Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh lý nhiễm HIV và hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) Vi rút HIV (Human Immunodeficiency Virus), phát hiện đầu tiên vào năm 1983, là tác nhân quan trọng được biết gây nên tình trạng suy giảm miễn dịch cho cơ thể người. HIV lây truyền chủ yếu qua quan hệ tình dục không an toàn, truyền máu hoặc các chế phẩm của máu, dùng chung kim tiêm và từ mẹ sang con [33],[61].
Sau khi lây nhiễm vào tế bào của hệ miễn dịch, HIV tiêu hủy hoặc làm suy yếu chức năng của hệ miễn dịch, được thể hiện bằng sự suy giảm số lượng và chất lượng của các tế bào lympho TCD4+. Khi số lượng tế bào TCD4+ giảm dưới 200 tế bào/mm³, người bệnh sẽ chuyển qua giai đoạn AIDS và dễ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, ung thư. AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome - Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) là giai đoạn tiến triển nhất của tình trạng nhiễm HIV. Diễn tiến sang giai đoạn AIDS phụ thuộc vào sự tác động của vi rút, cơ thể vật chủ và yếu tố môi trường, hầu hết là trong vòng 10 năm sau khi nhiễm HIV.
Điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ARV) có thể làm chậm tiến trình của bệnh và kéo dài tuổi thọ của người bị nhiễm HIV [24],[92]. Ngoài tình trạng giảm số lượng TCD4+, giai đoạn AIDS còn được nhắc đến khi bệnh nhân mắc phải các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do Pneumocystis jirovecii, viêm màng não do Cryptococcus neoformans, nhiễm Toxoplasma hệ thần kinh trung ương, bệnh do nấm lan tỏa (Penicillium, Histoplasma…), lao ngoài phổi…Nếu không được điều trị sớm và đúng đắn, các nhiễm trùng cơ hội này chính là nguyên nhân dẫn đến tử vong ở bệnh nhân HIV [2] 1. Tình hình dịch HIV/AIDS tại Việt Nam Trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được chẩn đoán tại Việt Nam vào năm 1990 Đến cuối năm 2019, ước tính 221981 người nhiễm Hiv còn sống và 103406 người nhiễm Hiv đã tử vong. Dịch HIV ở Việt Nam được ghi nhận tập trung chủ yếu ở nhóm hành vi nguy cơ lây nhiễm cao là quan hệ tình dục không an toàn từ 63,2% lên 67,2%.
Đặc biệt sự gia tăng tỉ lệ lây nhiễm HIV trong nhóm nam quan hệ tình dục đồng giới trẻ tuổi sẽ là nhóm nguy cơ nhiễm HIV chính tại Việt Nam [3]. luan an 6 Việt Nam đã có những bước tiến trong điều trị và quản lý nhiễm HIV/AIDS. Cuối năm 2019, gần 130000 bệnh nhân được tiếp cận ARV. Gần 72000 bệnh nhân được xét nghiệm tải lượng vi rút HOV định kỳ với 96% trường hợp HIVRNA < 1000 copies/mL [3].
Các phác đồ điều trị nhiễm trùng cơ hội chuẩn mực cũng được đưa ra. Tỉ lệ nhiễm HIV trong nhóm người tiêm chích ma túy và phụ nữ bán dâm đã giảm đáng kể nhờ những hoạt động can thiệp dự phòng. Tuy nhiên, tỉ lệ hiện mắc còn cao, số lượng TCD4+ thấp trước điều trị cho thấy rằng HIV và nhiễm trùng cơ hội liên quan đến HIV vẫn còn là vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng mà Việt Nam cần phải đương đầu trong thập kỷ tới [7], [80]. Dịch tễ bệnh do nấm Talaromyces marneffei 1.
Lịch sử bệnh do nấm Talaromyces marneffei Talaromyces marneffei (T.marneffei) là nấm lưỡng hình gây bệnh chỉ điểm trên bệnh nhân AIDS ở khu vực Đông Nam Á. marneffei được biết rộng rãi với danh pháp Penicillium marneffei do cấu trúc mang bào tử điển hình thuộc nhóm Penicillium. Mầm bệnh được phân lập đầu tiên trên một loài chuột tre (Rhizomys sinensis) trong lúc sử dụng loài chuột này cho mô hình thử nghiệm Rickettsia tsutsugamushi tại viện Pasteur Đà Lạt, Việt Nam vào năm 1956 [29]. Một số báo cáo cho thấy rắng vùng hiện diện của tác nhân Penicillium chính là vùng nhiệt đới: Đông Nam Châu Á, bắc Ấn Độ, QuangXi Trung quốc, Việt Nam, Thái Lan, Taiwan, Hong Kong… nơi mà được ghi nhận vừa có nhiễm trùng ở người và nhiễm trùng ở các loại gặm nhấm, đặc biệt là chuột tre.
