
  • Chứng minh tính hiệu quả rõ rệt của các biện pháp can thiệp hỗ trợ: dự phòng chống nôn đạt tỷ lệ cao (100% ở ECX/ECF và 93,16% ở FLOT) giúp khống chế nôn ói hiệu quả; can thiệp dự phòng bằng G-CSF đạt 72,65% số chu kỳ phác đồ FLOT đã kéo giảm tỷ lệ giảm bạch cầu hạt nặng và sốt hạ bạch cầu một cách rõ rệt.

Đóng góp thực tiễn so với các nghiên cứu trước

Khóa luận đã phản ánh được thực tiễn sử dụng thuốc tại bệnh viện chuyên khoa ung bướu tuyến cuối của Việt Nam, chỉ ra điểm khác biệt mấu chốt giữa thực hành lâm sàng và văn bản hướng dẫn:

  • Ghi nhận việc các bác sĩ lâm sàng Bệnh viện K chủ động áp dụng chế độ liều 5-FU $2600\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch 24 giờ ngày 1 của phác đồ FLOT (theo chuẩn quốc tế FLOT4/NCCN/ESMO) thay vì chia đôi liều $1200\text{ mg/m}^2$ trong 2 ngày như hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2020.
  • Cung cấp số liệu đối sánh trực tiếp về tính dung nạp và biến cố bất lợi giữa phác đồ 3 thuốc thế hệ trước (ECX/ECF) và phác đồ bộ ba chứa Taxane (FLOT) trên cùng một quần thể bệnh nhân Việt Nam, bổ sung dữ liệu thực tế cho các báo cáo của Đào Văn Tú (2021) và Nguyễn Thị Hà (2020).

Giải pháp và kiến nghị của tác giả

  1. Khẳng định hai phác đồ ECX/ECF và FLOT đều có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân UTDD giai đoạn còn khả năng phẫu thuật; đề xuất đẩy mạnh các nghiên cứu kết hợp hóa chất với các biện pháp hỗ trợ để hạn chế tối đa tác dụng không mong muốn.
  2. Cần triển khai các nghiên cứu tiếp theo về tình hình sử dụng phác đồ ECX/ECF và FLOT với thời gian theo dõi dài hơn, cỡ mẫu lớn hơn nhằm đánh giá toàn diện hiệu quả sống thêm và tính an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng.
  3. Cần xây dựng biểu mẫu theo dõi độc tính rõ ràng, dễ hiểu, thuận tiện và hướng dẫn bệnh nhân tự theo dõi nhằm ghi nhận đầy đủ độc tính, giúp bác sĩ có biện pháp xử trí kịp thời, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang và hồi cứu số liệu dựa hoàn toàn trên hồ sơ bệnh án lưu trữ, do đó không thể theo dõi diễn tiến độc tính theo thời gian thực và có nguy cơ bỏ sót các biến cố bất lợi không được bệnh nhân báo cáo hoặc không được nhân viên y tế ghi chép đầy đủ vào bệnh án.
  • Quy mô mẫu: Cỡ mẫu nghiên cứu còn hạn chế ($n = 60$, chia đều cho hai phác đồ), được lấy mẫu thuận tiện tại một trung tâm y tế duy nhất, nên các kết quả phân tích thống kê chỉ mang tính chất định hướng và đề xuất, chưa mang tính đại diện tuyệt đối cho toàn bộ thực hành lâm sàng ung bướu trên cả nước.
  • Thời gian theo dõi: Chưa đánh giá được các tiêu chí sống còn dài hạn quan trọng trong điều trị ung thư như thời gian sống không bệnh (DFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật của hai phác đồ.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng quy mô mẫu nghiên cứu và kéo dài thời gian theo dõi dọc sau phẫu thuật để đánh giá tác động thực sự của hóa trị tân bổ trợ đối với tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) của bệnh nhân UTDD tại Việt Nam.
  • Thiết kế các nghiên cứu tiến cứu có can thiệp của Dược sĩ lâm sàng trong việc chuẩn hóa phác đồ dự phòng biến cố bất lợi (G-CSF và thuốc chống nôn thế hệ mới) và giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR).

Giá trị tham khảo

Công trình khóa luận tốt nghiệp này mang lại giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

  • Sinh viên Dược khoa và Y khoa: Tài liệu cung cấp ví dụ trực quan về cách thiết kế một nghiên cứu Dược lâm sàng mô tả cắt ngang, phương pháp tra cứu và đối chiếu phác đồ hóa trị ung thư theo các hướng dẫn điều trị chuẩn (Bộ Y tế, NCCN, ESMO), cùng kỹ thuật ứng dụng các thang đo lâm sàng quốc tế (ECOG, AJCC bản 8, RECIST 1.1, CTCAE 5.0).
  • Dược sĩ lâm sàng tại các bệnh viện ung bướu: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng về tính phù hợp liều lượng của các hoạt chất độc tế bào (Epirubicin, Cisplatin, Oxaliplatin, Docetaxel, 5-FU, Capecitabine). Đặc biệt, phần phân tích mối liên hệ giữa việc dự phòng G-CSF với giảm bạch cầu trung tính, và dự phòng chống nôn với tỷ lệ nôn ói là căn cứ giá trị để xây dựng quy trình giám sát sử dụng thuốc và hướng dẫn sử dụng thuốc hỗ trợ hợp lý.
  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Ngoại tiêu hóa: Báo cáo cung cấp tỷ lệ đáp ứng u trên thực tế (đáp ứng một phần trên 93% ở cả 2 phác đồ) và mô hình phân bố độc tính lâm sàng - cận lâm sàng tại Bệnh viện K, hỗ trợ bác sĩ cân nhắc lựa chọn giữa FLOT và ECX/ECF tùy thuộc vào thể trạng và khả năng dung nạp của từng ca bệnh cụ thể.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao 100% số lần sử dụng Fluorouracil trong phác đồ FLOT tại nghiên cứu không phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2020?

