Khóa luận Dược sĩ: Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

• Tác giả: Nguyễn Thúy Hằng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh – Giảng viên bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lâm sàng
• Đề tài: Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG I: ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Định nghĩa tương tác thuốc
• 1.2. Phân loại tương tác thuốc
• 1.2.1. Tương tác dược động học
• 1.2.2. Tương tác dược lực học
• 1.3. Dịch tễ tương tác thuốc
• 1.4. Tầm quan trọng của tương tác thuốc
• 1.5. Tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân nhi
• 1.5.1. Điểm khác biệt của dược động học và dược lực học trên đối tượng bệnh nhân nhi
• 1.5.1.1. Điểm khác biệt về dược động học ở trẻ em so với người lớn
• 1.5.1.2. Điểm khác biệt về dược lực học ở trẻ em so với người lớn
• 1.5.2. Dịch tễ tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân nhi
• 1.5.3. Hậu quả của tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân nhi
• 1.5.4. Biện pháp kiểm soát tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân nhi
• 2. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Giai đoạn 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Giai đoạn 2: Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú
• 2.5. Đối tượng nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp nghiên cứu
• 2.7. Giai đoạn 3: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương qua khảo sát ý kiến nhóm chuyên môn về danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2
• 2.8. Đối tượng nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu
• 2.9. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Giai đoạn 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015
• 3.2. Giai đoạn 2: Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú
• 3.3. Giai đoạn 3: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương qua khảo sát ý kiến nhóm chuyên môn về danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Danh sách 26 thuốc trong danh mục thuốc bệnh viện thuộc tiêu chuẩn loại trừ
• Phụ lục 2. Danh sách 11 thuốc trong danh mục thuốc bệnh viện sử dụng tên khác khi tra cứu trong Micromedex
• Phụ lục 3. Danh sách 14 thuốc trong danh mục thuốc bệnh viện không có trong Micromedex
• Phụ lục 4. Phiếu thu thập thông tin bệnh án
• Phụ lục 5. Mẫu phiếu chấm điểm tương tác thuốc dành cho nhóm chuyên môn (5 tiêu chí)
• Phụ lục 6. Mẫu phiếu chấm điểm tiêu chí 6 (Dữ liệu mô tả tương tác)
• Phụ lục 7. Danh mục 26 cặp tương tác cần chú ý dựa trên lý thuyết và hậu quả
• Phụ lục 8. Danh mục 27 cặp tương tác có tần suất gặp cao và hậu quả
• Phụ lục 9. Danh mục 27 tương tác thuốc cần chú ý và biện pháp xử trí trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Tóm tắt

I. Tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Tương tác thuốc là yếu tố quan trọng trong thực hành lâm sàng, đặc biệt tại bệnh viện nhi. Nghiên cứu này tập trung vào việc xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý, nhằm giảm thiểu rủi ro trong điều trị. Tương tác thuốc có thể dẫn đến thất bại điều trị hoặc tăng nguy cơ tác dụng phụ, đặc biệt ở trẻ em. Việc quản lý và kiểm soát tương tác thuốc là cần thiết để đảm bảo an toàn thuốc và hiệu quả điều trị.

1.1. Định nghĩa và phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc được định nghĩa là sự thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc khi sử dụng đồng thời với thuốc khác, thức ăn, hoặc hóa chất. Trong phạm vi nghiên cứu, tương tác thuốc - thuốc là trọng tâm. Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm chính: tương tác dược động học và tương tác dược lực học. Tương tác dược động học liên quan đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, và thải trừ thuốc, trong khi tương tác dược lực học liên quan đến tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc.

1.2. Dịch tễ và tầm quan trọng của tương tác thuốc

Tỷ lệ tương tác thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu khác nhau, từ 3,83% đến 49%, tùy thuộc vào phương pháp và đối tượng nghiên cứu. Tương tác thuốc có thể dẫn đến thất bại điều trị, tăng nguy cơ tác dụng phụ, và kéo dài thời gian nằm viện. Đặc biệt, ở bệnh viện nhi, tương tác thuốc cần được quan tâm do cơ thể trẻ em chưa hoàn thiện, dẫn đến hậu quả nghiêm trọng hơn so với người lớn.

II. Tương tác thuốc trong trẻ em

Tương tác thuốc trong trẻ em có nhiều điểm khác biệt so với người lớn do sự phát triển chưa hoàn thiện của các cơ quan. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự khác biệt về dược động học và dược lực học ở trẻ em, cũng như hậu quả của tương tác thuốc trên đối tượng này. Việc hiểu rõ các khác biệt này giúp cải thiện an toàn thuốc và hiệu quả điều trị tại bệnh viện nhi.

2.1. Khác biệt về dược động học ở trẻ em

Ở trẻ em, quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, và thải trừ thuốc có nhiều điểm khác biệt so với người lớn. Ví dụ, pH dạ dày cao hơn và hệ enzym chưa hoàn thiện ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc. Nồng độ protein huyết tương thấp cũng làm tăng nồng độ thuốc tự do, dẫn đến tăng nguy cơ tác dụng phụ. Những khác biệt này cần được xem xét khi sử dụng thuốc cho trẻ em.