Tần suất nhiễm Penicillium này ở chuột tre khá cao, nên các loại gặm nhấm này được gợi ý là một yếu tố dịch tễ quan trọng cho chu kỳ sản sinh của P. Đặc điểm mô bệnh học cho thấy nhiễm trùng tập trung chủ yếu tại hệ võng nội mô, bao gồm gan, lách, hạch với các tế bào khổng lồ chứa nấm hạt men bên trong. Đặc điểm này gần giống với nhiễm nấm Histoplasma capsulatum và nhiễm ký sinh trùng Leishmania spp. Dựa trên phân loại thực vật học với 2 chủng nấm Penicillium janthinellum và Penicillium citrinum, tác giả Segretain đã đề xuất phân loại loài nấm gây bệnh mới vào họ Penicillium.
Sau đó mầm bệnh được đặt tên Penicillium marneffei, theo luan an 7 tên của viện trưởng viện Pasteur Đà Lạt - Hubert Marneffei. Tuy nhiên, sau này, dựa vào phân tích cây phả hệ và kiểu hình, sự biệt hóa của nấm, Penicillium marneffei được đổi tên thành Talaromyces marneffei [85]. Bệnh do nấm Talaromyces marneffei trên người được Segretain mô tả đầu tiên là một nhiễm trùng mắc phải trong phòng thí nghiệm khi ông tình cờ bị đâm kim vào ngón tay có chứa mầm bệnh khi đang tiêm vào chuột. Sau phơi nhiễm 9 ngày, ngón tay của ông xuất hiện một nốt nhỏ và viêm hạch nách.
Nhiễm trùng được điều trị khỏi sau 30 ngày sử dụng nystatin đường uống. Tuy nhiên, nystatin được biết có sinh khả dụng qua đường uống cũng như khả năng chống lại T.marneffei rất kém, vì vậy thuốc hầu như không có khả năng điều trị khỏi nhiễm trùng của Segretain [93]. Các cột mốc quan trọng về diễn tiến dịch tễ bệnh do nấm T.marneffei “Nguồn: Chan J. Tình hình bệnh do nấm T.marneffei trên thế giới và Việt Nam 1.
Tình hình bệnh do nấm T.marneffei trên thế giới Trường hợp nhiễm T.marneffei tự nhiên trên người được báo cáo đầu tiên trên mục sư người Mỹ bị lymphoma Hodgkin vào năm 1973. Trong thời gian hóa trị, bệnh nhân đến vùng Đông Nam Á và phát bệnh khoảng 1 năm sau đó. marneffei được phân lập từ mẫu tử thiết gan hoại tử [47]. Trường hợp nhiễm nấm T.marneffei thứ hai được Pautler K.
Bệnh nhân có biểu hiện ho ra máu tái phát và được cắt bỏ thùy phổi. Kết quả bệnh học cho thấy hình ảnh u hạt với nấm hạt men và được cấy định danh là T. Từ năm 1984 đến năm 1988, các trường hợp bệnh bắt đầu xuất hiện ở châu Á. báo cáo 5 trường hợp nhiễm nấm T.marneffei ở Bangkok và Deng ZL.
ghi nhận 8 trường hợp ở Trung Quốc [44],[59]. Đặc điểm phân bố T.marneffei ở khu vực Đông Nam Á “Nguồn: Limper.H, (2017)” [73] Ở bệnh nhân HIV, nhiễm nấm T.marneffei được chẩn đoán đầu tiên vào năm 1989 và bắt đầu gia tăng ở Thái Lan, Cambodia, Malaysia, Việt Nam, Hồng Kông, Đài Loan, luan an 9 Trung Quốc và Ấn Độ [81],[96]. Sau đó, tác nhân gây bệnh này được xem là bệnh chỉ điểm nhiễm HIV khi TCD4+ <100 tế bào/mm3 [69]. Theo Supparatpinyo K và cs (1994) nhiễm nấm T.marneffei chiếm 20% các trường hợp AIDS nhập viện, chỉ đứng sau lao và viêm màng não nấm C.neoformans ở Chiang Mai [99].
