NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG CÁC NHÓM THUỐC KHÁNG VIÊM ThS.Nguyễn Văn Cảnh 1 Nội dung • Đại cương về viêm 1 • Thuốc kháng viêm glucocorticoid 2 • Thuốc kháng viêm NSAIDs 3 2 Đại cương về viêm • Viêm là quá trình bệnh lý rất phổ biến, có thể xảy ra bất kỳ mô nào, cơ quan nào • Viêm vừa là một phản ứng bảo vệ của cơ thể chống lại yếu tố gây bệnh vừa là phản ứng bệnh lý 3 Đại cương về viêm Các prostanoid trong quá trình viêm 4 Đại cương về viêm Các prostanoid trong quá trình viêm Prostanoid Receptor Tác dụng PGD2 DP receptor Giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu PGF2α FP receptor Co thắt tử cung PGI2 IP receptor Giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu (Prostacyclin) Tăng tiết renin, tăng bài tiết Na TXA2 TP receptor Co mạch, kết tập tiểu cầu, co thắt phế quản EP1 Co thắt cơ trơn phế quản, tiêu hóa EP2 Giãn cơ trơn phế quản, tiêu hóa, giãn mạch PGE2 Kích thích tiết dịch ruột EP3 Ức chế tiết acid dạ dày, tăng tiết chất nhày, co thắt cơ trơn ruột, tử cung ở PNCT EP4 Tương tự như kích thích EP2 5 Đại cương về viêm Các thuốc kháng viêm Thuốc kháng viêm Kháng viêm Glucocorticoid NSAIDs dạng men 6 KHÁNG VIÊM GLUCOCORTICOID 7 GLUCOCORTICOID Cấu tạo tuyến thượng thận VỎ THƯỢNG THẬN Lớp cầu – Lớp bó – Lớp lưới 8 GLUCOCORTICOID Hormon tuyến thượng thận Corticoid Glucocorticoid: điều hòa chuyển hóa hydratcarbon, protein và lipid catecholamin Mineralocorticoid: điều hòa chuyển hóa nước và chất điện giải 9 67 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận MINERALOCORTICOID (Aldosteron, 11-desoxycorticosteron) ▪ Tăng tái hấp thu Na+ ở tiểu quản thận. ▪ Giảm bài tiết Na+ trong mồ hôi và trong hệ tiêu hóa. ▪ Tăng bài tiết K+ và H+. Hệ Renin – Angiotensin – Aldosteron (RAA) Aldosteron 11β,21-Dihydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-18-al 10 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận 11 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận GLUCOCORTICOID (Cortisol, cortison, corticosteron) Tác dụng trên chuyển hóa ▪ Glucid: tăng tạo đường mới ở gan; giảm sử dụng glucose ở tế bào; làm ↑ glucose máu, có thể gây đái đường.
▪ Protein: ↑ thoái hóa protein ở hầu hết tế bào cơ thể, trừ tế bào gan. ↑ chuyển acid amin vào tế bào gan, tăng tổng hợp protein ở gan, tăng chuyển acid amin thành glucose. Tăng nồng độ acid amin, làm giảm vận chuyển acid amin vào tế bào trừ gan. ▪ Lipid: ↑ thoái hóa lipid ở mô mỡ gây tăng nồng độ acid béo tự do huyết tương và tăng sử dụng để cho năng lượng; tăng oxid hóa acid béo ở mô; tái phân bố chất béo.
▪ Muối nước: tương tự aldosterone Ngăn hấp thu calci ở ruột, tăng thải calci qua thận 12 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận GLUCOCORTICOID (Cortisol, cortison, corticosteron) Tác dụng chống stress ▪ Khi bị stress, cơ thể lập tức tăng lượng ACTH, sau vài phút, một lượng lớn cortisol được bài tiết bởi vỏ thượng thận, có thể tăng đến 300mg/24giờ. ▪ Huy động nhanh acid amin và mỡ dự trữ, cung cấp năng lượng cho tổ chức; đồng thời các acid amin này được dùng để tổng hợp các chất cần duy trì cho sự sống tế bào như purin, pyrimidin và creatin phosphat. 13 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận GLUCOCORTICOID (Cortisol, cortison, corticosteron) Tác dụng chống viêm ▪ Giảm tất cả các giai đoạn của quá trình viêm, đặc biệt ở liều cao, tác dụng này được sử dụng trên lâm sàng. ▪ Do cortisol làm ổn định màng lysosom trong tế bào và ức chế men phospholipase A2, ngăn cản hình thành các chất gây viêm như leukotrien, prostaglandin.