2.2. Khác biệt về dược lực học ở trẻ em

Đáp ứng với thuốc của trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh, khác biệt so với người lớn. Sự nhạy cảm của các thụ thể thuốc thay đổi theo độ tuổi, dẫn đến hiệu quả và tác dụng phụ khác nhau. Ví dụ, trẻ chưa dậy thì nhạy cảm hơn với warfarin, dẫn đến chỉ số INR cao hơn. Những khác biệt này cần được đánh giá kỹ lưỡng để đảm bảo an toàn thuốc trong dược lý nhi khoa.

III. Xây dựng danh mục tương tác thuốc tại bệnh viện nhi

Nghiên cứu này đề xuất quy trình xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý tại bệnh viện nhi, bao gồm ba giai đoạn: xây dựng danh mục dựa trên lý thuyết, khảo sát bệnh án nội trú, và thu thập ý kiến chuyên môn. Kết quả nghiên cứu cung cấp danh mục thuốc và hướng dẫn sử dụng thuốc nhằm giảm thiểu rủi ro tương tác thuốc và nâng cao an toàn thuốc trong thực hành lâm sàng.

3.1. Giai đoạn 1 Xây dựng danh mục dựa trên lý thuyết

Giai đoạn đầu tiên tập trung vào việc xây dựng danh mục tương tác thuốc dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện nhi. Các cặp tương tác thuốc được xác định thông qua cơ sở dữ liệu và tài liệu tham khảo. Kết quả giai đoạn này cung cấp danh sách các tương tác thuốc tiềm ẩn cần được theo dõi trong thực hành lâm sàng.

3.2. Giai đoạn 2 Khảo sát bệnh án nội trú

Giai đoạn thứ hai tập trung vào việc xác định tương tác thuốc có tần suất gặp cao thông qua khảo sát bệnh án nội trú. Các cặp tương tác thuốc được ghi nhận và phân tích để đánh giá mức độ nghiêm trọng và hậu quả. Kết quả giai đoạn này giúp xác định các tương tác thuốc cần ưu tiên trong quản lý thuốc tại bệnh viện nhi.

3.3. Giai đoạn 3 Thu thập ý kiến chuyên môn

Giai đoạn cuối cùng tập trung vào việc thu thập ý kiến từ nhóm chuyên môn về danh mục tương tác thuốc đã xây dựng. Các chuyên gia đánh giá mức độ quan trọng và đề xuất biện pháp xử trí cho từng tương tác thuốc. Kết quả giai đoạn này cung cấp danh mục tương tác thuốc hoàn chỉnh và hướng dẫn sử dụng thuốc cho thực hành lâm sàng tại bệnh viện nhi.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Tương tác thuốc là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn đến thất bại trong phác đồ điều trị hoặc làm gia tăng tần suất, mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại của thuốc (ADR). Đối với đối tượng bệnh nhi, các cơ quan trong cơ thể chưa hoàn thiện về mặt giải phẫu và chức năng sinh lý, dẫn đến sự biến đổi rõ rệt về dược động học và dược lực học so với người trưởng thành. Do đó, hậu quả do tương tác thuốc gây ra ở trẻ em thường nghiêm trọng, khó tiên lượng và khó kiểm soát hơn.

Bệnh viện Nhi Trung ương là cơ sở khám chữa bệnh tuyến cuối thuộc hệ thống Nhi khoa toàn quốc, chuyên tiếp nhận các ca bệnh phức tạp, chuyển tuyến từ các cơ sở y tế tuyến dưới. Đặc điểm điều trị nội trú tại bệnh viện đòi hỏi việc sử dụng đồng thời nhiều thuốc trong các phác đồ phối hợp phức tạp, tiềm ẩn nguy cơ xuất hiện nhiều tương tác thuốc bất lợi. Mặc dù năm 2015 đã có nghiên cứu khảo sát và đề xuất danh mục 31 cặp tương tác thường gặp trong kê đơn ngoại trú tại bệnh viện, nhưng mảng điều trị nội trú vẫn chưa có một danh mục tương tác thuốc chuyên biệt và có hệ thống. Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn đó, đề tài "Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương" được thực hiện nhằm hỗ trợ cán bộ y tế phát hiện, phòng ngừa và xử trí kịp thời các nguy cơ bất lợi do phối hợp thuốc.

Nhiệm vụ nghiên cứu được xác định cụ thể thông qua 3 mục tiêu:

1. Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015.
2. Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú.
3. Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương qua khảo sát ý kiến nhóm chuyên môn về danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Không gian nghiên cứu: Bệnh viện Nhi Trung ương và Trung tâm DI&ADR Quốc gia.
• Thời gian và dữ liệu khảo sát: Danh mục gồm 241 thuốc sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015; mẫu bệnh án hồi cứu gồm các hồ sơ bệnh án nội trú của bệnh nhân nhập viện trong năm 2014; quá trình khảo sát chuyên gia và hoàn thiện khóa luận hoàn thành vào tháng 5 năm 2016.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khóa luận được xây dựng dựa trên nền tảng lý thuyết về dược lý học lâm sàng, dược động học (các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ ở trẻ em) và dược lực học trên đối tượng nhi khoa. Khung phân loại mức độ nghiêm trọng và mức độ y văn ghi nhận về tương tác thuốc được áp dụng theo chuẩn của cơ sở dữ liệu Drug interactions – Micromedex® Solutions (MM).