Theo "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD" năm 2020 của Bộ Y tế, liều Fluorouracil (5-FU) trong phác đồ FLOT được quy định là $1200\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch 24 giờ vào ngày 1 và ngày 2 (chu kỳ 14 ngày). Tuy nhiên, trên thực tế tại Bệnh viện K, toàn bộ 117 chu kỳ FLOT đều được các bác sĩ chỉ định liều 5-FU là $2600\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ vào ngày 1. Mức liều này hoàn toàn phù hợp với thiết kế của thử nghiệm lâm sàng gốc FLOT4 (Al-Batran et al.) cũng như các khuyến cáo cập nhật của ESMO và NCCN nhằm tối ưu hóa tiện ích truyền tĩnh mạch một lần trong chu kỳ.

2. Tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 giữa hai phác đồ ECX/ECF và FLOT có sự khác biệt như thế nào?

Cả hai phác đồ đều cho tỷ lệ đáp ứng khối u rất khả quan trên chẩn đoán hình ảnh cắt lớp vi tính. Ở nhóm ECX/ECF ($n=30$), tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) đạt 93,33% (28 BN), đáp ứng hoàn toàn (CR) đạt 3,33% (1 BN), và bệnh ổn định (SD) chiếm 3,33% (1 BN). Ở nhóm FLOT ($n=30$), tỷ lệ PR đạt 96,67% (29 BN) và CR đạt 3,33% (1 BN), không có ca nào bệnh ổn định hay tiến triển.

3. Việc sử dụng thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) để dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính giữa hai nhóm bệnh nhân diễn ra ra sao?

Có sự khác biệt đối lập rõ rệt giữa hai phác đồ: nhóm FLOT có 85/117 chu kỳ (72,65%) được dự phòng bằng G-CSF (Pegfilgrastim hoặc Filgrastim), giúp tỷ lệ sốt giảm BCTT chỉ xuất hiện ở 4 chu kỳ. Ngược lại, ở nhóm ECX/ECF, không có chu kỳ nào (0/90 chu kỳ) được chỉ định dùng G-CSF dự phòng tiên phát, dẫn đến có tới 16 chu kỳ xảy ra biến cố sốt hạ bạch cầu trung tính.

4. Độc tính huyết học độ 3–4 phổ biến nhất được ghi nhận ở mỗi phác đồ là gì?

Ở phác đồ ECX/ECF, độc tính huyết học độ 3–4 ghi nhận cao nhất là hạ bạch cầu trung tính với 26,67% (8 BN), tiếp sau là thiếu máu độ 3 với 16,67% (5 BN). Ở phác đồ FLOT, nhờ việc triển khai dự phòng G-CSF chủ động, tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính độ 3–4 giảm xuống chỉ còn 6,67% (2 BN), trong khi độc tính huyết học độ 3–4 gặp nhiều nhất ở nhóm này lại là giảm tiểu cầu với 10,00% (3 BN).

5. Đặc điểm giai đoạn bệnh của các bệnh nhân trong nghiên cứu có điểm gì đáng lưu ý so với các thử nghiệm quốc tế?

Bệnh nhân trong nghiên cứu tại Bệnh viện K có giai đoạn bệnh tiến triển tại chỗ muộn hơn đáng kể: 100% bệnh nhân ở giai đoạn u T3–T4 (không có ca nào T1, T2; T4 chiếm tới 75,00%), tỷ lệ di căn hạch vùng lên tới 91,67% và bệnh nhân ở giai đoạn III chiếm 91,67%. Trong khi đó, ở các thử nghiệm quốc tế như MAGIC hay FLOT4, tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn u sớm T1, T2 vẫn chiếm từ 15% đến hơn 50%.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Quang Thái đã khảo sát toàn diện thực trạng sử dụng hóa trị tân bổ trợ trên 60 bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ (chủ yếu là giai đoạn III, u T4 và có di căn hạch) tại Bệnh viện K giai đoạn 2019–2020. Cả hai phác đồ ECX/ECF và FLOT đều thể hiện hiệu quả lâm sàng cao với tỷ lệ đáp ứng u trên 93% và tỷ lệ hoàn thành liệu trình chu phẫu trước mổ đạt trên 93%. Các biến cố bất lợi nặng nhìn chung được kiểm soát tốt thông qua các can thiệp dự phòng chống nôn đầy đủ và hỗ trợ tủy xương bằng G-CSF kịp thời. Công trình là tài liệu tham khảo hữu ích cho công tác Dược lâm sàng, cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng cho việc chuẩn hóa quy trình sử dụng thuốc hóa trị tân bổ trợ và biểu mẫu theo dõi độc tính trong điều trị ung thư dạ dày tại Việt Nam.