14 1 Phospholipid 2 Phospholipase A2 Lipooxygenase Acid Arachidonic Leukotrien COX-1 COX-2 NSAIDs Prostaglandin Thromboxan Prostaglandin 15 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận GLUCOCORTICOID (Cortisol, cortison, corticosteron) Tác dụng chống dị ứng Cortisol ức chế sự giải phóng histamin trong các phản ứng kháng nguyên-kháng thể, do đó làm giảm hiện tượng dị ứng. Tác dụng lên tế bào máu Làm giảm số lượng bạch cầu ưa acid, bạch cầu lympho, giảm kích thước hạch và tuyến ức. Tác dụng lên hệ thống miễn dịch Gây giảm kháng thể, do đó sử dụng cortisol dài ngày dễ nhiễm khuẩn, nhưng được dùng để ngăn sự loại bỏ mảnh ghép. 16 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận GLUCOCORTICOID (Cortisol, cortison, corticosteron) Tác dụng trên tim mạch ▪ Giữ muối nước ▪ Tác động trực tiếp lên receptor ở tim và mạch ▪ Tăng cường tác dụng gây co mạch của catecholamine Tác dụng trên thần kinh trung ương ▪ Gây thèm ăn ▪ Sử dụng GC gây: sảng khoái, mất ngủ, bồn chồn, tăng hoạt động, lo âu, trầm cảm, loạn tâm thần,… 17 GLUCOCORTICOID Hormon vỏ thượng thận GLUCOCORTICOID (Cortisol, cortison, corticosteron) Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác Nồng độ cortisol tăng cao sẽ giảm chuyển T4 thành T3 và tăng chuyển T3 thành T4, làm giảm nồng độ hormon sinh dục.
Tác dụng khác Tăng bài tiết dịch vị nên nếu dùng cortisol kéo dài có thể gây loét dạ dày, đối với hệ xương, có thể ức chế hình thành xương, giảm tăng sinh tế bào, giảm lắng đọng tổng hợp protein của xương 18 GLUCOCORTICOID Điều hòa glucocorticoid Nhịp ngày Stress đêm + + _ _ Vùng dưới đồi CRH + _ Tuyến yên ACTH + Tuyến thượng thận Cortisol Điều hòa ngược GLUCOCORTICOID Điều hòa glucocorticoid Nhịp ngày đêm oCortisol bài tiết theo chu kỳ ngủ - thức oCortisol tiết nhiều nhất vào khoảng 8h sáng, sau đó giảm từ từ đến 0h và bắt đầu tiết trở lại khoảng 3 – 4h sáng. Như vậy, khi dùng GC dùng vào buổi sáng hoặc dùng chế độ cách ngày khi phải dùng kéo dài. GLUCOCORTICOID Điều hòa glucocorticoid Ảnh hưởng bởi các yếu tố bất lợi Corticol sẽ tăng cao khi cơ thể có stress (stress tâm lý và stress thực thể) GLUCOCORTICOID Tác dụng ứng dụng trên lâm sàng Ức chế miễn dịch Kháng viêm Chống dị ứng 22 GLUCOCORTICOID Chỉ định chung của Glucocorticoid ❑ Thay thế khi thiếu hụt hormone: suy tuyến thượng thận ❑ Khác: 23 GLUCOCORTICOID Chỉ định chung của Glucocorticoid 24 GLUCOCORTICOID Suy tuyến thượng thận Giảm 1 trong 3 loại hormone: glucocorticoid, mineralcorticoid, androgen Phân loại: Suy tuyến TT nguyên phát Suy TT thứ phát ▪ Nguyên nhân tại tuyến thượng ▪ Suy do tuyến yên hay vùng dưới đồi: thận: viêm TT tự miễn, nhiễm hoại tử yên sau dẻ mất máu, khối u, khuẩn, nhồi máu, ung thư TTT, viêm, nhiễm khuẩn, tự miễn, chấn thuốc giảm tổng hợp cortisol,. thương, xạ trị,.