Phân loại trong Micromedex	Tiêu chí / Ý nghĩa phân loại
Mức độ nghiêm trọng	- Chống chỉ định: Chống chỉ định phối hợp đồng thời các thuốc. - Nghiêm trọng: Đe dọa tính mạng hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế phản ứng có hại nghiêm trọng. - Trung bình: Làm nặng thêm tình trạng bệnh hoặc cần thay đổi thuốc điều trị. - Nhẹ: Ít ý nghĩa lâm sàng, thường không cần thay đổi phác đồ.
Mức độ bằng chứng y văn	- Rất tốt: Đã được chứng minh qua các nghiên cứu có kiểm soát tốt. - Tốt: Có tài liệu tin cậy nhưng còn thiếu nghiên cứu có kiểm soát tốt. - Khá: Dữ liệu nghèo nàn, nghi ngờ dựa trên đặc tính dược lý hoặc bằng chứng từ thuốc tương tự. - Không rõ: Không có dữ liệu xác định.

Phương pháp nghiên cứu tổng thể là phương pháp mô tả cắt ngang kết hợp nghiên cứu hồi cứu và phương pháp chuyên gia (Delphi sửa đổi), triển khai qua 3 giai đoạn:

• Giai đoạn 1 (Lý thuyết): Thu thập danh mục 241 thuốc của bệnh viện năm 2015, áp dụng tiêu chuẩn loại trừ (loại 26 thuốc gồm đa vitamin, dịch truyền, chế phẩm máu, vi khuẩn đông khô, thuốc dược liệu) và loại 14 thuốc đơn thành phần không có trong MM. Nhập 201 thuốc vào phần mềm MM để truy xuất toàn bộ tương tác thuốc, sau đó lọc các cặp có mức độ Chống chỉ định (bằng chứng Rất tốt/Tốt/Khá) và Nghiêm trọng (bằng chứng Rất tốt).
• Giai đoạn 2 (Thực tế bệnh án): Nghiên cứu hồi cứu mô tả trên bệnh án nội trú năm 2014. Cỡ mẫu tính theo công thức ước tính một tỷ lệ ($p = 0{,}49$ lấy từ nghiên cứu của Freinstein J và cộng sự năm 2015, sai số $m = 0{,}05$), xác định cỡ mẫu tối thiểu là 400 bệnh án. Sử dụng phần mềm R rút ngẫu nhiên 500 bệnh án từ 74.738 bệnh án nhập viện năm 2014; sau khi loại trừ bệnh án không tiếp cận được hoặc dùng dưới 2 thuốc, rút bổ sung để đạt tổng số 401 bệnh án đạt chuẩn. Nhập dữ liệu thuốc vào phần mềm MM, xác định tương tác xảy ra khi hai thuốc được dùng cùng ngày, tính tần suất xuất hiện và chọn các cặp có tần suất $\ge 1%$.
• Giai đoạn 3 (Đồng thuận nhóm chuyên môn): Sử dụng quy trình Delphi sửa đổi để đánh giá 47 cặp tương tác (tổng hợp từ giai đoạn 1 và 2 sau khi gộp nhóm). Nhóm chuyên môn gồm 8 thành viên: 5 bác sĩ Bệnh viện Nhi Trung ương, 1 dược sĩ lâm sàng Bệnh viện Nhi Trung ương và 2 dược sĩ Trung tâm DI&ADR Quốc gia. Việc đánh giá tiến hành độc lập dựa trên 6 tiêu chí (thang điểm Likert 1–5). Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0 để tính Hệ số tương quan trong nhóm (Intraclass Correlation Coefficient – ICC) nhằm lượng giá mức độ đồng thuận.

Nguồn dữ liệu tham chiếu bổ sung để xây dựng bản mô tả tương tác chi tiết gồm 6 cơ sở dữ liệu: Micromedex® Solutions, British National Formulary (BNF), Drug Interaction Facts (DIF), Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management, Stockley’s Drug Interactions và hệ thống PubMed/Medline.

---

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Chương I: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các khái niệm, dịch tễ học và cơ chế tương tác thuốc, đặc biệt nhấn mạnh các biến đổi sinh lý ở bệnh nhân nhi:

• Dược động học trẻ em: Sự bài tiết acid dịch vị chưa hoàn thiện làm tăng pH dạ dày, ảnh hưởng đến độ tan và hấp thu thuốc acid/base yếu; tỷ lệ nước toàn phần và dịch ngoại bào ở trẻ sơ sinh cao (70–75% và 40% khối lượng cơ thể so với 50–60% và 20% ở người lớn), làm thay đổi thể tích phân bố của thuốc tan trong nước; nồng độ albumin và $\alpha_1$-acid glycoprotein trong huyết tương thấp làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do; hệ enzym gan (CYP450) và chức năng lọc cầu thận chưa hoàn chỉnh ở trẻ dưới 1 tuổi kéo dài thời gian bán thải ($T_{1/2}$) của nhiều dược chất.
• Dược lực học: Bệnh nhi có sự nhạy cảm thụ thể khác biệt, ví dụ trẻ chưa dậy thì nhạy cảm hơn với warfarin (chỉ số INR cao hơn người lớn dù nồng độ S-warfarin tương đương).
• Dịch tễ và công cụ: Điểm lại các nghiên cứu quốc tế (Marvin B. Harper đề xuất 19 cặp tương tác nhi khoa; Freinstein ghi nhận 49% bệnh nhi nội trú tại Mỹ gặp tương tác) và các nghiên cứu tại Việt Nam (Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận 45 cặp, Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương ghi nhận 27 cặp). Phân tích ưu nhược điểm của các cơ sở dữ liệu tra cứu thương mại và sự cần thiết phải chuẩn hóa một danh mục tương tác thực hành phù hợp với điều kiện cơ sở.

