ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào và có thể phát sinh ở mọi cơ quan trong cơ thể. Ung thư đang là một trong những nguyên nhân hàng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn thế giới, với khoảng 14 triệu ca mới mắc và khoảng 8,2 triệu bệnh nhân tử vong vào năm 2012 [59]. Tại Việt Nam, trong những năm gần đây, số bệnh nhân mắc ung thư có xu hướng ngày càng gia tăng với khoảng 75.000 bệnh nhân tử vong do căn bệnh này mỗi năm [56]. Hiện nay, bốn phương pháp chủ yếu được sử dụng trong điều trị ung thư bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và liệu pháp sinh học, trong đó, hoá trị liệu là phương pháp được sử dụng phổ biến trong tất cả các thể bệnh ung thư [6].
Việc sử dụng hóa trị liệu luôn tiềm tàng nguy cơ cao xảy ra phản ứng có hại cho bệnh nhân do bản thân thuốc điều trị ung thư gây ra hoặc do hậu quả của tương tác khi phối hợp nhiều loại thuốc gây độc tế bào và thuốc điều trị hỗ trợ [42], [49]. Kết quả từ một nghiên cứu cho thấy có khoảng 11% số bệnh nhân ung thư phải nhập viện liên quan đến phản ứng có hại (ADR) và khoảng 2% liên quan đến tương tác thuốc (TTT) [20]. Theo phân tích của một tổng quan về tần suất xuất hiện tương tác thuốc trong điều trị ung thư, có khoảng một phần ba số bệnh nhân ung thư điều trị ngoại trú có khả năng gặp tương tác [39]. Điều này cho thấy TTT thực sự là một vấn đề quan trọng cần được kiểm soát để giảm thiểu tác dụng bất lợi trên bệnh nhân.
Các cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu TTT hiện nay rất phong phú, bao gồm cả cách sách chuyên khảo lẫn phần mềm duyệt tương tác trực tuyến và ngoại tuyến. Chính sự đa dạng của các nguồn thông tin và đặc biệt là sự bất đồng giữa các tài liệu này gây nhiều khó khăn cho bác sỹ, dược sỹ trong việc lựa chọn nguồn thông tin phù hợp và chính xác [10], [50]. Trong quá trình xây dựng danh sách TTT có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) của thuốc ung thư sử dụng qua đường uống, một nhóm nghiên cứu đã tiến hành so sánh hai phần mềm là DF 2008 và MM, nhận thấy rằng các CSDL này bất đồng về cả mức độ liệt kê, mức độ nặng và mức bằng chứng [53]. 2 Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương là viện chuyên khoa đầu ngành trong việc khám, cấp cứu, điều trị các bệnh máu và cơ quan tạo máu, trong đó có cả ung thư máu.
Hoá trị liệu hiện là liệu pháp thường được sử dụng nhất cho các bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính cơ quan tạo máu [8]. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá thông tin về tƣơng tác của thuốc điều trị ung thƣ sử dụng tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ƣơng trong các cơ sở dữ liệu tra cứu thƣờng dùng”, với các mục tiêu: 1. Đánh giá sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác và nhận định TTT có YNLS giữa các CSDL và trong từng CSDL dựa vào mức độ can thiệp y khoa hoặc dựa vào mức độ nặng và mức độ y văn ghi nhận về tương tác. Xây dựng danh mục TTT cần chú ý của các thuốc điều trị ung thư được sử dụng tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương và hướng dẫn xử trí các cặp tương tác này trong thực hành lâm sàng.
Xác định tần suất xuất hiện tương tác trong bệnh án nội trú tại 4 khoa sử dụng thuốc điều trị ung thư tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương thông qua danh mục TTT cần chú ý đã xây dựng. Từ kết quả của nghiên cứu, chúng tôi hy vọng đưa ra các đề xuất trong việc lựa chọn CSDL tra cứu TTT của thuốc điều trị ung thư. Đồng thời, chúng tôi mong muốn Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương có thể thiết kế được bảng cảnh báo tương tác cần chú ý dành cho các khoa sử dụng thuốc điều trị ung thư, góp phần giảm thiểu hậu quả của TTT bất lợi cho bệnh nhân trong thực hành lâm sàng. Khái niệm và phân loại tƣơng tác thuốc 1.
Khái niệm tương tác thuốc Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường [3], [17], [28]. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc. Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời, làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thuốc đó [2], [5]. Ví dụ, phối hợp liều cao methotrexat với các thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid (NSAIDs) làm tăng độc tính của methotrexat (suy tủy, suy thận, độc tính trên đường tiêu hóa), có thể gây đe dọa tính mạng [17], [57], [58].
Mặc dù đa số tương tác thuốc dẫn đến tác dụng bất lợi nhưng cũng có những tương tác mang lại lợi ích điều trị như dùng ciclosporin để tăng sinh khả dụng đường uống của paclitaxel [12]. Phân loại tương tác thuốc Tương tác thuốc được phân thành hai nhóm: tương tác dược động học và tương tác dược lực học [2], [3]. Tương tác dược động học Tương tác dược động học là những tương tác tác động lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể. Tương tác dược động học có thể xảy ra do thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc, thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể, thay đổi chuyển hóa thuốc tại gan hoặc thay đổi bài xuất thuốc qua thận.