▪ Thường gặp: dung corticoid kéo dài ▪ Triệu chứng thiếu GC, MC, ▪ Triệu chứng thiếu GC androgen ▪ Không sạm da, màu da nhợt nhạt ▪ Sạm da, sạm niêm mạc ▪ Có triệu chứng suy tuyến yên: suy sinh ▪ Không có triệu chứng suy tuyến dục, suy giáp yên: suy sinh dục, suy giáp đi kèm ▪ Cortisol máu 8 giờ thấp ▪ Cortisol máu 8 giờ thấp ▪ Định lượng ACTH máu tăng ▪ Định lượng ACTH máu thấp/b thường ▪ Test kích thích ACTH ▪ Test kích thích ACTH (Synacthene (Synacthene nhanh): không đáp nhanh): có thể đáp ứng 25 ứng ▪ Test hạ đường huyết: ko đáp ứng GLUCOCORTICOID Suy tuyến thượng thận Triệu chứng ❑ Thiếu corticsol ❑ Thiếu androgen - Mệt mỏi - Rụng lông - Chán ăn - Da khô và ngứa - Buồn nôn - nôn - Mệt mỏi nhiều hơn ❑ Thiếu aldosteron ❑ Tăng tiết ACTH - Gầy sút - Sạm da - Hạ huyết áp tư thế - Thèm ăn muối 26 GLUCOCORTICOID Suy tuyến thượng thận Điều trị ❑ Suy tuyến thượng thận nguyên phát - GC liều sinh lý - Tăng liều GC khi có stress - MC để duy trì cân bằng muối nước ❑ Suy tuyến thượng thận thứ phát - GC liều sinh lý - Tăng liều GC khi có stress 27 GLUCOCORTICOID Hen suyễn ICS: corticoid dạng hít; LABA: đồng vận β2 tác dụng kéo dài; SABA: đồng vận β2 tác dụng ngắn; LTRA: kháng thụ thể Leukotriene; 28 FOR: formoterol GLUCOCORTICOID Hen suyễn Thuốc Liều thấp Liều trung bình Liều cao Beclomethasone dipropionate (CFC) 200 - 500 > 500 - 1000 > 1000 - 2000 Budesonide (DPI hoặc pMDI) 200 - 400 > 400 - 800 > 800 - 1600 Fluticasone furoate (DPI) 100 Không áp dụng 200 Fluticasone propionate (DPI hoặc 100 - 250 >250 - 500 > 500 - 1000 pMDI) Mometasone furoate 200 - 400 > 400 - 800 > 800 - 1200 Triamcinolone acetonide 400 - 1000 > 1000 - 2000 > 2000 DPI: dry powder inhaler (ống hít bột khô) pMDI: pressurized metered-dose inhaler (bình xịt phân liều) CFC: chlorofluorocarbon 29 GLUCOCORTICOID Hen suyễn ↑ Nồng độ GC ở phế quản ↑ biểu hiện thụ thể β2 ↑ tang hiệu quả kháng viêm ↑ gắn kết của thuốc vào thụ thể β2 Giảm lờn thuốc chủ vận β2 GC và chủ vận β2 tăng cường tác dụng có lợi của nhau 30 GLUCOCORTICOID Tác dụng phụ ➢ Tăng huyết áp ➢ Tăng đường huyết ➢ Nhiễm khuẩn ➢ Xốp xương ➢ Suy vỏ thượng thận ➢ Hội chứng Cushing ➢ Loét dạ dày, tá tràng ➢ Tại chỗ: đục thủy tinh thể, biến đổi màu da tại chỗ, trứng cá, nhạy cảm ánh nắng. 31 GLUCOCORTICOID Tác dụng phụ và cách khắc phục 32 GLUCOCORTICOID Tác dụng phụ và cách khắc phục 33 GLUCOCORTICOID Nguyên tắc chung sử dụng glucocorticoid ▪ Corticoid chủ yếu làm giảm triệu chứng, ít khi chữa khỏi bệnh chỉ để đạt được sự giảm bệnh có thể chấp nhận được ▪ Liều dùng phụ thuộc chỉ định, đường dùng thuốc, mức độ nặng nhẹ của bệnh + Thông thường, liều khởi đầu phải nhỏ rồi tăng dần + Trong các ca đe dọa tính mạng nên dùng liều lớn lúc khởi đầu để lập tức dập tắt cơn bệnh, sau khi bệnh được kiểm soát phải giảm liều ▪ Điều trị tại chổ nên liều dùng thấp hơn liều có tác dụng toàn thân 34 GLUCOCORTICOID Nguyên tắc chung sử dụng glucocorticoid Thời gian dùng thuốc ▪ Liều dùng càng lớn, thời gian sử dụng càng dài thì độc tính càng nặng ▪ Dùng liều cao trong thời gian ngắn (dưới 1 tuần) ít tác dụng phụ ▪ Dùng liều duy nhất tương đối lớn không gây tác dụng có hại mà còn giảm được bệnh ▪ Nếu sử dụng thuốc trong thời gian dài ( >1 tuần) các tai biến sẽ tăng theo liều dùng và thời gian sử dụng ▪ Nếu sử dụng dưới 2-3 tuần có thể ngừng thuốc không cần giảm liều, lâu dài hơn thì phải giảm liều từ từ trước khi ngừng hẳn. 35 GLUCOCORTICOID Nguyên tắc chung sử dụng glucocorticoid ▪ Cần cân nhắc khi dùng thuốc trong thời kỳ mang thai ▪ Các corticosteroid fluor hóa dễ dàng qua nhau thai nên cần được sử dụng thận trọng trong thời kỳ mang thai ▪ Trẻ sơ sinh có tiếp xúc với corticosteroid fluor hóa cần được đánh giá về khả năng suy vỏ thượng thận ▪ Ăn ít đường, mỡ, muối, bổ sung nhiều ion kali và protid ▪ Bất cứ khi nào kê đơn GC cho người bệnh, bác sĩ phải cân nhắc giữa các tác dụng có lợi và các độc tính có thể xảy ra. 36 Thuốc T1/2 Tiềm lực Tiềm lực Ái lực với Liều Liều (h) kháng giữ receptor tương kháng viêm Na+ đương viêm (mg) (mg) Thời gian tác động ngắn: 8 – 12 giờ Cortisol 1.