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết các bước thiết kế và tiêu chuẩn thu thập dữ liệu cho 3 giai đoạn nghiên cứu:

• Thiết lập tiêu chí lựa chọn và loại trừ cho danh mục thuốc bệnh viện và mẫu bệnh án.
• Thiết lập quy ước chọn lọc tương tác lý thuyết qua phần mềm MM.
• Quy trình lấy mẫu ngẫu nhiên bệnh án bằng phần mềm R và phương pháp xác định tương tác dùng đồng thời trong ngày.
• Bảng 6 tiêu chí đánh giá của nhóm chuyên gia: (1) Mức độ phổ biến; (2) Mức độ nghiêm trọng; (3) Khả năng kiểm soát tương tác; (4) Đối tượng bệnh nhân đặc biệt; (5) Nhận thức của bác sĩ về tương tác; (6) Dữ liệu mô tả tương tác (được chấm theo thang điểm bằng chứng y văn từ 1 đến 5 điểm do 2 dược sĩ DI&ADR thực hiện).
• Phương pháp phân tích thống kê y học bằng SPSS 22.0 và Excel 2013, phân loại mức độ đồng thuận dựa trên ngưỡng ICC ($< 0{,}4$: thấp; $0{,}4 - 0{,}75$: trung bình; $\ge 0{,}75$: cao).

Chương III: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương này trình bày các số liệu thực nghiệm và bàn luận chuyên sâu qua từng bước triển khai:

• Giai đoạn 1: Tra cứu 201 thuốc trên MM xuất ra 789 cặp tương tác, gồm 10 cặp Chống chỉ định (1%), 426 cặp Nghiêm trọng (54%), 298 cặp Trung bình (39%) và 55 cặp Nhẹ (7%). Lọc theo tiêu chuẩn thu được 33 cặp; sau khi loại bỏ 2 cặp kali clorid dạng rắn (do bệnh viện chỉ dùng kali clorid dạng tiêm/lỏng) và gộp các thuốc cùng nhóm (như các muối canxi tiêm tĩnh mạch, các thuốc NSAIDs), danh mục lý thuyết còn lại 26 cặp tương tác (7 cặp Chống chỉ định và 19 cặp Nghiêm trọng). Clarithromycin (chiếm 23% với 6 cặp) và fluconazol (chiếm 15% với 4 cặp) là hai hoạt chất xuất hiện nhiều nhất do tính chất ức chế mạnh enzym chuyển hóa CYP3A4 và P-glycoprotein.

• Giai đoạn 2: Khảo sát 401 bệnh án nội trú ghi nhận 149 bệnh án có xuất hiện tương tác thuốc (tỷ lệ 37%), trung bình xấp xỉ 2 tương tác/bệnh nhân. Tổng số có 649 lượt tương tác từ 135 cặp tương tác khác nhau. Cơ cấu mức độ nghiêm trọng gồm: 1 cặp Chống chỉ định (chiếm 0,8% số cặp; 9 lượt - 1,4%), 62 cặp Nghiêm trọng (chiếm 45,9% số cặp; 431 lượt - 66,4%), 59 cặp Trung bình (chiếm 43,7% số cặp; 182 lượt - 28,0%), 13 cặp Nhẹ (chiếm 9,6% số cặp; 27 lượt - 4,2%). Có 27 cặp tương tác đạt tần suất $\ge 1%$ tổng số bệnh án; trong đó 13 cặp có tần suất cao nhất đều thuộc nhóm thuốc gây mê, gây tê và ức chế thần kinh trung ương (dẫn đầu là midazolam - propofol: 12,22%; midazolam - morphin: 10,22%; fentanyl - propofol: 9,48%). Phát hiện 1 cặp chống chỉ định trên thực tế lâm sàng là ceftriaxon - muối canxi tiêm tĩnh mạch (tần suất 2,24%).

• Giai đoạn 3: Tổng hợp 47 cặp tương tác đưa vào lấy ý kiến chuyên gia. Tổng điểm trung bình 6 tiêu chí của các cặp tương tác dao động từ 16,4 (fluconazol - ondansetron) đến 23,1 (midazolam - morphin), điểm trung bình chung là 19,8. Hệ số ICC của 6 tiêu chí dao động từ 0,264 đến 0,867; trong đó tiêu chí 6 (Dữ liệu mô tả tương tác) đạt mức đồng thuận cao nhất ($ICC = 0{,}867$), tiêu chí 2 (Mức độ nghiêm trọng, $ICC = 0{,}264$) và tiêu chí 4 (Đối tượng bệnh nhân đặc biệt, $ICC = 0{,}283$) có mức độ đồng thuận thấp.