Còn theo Wong KH. và cs (1998), bệnh do nấm T.marneffei chiếm 10% các trường hợp AIDS nhập viện, xếp sau viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP) và lao ở Hồng Kông [118] Các trường hợp nhiễm nấm T.marneffei trên cơ địa suy giảm miễn dịch gia tăng ngoài vùng bệnh lưu hành như Bỉ, Pháp, Đức, Hà Lan, Thụy Điển, Anh, Mỹ, Úc, Nhật sau khi bệnh nhân di chuyển đến khu vực Đông Nam Á [22],[32],[81],[82]. Yếu tố còn được lưu ý nữa là tỉ lệ tử vong do T.marneffei vẫn còn ở mức cao dù được điều trị thuốc kháng nấm thích hợp. Theo Rathakarn Kawila và cs (2013), tỉ lệ tử vong do T.marneffei trên bệnh nhân HIV/AIDS khoảng 20,7% [85].
Tình hình bệnh do nấm T.marneffei tại Việt Nam Bệnh nhân đầu tiên được chẩn đoán nhiễm nấm T.marneffei tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP HCM vào năm 1996. Biểu hiện lâm sàng chính bao gồm sụt cân, nấm miệng, hạch cổ, sẩn da toàn thân có hoại tử trung tâm, thiếu máu với dung tích hồng cầu 12%. Bệnh nhân được xuất viện theo yêu cầu gia đình và tử vong sau 10 giờ xuất viện. Kết quả xét nghiệm máu sau đó cho thấy HIV dương tính và cấy máu phân lập được T.
Những trường hợp còn lại tiếp tục được chẩn đoán vào năm 1997 và năm 1998. Năm 2001, 4,3% bệnh nhân nhiễm HIV nhập viện được chẩn đoán nhiễm nấm T.marneffei tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới [57],[58]. Tỉ lệ nhiễm nấm T.marneffei tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương Hà Nội được ghi nhận là 5,59% vào năm 2008 [9]. và cs (2010), 11% bệnh nhân nhiễm nấm T.marneffei được ghi nhận tại Bệnh viện Việt Tiệp, Hải Phòng [115].
Tỉ lệ tử vong liên quan đến nhiễm nấm T.marneffei dao động từ 6,3%-13% [1]. Theo Thuy Le và cs (2011), tỉ lệ tử vong do nấm T.Son (2014) ghi nhận 33% trường hợp nhiễm HIV/AIDS tử vong liên quan đến nhiễm T. Các nghiên cứu trên cho thấy rằng nhiễm nấm T.marneffei vẫn còn là gánh nặng nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS với tỉ lệ tử vong cao ở Việt Nam. Ngoài nguyên nhân là bệnh luan an 10 nhân đã ở trong giai đoạn suy giảm miễn dịch nặng, còn có thể là do các kỹ thuật chẩn đoán hiện tại vẫn chưa đáp ứng được việc phát hiện sớm các trường hợp bệnh, nhằm khởi động sử dụng thuốc kháng nấm kịp thời.
Số ca nhiễm T. marneffei trên bệnh nhân HIV/AIDS nhập viện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ năm 1996-2009 “Nguồn: Le. Đặc điểm vi nấm của Talaromyces marneffei 1. Đặc điểm vi sinh của nấm T.marneffei Penicillium marneffei thuộc giống Penicillium phân chi Biverticillium [74].
Vào năm 2011, phân loại này thay đổi khi dựa theo các phân tích cây phả hệ. Dữ liệu giải trình tự gen tiểu đơn vị lớn nhất của RNA polymerase II (RPB1) kết hợp với kiểu hình và extrolite, một hợp chất hóa học được tạo ra trong quá trình biệt hóa của nấm [91]. Kết quả nghiên cứu cho thấy Penicillium phân chi Biverticillium khác biệt với các loài Penicillium còn lại ở mức độ di truyền nhưng lại tương đồng với Talaromyces. Do vậy, Penicillium phân chi Biverticillium được kết hợp với chi Talaromyces để tạo thành một nhóm đơn ngành (monophyletic group).
Từ thời gian này, Penicillium marneffei được định danh dưới tên mới là Talaromyces marneffei [90],[113]. luan an 11 Hình 1. Các hình thái của nấm Talaromyces marneffei (A): Cuống bào tử đính (Conidiophores) sinh sản thể bình (phialides) và các chuỗi bào tử đính (conidia). (B): Giai đoạn sớm của nấm sợi ở nhiệt độ 37°C.
(D) Bào tử đốt và một vài nấm sợi phân nhánh. Ở nhiệt độ 25oC, nấm tập trung thành cụm màu hơi xanh xám, phát triển nhanh. Trong quá trình hình thành khuẩn lạc, T.marneffei tạo ra sắc tố đỏ đặc trưng, khuếch tán vào môi trường thạch Sabouraud.