Tương tác dược động học dẫn đến sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, từ đó, thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính. Đây là loại tương tác khó đoán trước, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc. Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học có thể xảy ra do cạnh tranh vị trí tác dụng trên một thụ thể, tác dụng trên cùng một hệ thống sinh lý hoặc do cộng độc tính của các thuốc. Tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau.
Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học. Dịch tễ về tương tác thuốc Tần xuất xuất hiện TTT được báo cáo trong các nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác gây ra ADR), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu) và đặc điểm nhân khẩu học [44]. Một nghiên cứu tại Thụy Điển năm 2008 cho thấy tỷ lệ xuất hiện tương tác ở mức độ trung bình và nặng khi bệnh nhân nhập viện, trong thời gian nằm viện và khi xuất viện lần lượt là 30%, 56% và 31% [52]. Trong một nghiên cứu khác trên 807 bệnh nhân cao tuổi ở Hà Lan, 300 bệnh nhân (44,5%) được phát hiện có tương tác thuốc tiềm tàng, trong đó 172 bệnh nhân (25,5%) có tương tác thuốc tiềm tàng dẫn đến phản ứng bất lợi hoặc giảm hiệu quả điều trị [48].
Nghiên cứu hồi cứu được Riechelman và cộng sự thực hiện năm 2005 trên 100 bệnh nhân ung thư điều trị nội trú cho thấy 63% bệnh nhân gặp ít nhất một tương tác thuốc tiềm tàng (trong đó, 18,3% tương tác ở mức độ nhẹ, 56,7% tương tác ở mức độ trung bình và 25,0% tương tác ở mức độ nặng) [40]. Với bệnh nhân ung thư điều trị ngoại trú, một nghiên cứu tiến cứu trên 546 bệnh nhân phát hiện được 157 bệnh nhân (28,8%) có tương tác thuốc. Trong đó, 246 tương tác thuốc được phát hiện, chủ yếu ở mức độ nhẹ và trung bình [16]. Tầm quan trọng của tương tác thuốc Tương tác thuốc có thể làm giảm hoặc bất hoạt tác dụng điều trị của thuốc, tăng độc tính và gián tiếp ảnh hưởng đến kết quả và tuân thủ điều trị của bệnh nhân [15], [39].
Một nghiên cứu trên 18.820 bệnh nhân tại Anh cho thấy tương tác thuốc là nguyên nhân của 16,6% các ADR cần nhập viện [38]. Tương tác thuốc là nguyên nhân làm tăng chi phí và kéo dài thời gian điều trị của bệnh nhân. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân gặp tương tác thuốc có thời gian nằm viện (OR = 2,98; khoảng tin cậy 95%: 1,98 - 4,51; p < 0,001) và chi phí điều trị (OR = 1,79; khoảng tin cậy 95%: 1,19 - 2,68, p < 0,005) cao hơn những bệnh nhân không gặp tương tác thuốc [34]. Ngoài ra, các hãng sản xuất dược phẩm phải tiêu tốn nhiều thời gian và nguồn lực tài chính, nếu một loại thuốc bị rút khỏi thị trường liên quan đến tương tác thuốc [44].
Đáng chú ý, năm trong số mười loại thuốc phải rút khỏi thị trường Hoa Kỳ từ năm 1998 đến năm 2003 có liên quan đến tương tác thuốc quan trọng [25]. Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người thầy thuốc. Một bộ phận trở nên quá cảnh giác với các tương tác thuốc, làm hạn chế việc sử dụng các thuốc dù có khả năng tương tác cao, nhưng nếu có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng trong sử dụng sẽ đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân. Quan điểm này càng bị cường điệu hóa bởi rất nhiều cảnh báo về tương tác thuốc trong các CSDL.
Một số CSDL không phân biệt rõ ràng cặp tương tác nào đã được nghiên cứu đầy đủ và có các bằng chứng trong y văn với các cặp tương tác mới chỉ xuất hiện trên một vài bệnh nhân đơn lẻ [28]. Ngược lại, nhiều bác sĩ lại không cân nhắc đến tương tác thuốc do họ hiếm khi gặp phải tương tác trên lâm sàng. Điều này dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị [28]. Thực chất, khi xảy ra tương tác, phần lớn thuốc vẫn có thể phối hợp với nhau nhưng cần có biện pháp quản lý tương tác, chỉ một số lượng nhỏ tương tác phải tránh hoàn toàn [57].
Yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc Nguy cơ tương tác thuốc phụ thuộc vào bệnh nhân và thuốc sử dụng [44]. Về các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, đặc điểm của bệnh nhân (giới tính, tuổi), tình trạng sinh lý (béo phì, suy dinh dưỡng), tình trạng bệnh lý (bệnh tim mạch, đái tháo đường, động kinh, bệnh gan…) có ảnh hưởng đến nguy cơ TTT [44].