• Xây dựng danh mục cuối cùng: Lựa chọn 26 cặp tương tác có điểm đánh giá $\ge 19{,}8$ kết hợp thảo luận nhóm dược sĩ chuyên môn để bổ sung 1 cặp tương tác nghiêm trọng ghi nhận từ thực tiễn điều trị là domperidon - fluconazol (nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh), hoàn thiện danh mục 27 cặp tương tác cần chú ý trong thực hành lâm sàng.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành toàn bộ 3 mục tiêu nghiên cứu, lượng hóa các nguy cơ tương tác thuốc bằng các chỉ số cụ thể:

Hạng mục kết quả	Số lượng / Giá trị định lượng	Chi tiết chuyên môn
Giai đoạn 1: Danh mục lý thuyết	26 cặp tương tác	Gồm 7 cặp Chống chỉ định và 19 cặp Nghiêm trọng; nhóm ức chế enzym (clarithromycin, fluconazol) chiếm ưu thế.
Giai đoạn 2: Khảo sát bệnh án	401 bệnh án khảo sát 149 bệnh án có tương tác (37%) 649 lượt tương tác (135 cặp) 27 cặp tần suất $\ge 1%$	66,4% số lượt tương tác ở mức độ Nghiêm trọng; 13 cặp tương tác gặp nhiều nhất liên quan đến nhóm thuốc gây mê, gây tê và giảm đau ức chế thần kinh trung ương. Ghi nhận 9 lượt phối hợp chống chỉ định ceftriaxon - canxi IV (2,24%).
Giai đoạn 3: Đánh giá chuyên gia	47 cặp đưa vào khảo sát Điểm trung bình: 19,8 / 30	Hệ số $ICC$ dao động 0,264 – 0,867; 26 cặp đạt điểm $\ge 19{,}8$ được lựa chọn.
Danh mục lâm sàng cuối cùng	27 cặp tương tác kèm hướng dẫn xử trí	Bổ sung thêm cặp domperidon - fluconazol; xây dựng bảng khuyến cáo can thiệp y khoa chi tiết cho từng cặp tương tác.

Đóng góp về mặt khoa học và thực tiễn:

• Khóa luận là công trình nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam thiết lập một danh mục tương tác thuốc cần chú ý chuyên biệt cho bệnh nhân nhi điều trị nội trú, dựa trên sự kết hợp chặt chẽ giữa cơ sở dữ liệu y văn quốc tế, khảo sát dịch tễ thực tế tại bệnh viện tuyến cuối và quy trình đồng thuận chuyên gia đa ngành (bác sĩ lâm sàng và dược sĩ).
• Cung cấp danh mục 27 cặp tương tác thuốc trọng tâm có kèm hướng dẫn nhận diện hậu quả và biện pháp xử trí lâm sàng, giúp khắc phục tình trạng quá tải cảnh báo (alert fatigue) thường gặp ở các phần mềm thương mại.
• Tác giả đề xuất các giải pháp ứng dụng: cài đặt bộ lọc cảnh báo 27 cặp tương tác vào phần mềm kê đơn điện tử của bệnh viện, tổ chức tập huấn nâng cao nhận thức cho nhân viên y tế và xây dựng quy trình giám sát chặt chẽ các cặp thuốc chống chỉ định như ceftriaxon và canxi đường tĩnh mạch.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận đã thẳng thắn ghi nhận các hạn chế kỹ thuật và phạm vi nghiên cứu:

• Độ bao phủ của cơ sở dữ liệu: Cơ sở dữ liệu Micromedex không chứa toàn bộ các thuốc đang lưu hành tại Việt Nam (có 14 thuốc đơn thành phần trong danh mục thuốc bệnh viện không có trong hệ thống MM, phải khắc phục thông qua ý kiến bổ sung của chuyên gia).
• Thời gian và cỡ mẫu khảo sát: Dữ liệu bệnh án chỉ được thu thập hồi cứu trong phạm vi năm 2014 tại một bệnh viện chuyên khoa, chưa phản ánh đầy đủ sự thay đổi mô hình sử dụng thuốc ở các năm tiếp theo hoặc tại các bệnh viện nhi tuyến tỉnh.
• Mức độ đồng thuận chuyên môn: Một số tiêu chí đánh giá của nhóm chuyên gia (như mức độ nghiêm trọng và đối tượng bệnh nhân đặc biệt) có hệ số đồng thuận chưa cao ($ICC < 0{,}4$), phản ánh sự khác biệt về góc nhìn giữa các chuyên khoa lâm sàng khác nhau đối với từng nguy cơ tương tác.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng nghiên cứu tiến cứu để đánh giá tỷ lệ xuất hiện biến cố lâm sàng thực tế và các can thiệp dược lâm sàng sau khi danh mục 27 cặp tương tác được tích hợp vào hệ thống phần mềm kê đơn bệnh viện; định kỳ rà soát, cập nhật danh mục theo danh mục thuốc mới hàng năm.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận có giá trị thực tiễn và tính ứng dụng cao cho nhiều nhóm đối tượng trong ngành Y Dược:

• Dược sĩ lâm sàng và bác sĩ nhi khoa: Có thể sử dụng trực tiếp Danh mục 27 cặp tương tác thuốc cần chú ý và bảng hướng dẫn xử trí (Phụ lục 9) làm công cụ tra cứu nhanh tại giường bệnh hoặc phòng khám để kịp thời hiệu chỉnh liều, giãn khoảng cách đưa thuốc hoặc thay thế hoạt chất.
• Nhà quản lý bệnh viện và tổ công nghệ thông tin y tế: Sử dụng danh mục đã được thẩm định làm dữ liệu nguồn để tích hợp các cảnh báo tự động mức độ cao trên hệ thống bệnh án điện tử (EMR) và phần mềm hỗ trợ kê đơn, hạn chế báo động rác.
• Sinh viên, học viên chuyên ngành Dược học và Y khoa: Tham khảo phương pháp luận kết hợp 3 bước (sàng lọc lý thuyết - hồi cứu dịch tễ bệnh án - quy trình Delphi sửa đổi tính chỉ số ICC) để triển khai các đề tài nghiên cứu tương tự về an toàn sử dụng thuốc tại các cơ sở y tế.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Cặp tương tác thuốc nào ở mức độ chống chỉ định được phát hiện có xuất hiện trên thực tế bệnh án nội trú tại Bệnh viện Nhi Trung ương?
Qua khảo sát 401 bệnh án nội trú, nghiên cứu phát hiện 1 cặp tương tác ở mức độ chống chỉ định là phối hợp giữa kháng sinh ceftriaxon và các muối canxi dùng đường tĩnh mạch (canxi clorid, canxi gluconat), xuất hiện 9 lượt, chiếm tỷ lệ 2,24% tổng số bệnh án khảo sát.

2. Nhóm thuốc nào chiếm tỷ lệ xuất hiện cao nhất trong danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao ở bệnh nhân nội trú?
Nhóm thuốc gây mê, gây tê và thuốc ức chế thần kinh trung ương chiếm tỷ lệ áp đảo (13/27 cặp tương tác có tần suất $\ge 1%$). Trong đó, 3 cặp tương tác có tần suất gặp cao nhất trên bệnh án là midazolam - propofol (12,22%), midazolam - morphin (10,22%) và fentanyl - propofol (9,48%).

3. Vì sao cặp tương tác domperidon - fluconazol được bổ sung vào danh mục lâm sàng cuối cùng dù không nằm trong danh sách đạt điểm $\ge 19{,}8$ ban đầu?
Cặp tương tác này được 3 dược sĩ trong nhóm chuyên môn thảo luận và thống nhất bổ sung độc lập vào danh mục cuối cùng vì đây là phối hợp thuốc có nguy cơ nghiêm trọng (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh dẫn đến tử vong) và đã từng được ghi nhận gặp trên thực tế lâm sàng điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

4. Hai hoạt chất nào xuất hiện nhiều nhất trong danh mục tương tác cần chú ý dựa trên lý thuyết ở Giai đoạn 1 và cơ chế chính là gì?
Hai hoạt chất xuất hiện nhiều nhất là clarithromycin (6/26 cặp, chiếm 23%) và fluconazol (4/26 cặp, chiếm 15%). Cơ chế chủ yếu do cả hai thuốc đều là các chất ức chế mạnh enzym chuyển hóa cytochrom P450 (đặc biệt là isoenzym CYP3A4), đồng thời clarithromycin còn ức chế P-glycoprotein, làm tăng nồng độ và gia tăng độc tính nghiêm trọng của các thuốc dùng kèm như digoxin, midazolam, vinorelbin hoặc amiodaron.

5. Kết quả phân tích hệ số tương quan nhóm (ICC) giữa các thành viên nhóm chuyên môn cho thấy tiêu chí nào có độ đồng thuận cao nhất và tiêu chí nào thấp nhất?
Tiêu chí 6 (Dữ liệu mô tả tương tác) đạt hệ số đồng thuận cao nhất với $ICC = 0{,}867$ (mức độ đồng thuận cao). Ngược lại, tiêu chí 2 (Mức độ nghiêm trọng của tương tác) và tiêu chí 4 (Khả năng xảy ra ở đối tượng bệnh nhân đặc biệt) có mức độ đồng thuận thấp nhất với hệ số $ICC$ lần lượt là 0,264 và 0,283.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thúy Hằng đã xây dựng thành công danh mục 27 cặp tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương thông qua quy trình khoa học 3 giai đoạn kết hợp giữa cơ sở dữ liệu quốc tế Micromedex, khảo sát thực nghiệm 401 bệnh án nội trú và quy trình đồng thuận Delphi sửa đổi từ nhóm chuyên môn. Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc nội trú ở mức 37%, đồng thời xác định nhóm thuốc gây mê, gây tê, giảm đau ức chế thần kinh trung ương và các thuốc ức chế enzym chuyển hóa là những đối tượng trọng tâm cần kiểm soát. Danh mục cùng các hướng dẫn can thiệp xử trí kèm theo cung cấp một công cụ thực hành hữu ích nhằm nâng cao tính an toàn và hợp lý trong sử dụng thuốc cho bệnh nhi.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tương tác thuốc là yếu tố quan trọng có thể dẫn đến thất bại điều trị hoặc tăng khả năng xuất hiện các phản ứng có hại (ADR) ở mức độ nặng. Đây là một trong những nguyên nhân dẫn đến sai sót trong điều trị, tăng tỷ lệ nhập viện trên mọi đối tượng bệnh nhân, trong đó bao gồm cả bệnh nhân nhi [33]. Tương tác thuốc trên bệnh nhân nhi là vấn đề quan trọng cần được quan tâm do ở trẻ em, nhiều cơ quan chưa hoàn thiện đầy đủ về chức năng nên hậu quả của tương tác trên trẻ thường nghiêm trọng và khó kiểm soát hơn so với người trưởng thành [15]. Các nghiên cứu về tương tác thuốc trên đối tượng đặc biệt này đã được thực hiện tại một số bệnh viện ở các quốc gia trên thế giới.

Một nghiên cứu thực hiện trên 6.078 bệnh nhân trong độ tuổi từ 0 đến 19 tuổi điều trị tại một bệnh viện đại học ở Cộng hòa Séc năm 2010 cho thấy tương tác thuốc tiềm tàng được phát hiện ở 3,83% bệnh nhân [34]. Trong khi đó, nghiên cứu của Freistein J và cộng sự (2015) tiến hành trên 498.956 bệnh nhân dưới 21 tuổi điều trị nội trú tại các bệnh viện chuyên khoa Nhi trên toàn lãnh thổ Hoa Kỳ năm 2011 lại cho thấy tỷ lệ bệnh án xuất hiện tương tác lên đến 49% [20]. Tại Việt Nam, số lượng các nghiên cứu chuyên biệt về tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân nhi hiện còn tương đối hạn chế. Bệnh viện Nhi Trung ương là đơn vị đầu ngành của hệ thống Nhi khoa toàn quốc, với loại hình bệnh tật đa dạng.

Hàng năm, bệnh viện tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân điều trị không thành công ở các bệnh viện tuyến dưới hoặc cơ sở điều trị khác chuyển đến. Tình trạng bệnh lý phức tạp của bệnh nhân thường đòi hỏi sự chăm sóc đặc biệt cùng với phác đồ điều trị kết hợp nhiều thuốc. Điều đó khiến tương tác thuốc luôn là vấn đề được quan tâm trong điều trị. Việc xây dựng một công cụ giúp kiểm soát tương tác thuốc, phù hợp với thực tế lâm sàng của bệnh viện là rất cần thiết.

Năm 2015, qua khảo sát đơn thuốc tại bệnh viện, nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc và cộng 2 sự đã đề xuất danh mục gồm 31 cặp tương tác thường gặp trong kê đơn ngoại trú [8]. Các tương tác thuốc cần chú ý trong điều trị nội trú chưa được đề cập trong nghiên cứu này. Xuất phát từ thực tế và yêu cầu này, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015.

Xây dựng danh mục tương tác thuốc có tần suất gặp cao qua khảo sát bệnh án nội trú. Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nhi Trung ương qua khảo sát ý kiến nhóm chuyên môn về danh mục tương tác ở mục tiêu 1 và 2. Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi hy vọng có thể góp phần nâng cao tính an toàn, hợp lý trong sử dụng thuốc, giảm thiểu nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi do tương tác thuốc trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Định nghĩa tương tác thuốc Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc khi sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc hóa chất khác [2], [4], [10].

Trong phạm vi đề tài, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc. Tương tác thuốc - thuốc là tương tác xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời [2]. Ví dụ, phối hợp clarithromycin với digoxin làm tăng nồng độ digoxin trong máu, dẫn đến tăng nguy cơ xuất hiện độc tính của digoxin (buồn nôn, khó chịu, thay đổi thị giác, loạn nhịp tim) [14], [25]. Phần lớn các tương tác thuốc dẫn đến tác dụng bất lợi, tuy nhiên vẫn có những tương tác mang lại lợi ích và được ứng dụng trong điều trị.

Ví dụ, naloxon là thuốc kháng morphin, làm giảm hiệu quả của morphin và làm nhanh chóng xuất hiện hội chứng cai opioid [48] nhưng mặt khác, naloxon cũng được sử dụng trong xử trí quá liều morphin [3]. Phân loại tương tác thuốc Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế của tương tác, bao gồm tương tác dược dược động học và tương tác dược lực học [2], [4], [10]. Tương tác dược động học Tương tác dược động học là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể. Từ đó, dẫn đến sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc.

Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2]. Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc. Đây là loại tương tác xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc phản ứng có hại tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau. Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học [2].

Dịch tễ tương tác thuốc Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu khác nhau thường rất khác nhau. Nhiều yếu tố góp phần dẫn đến sự khác biệt này, như phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú; bệnh nhân cao tuổi hay trẻ tuổi), tính đa dạng trong tiêu chí thu thập dữ liệu (tất cả tương tác thuốc, tương tác bất lợi hay chỉ những tương tác nghiêm trọng). Nghiên cứu của Chatsisvili A và cộng sự tiến hành tại các nhà thuốc cộng đồng ở Hy Lạp cho thấy 18,5% đơn thuốc có tương tác, trong đó, tương tác mức độ ở mức độ nghiêm trọng chiếm 10,5% tổng số tương tác [13]. Trong khi đó, nghiên cứu của Erdeljic V và cộng sự thực hiện trên bệnh nhân nội trú tại hai bệnh viện đại học ở Croatia lại cho thấy tỷ lệ gặp tương tác thuốc tiềm tàng lên đến 46%, phần lớn các tương tác ở mức độ trung bình và nghiêm trọng (56% tương tác ở mức độ trung bình, 33% tương tác ở mức độ nghiêm trọng) [17].

Tầm quan trọng của tương tác thuốc Tương tác thuốc là yếu tố quan trọng có thể dẫn đến thất bại điều trị hoặc làm tăng khả năng xuất hiện các ADR ở mức độ nặng. Một nghiên cứu tiến hành trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện được của Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thiết bị y tế của Croatia đã cho thấy 7,8% số ADR được báo cáo có liên quan đến tương tác thuốc [38]. Một tổng quan hệ thống thực hiện năm 2007 đã chỉ ra rằng tương tác thuốc là nguyên nhân của 0,054% 5 trường hợp cấp cứu, 0,57% trường hợp nhập viện và 0,12% trường hợp tái nhập viện. Trên bệnh nhân cao tuổi, tương tác thuốc là nguyên nhân dẫn đến 4,8% các trường hợp nhập viện [11].

Cùng với các hậu quả trong điều trị, tương tác thuốc còn gây ra những thiệt hại về mặt kinh tế cho cả bệnh nhân và các hãng dược phẩm. Tương tác thuốc là một trong các nguyên nhân làm tăng chi phí và kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân. Đối với các hãng sản xuất dược phẩm, tương tác thuốc gây thiệt hại lớn tài chính và tiêu tốn thời gian nếu một thuốc bị rút khỏi thị trường do liên quan đến tương tác thuốc. Tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân nhi 1.

Điểm khác biệt của dược động học và dược lực học trên đối tượng bệnh nhân nhi 1. Điểm khác biệt về dược động học ở trẻ em so với người lớn Ở trẻ em, việc sử dụng thuốc nói chung và tương tác thuốc nói riêng có nhiều điểm khác biệt so với người trưởng thành do ở giai đoạn này, cơ thể trẻ có nhiều cơ quan chưa hoàn thiện đầy đủ về chức năng. Các cơ quan trong cơ thể còn non nớt cùng hệ thống enzym chuyển hóa thuốc chưa hoàn thiện khiến dược động học của thuốc có nhiều thay đổi. Hậu quả là tương tác thuốc trên trẻ em thường nghiêm trọng và khó kiểm soát hơn trên người lớn [10].

Hấp thu thuốc  Đường uống - Lượng acid hydrochloric chưa được bài tiết đầy đủ nên pH dạ dày trẻ cao, sự co bóp tống chất chứa ra khỏi dạ dày yếu. Từ đó ảnh hưởng đến khả năng hấp thu những thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu [2], [18], [24]. - Nhu động ruột của trẻ mạnh hơn làm giảm thời gian lưu thuốc tại ruột, ảnh hưởng khả năng hấp thu các thuốc có tác dụng kéo dài [2], [18]. 6 - Hệ enzym phân hủy thuốc chưa hoàn chỉnh ở trẻ dưới 6 tháng, có thể làm cản trở hấp thu một số thuốc [2].

 Đường tiêm bắp - Hệ cơ bắp trẻ nhỏ, chưa được tưới máu đầy đủ nên hấp thu thuốc có nhiều bất thường, khó dự đoán [2], [16], [18].  Đường qua da - Da trẻ em mỏng nên khả năng hấp thu thuốc cao hơn người lớn [2]. Phân bố thuốc Ở trẻ sơ sinh, 70 - 75% khối lượng cơ thể là nước, trong đó 40% là dịch ngoại bào; tỷ lệ này tương ứng ở người lớn là 50 - 60% và 20% [16]. Tổng lượng nước trong cơ thể và tỷ lệ dịch ngoại bào so với khối lượng cơ thể giảm dần theo độ tuổi.

Thuốc có hệ số lipid/ nước lớn có thể tích phân bố ít khác biệt so với người lớn, trong khi đó, các thuốc tan nhiều trong nước có sự khác biệt rõ rệt [2]. Một yếu tố khác ảnh hưởng đến phân bố thuốc là liên kết thuốc - protein huyết tương. Nồng độ albumin và alpha -1 acid glycoprotein ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn người lớn [16], [24]. Vì vậy, ở đối tượng này, liên kết của nhiều loại thuốc như thuốc tê, diazepam, phenytoin, ampicillin hay phenobarbital với các protein trên giảm.

Nồng độ thuốc tự do tăng có thể làm tăng tác dụng cũng như độc tính của thuốc [16]. Sự liên kết của thuốc với các mô khác nhau của cơ thể cũng thay đổi theo độ tuổi. Chuyển hóa thuốc Trong cơ thể, gan là cơ quan chuyển hóa thuốc chủ yếu. Chuyển hóa thuốc có liên quan mật thiết với nồng độ thuốc trong máu.