CHƯƠNG 1. Tổng quan về bệnh đái tháo đường 1. Định nghĩa và phân loại bệnh đái tháo đường Theo định nghĩa của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ năm 2020 – American Diabetes Associatione: “Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, đặc trưng bởi sự tăng đường huyết, gây ra do giảm bài tiết insulin, và/hoặc giảm hoạt tính của insulin. Tăng đường huyết mãn tính trong thời gian dài gây ra những rối loạn về chuyển hóa và suy giảm chức năng nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim, thận, mắt, thần kinh và mạch máu 11.
Theo “Tiêu chuẩn chăm sóc y tế cho bệnh nhân đái tháo đường” năm 2021 của ADA, bệnh ĐTĐ được phân loại thành các loại chung sau 12: ĐTĐ tuýp 1: bệnh do phản ứng tự miễn dịch, phá hủy tế bào β tự miễn, dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối. ĐTĐ tuýp 2: đặc trưng bởi sự đề kháng insulin, dẫn đến mất dần sự bài tiết insulin của tế bào β. ĐTĐ thai kỳ: xuất hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai, được chẩn đoán vào khoảng giữa hoặc cuối thai kỳ. ĐTĐ do các nguyên nhân khác như: Hội chứng ĐTĐ đơn nguyên (ở trẻ sơ sinh và khởi phát ở tuổi trưởng thành), các bệnh liên quan tuyến tụy ngoại tiết (xơ nang, viêm tụy), do thuốc hoặc do hóa chất gây ra bệnh ĐTĐ (sử dụng glucocorticoid, đang điều trị HIV/AIDS hoặc sau cấy ghép nội tạng).
Cơ chế bệnh sinh Đái tháo đường tuýp 1 và tuýp 2 là hai loại ĐTĐ phổ biến nhất. Trong số này, tuýp 2 cho đến nay là thường gặp nhất, chiếm khoảng 90% tổng số các trường hợp mắc ĐTĐ. Bệnh sinh đái tháo đường tuýp 1 Đái tháo đường tuýp 1 còn được gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin. Bệnh được cho là xảy ra khi hệ thống miễn dịch của cơ thể tự tấn công và phá hủy tế bào β sản xuất insulin của tuyến tụy.
Kết quả là tuyến tụy sản xuất rất ít hoặc không có insulin dẫn đến lượng đường trong máu tăng cao không kiểm soát 14 – 16. ĐTĐ tuýp 1 chỉ chiếm khoảng 10% các trường hợp mắc ĐTĐ trên toàn thế giới, chủ yếu xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi. Nguyên nhân chính xác của ĐTĐ tuýp 1 vẫn chưa xác định được, tuy nhiên bệnh được cho là có liên quan đến yếu tố di truyền và sự tác động của môi trường. Quá trình tự miễn dịch diễn ra ở người nhạy cảm về di truyền dưới tác động kích hoạt của một hoặc nhiều yếu tố môi trường và sẽ tiến triển trong khoảng thời gian từ nhiều tháng đến nhiều năm 15.
Bệnh sinh đái tháo đường tuýp 2 ĐTĐ tuýp 2 còn gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, đặc trưng bởi sự đề kháng insulin, là bệnh ĐTĐ phổ biến với tỷ khoảng lệ 90% tổng số các trường hợp mắc ĐTĐ. Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi, tuy nhiên bệnh đang ngày càng trở nên phổ biến ở những người trẻ hơn. Có 2 yếu tố liên quan mật thiết với nhau trên những bệnh nhân mắc ĐTĐ tuýp 2 đó là sự đề kháng insulin và rối loạn bài tiết insulin 2. Thông thường, với ĐTĐ tuýp 2, tuyến tụy vẫn còn khả năng sản xuất insulin, tuy nhiên lượng insulin này sản xuất không đủ hoặc cơ thể không sử dụng được insulin hoặc có thể do cả hai nguyên nhân dẫn đến tình trạng kháng insulin.
Cơ chế kháng insulin hiện nay chưa rõ, tuy nhiên, khả năng là do bất thường tại các vị trí trước, sau và ngay tại thụ thể insulin ở mô đích. Ngoài ra do giảm hoạt tính của tyrosine kinase của vùng sau thụ thể insulin làm cho insulin khi gắn vào thụ thể không phát huy được tác dụng sinh học 16. Tình trạng béo phì và thừa cân đóng vai trò quan trọng trong việc gia tăng tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2. Chế độ ăn uống sinh hoạt thiếu khoa học, dẫn đến việc cơ thể tích lũy mỡ và dư thừa năng lượng trong thời gian dài dẫn đến tăng acid béo tự do và tăng cao lượng đường huyết trong máu.
Ban đầu lượng insulin bài tiết ra vẫn đủ đáp ứng nhưng dần dần sự đề kháng insulin tăng lên, insulin trong cơ thể không đủ duy trì chuyển hóa đường huyết trong máu ở mức bình thường. 4 Luan van Rối loạn bài tiết insulin là khi mới mắc bệnh, lúc này insulin có thể ở mức bình thường hoặc tăng tiết nhưng tốc độ tiết insulin chậm và không theo kịp với mức tăng đường huyết trong máu. Nếu lượng đường huyết trong máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau, sự bài tiết insulin để đáp ứng với lượng đường huyết sẽ giảm sút, dẫn tới suy giảm bài tiết insulin 17. Ngoài ra, sự tăng mạn tính các acid béo tự do ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 cũng gây ra hiện tượng apoptosis ở các tế bào β đảo tụy, làm tăng tích tụ amyloid và giảm các tế bào sản xuất insulin ở tiểu đảo Langerhans 18.
Các biến chứng vết thương da mạn tính của đái tháo đường Đái tháo đường là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới. Người mắc bệnh ĐTĐ có rất nhiều nguy cơ phát triển một số vấn đề nghiêm trọng về sức khỏe. Lượng đường huyết luôn ở mức cao có thể dẫn đến các bệnh nghiêm trọng ảnh hưởng đến tim, mắt, mạch máu, thận, thần kinh và nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cao hơn nhiều 19. Các biến chứng mạch máu của ĐTĐ bao gồm tổn thương hệ thần kinh (bệnh thần kinh), tổn thương hệ thống thận (bệnh thận), tổn thương mắt (bệnh võng mạc), các biến chứng về tim mạch (đột quỵ, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim) và bệnh mạch máu ngoại vi.
Trong đó, bệnh mạch máu ngoại vi có thể dẫn đến các vết bầm tím gây hoại tử mô, tạo các vết loét hoặc vết thương khó lành, gây gia tăng nguy cơ nhiễm trùng, thậm trí phải cắt cụt chi 20. Thông thường quá trình chữa lành vết thường có 4 giai đoạn đan xen nhau: quá trình đông máu, viêm, giai đoạn tăng sinh (hình thành mô hạt) và giai đoạn tái tạo hoặc hình thành sẹo. Giai đoạn viêm bắt đầu bằng việc đông máu, vùng da bị tổn thương kích hoạt dòng đông máu bao gồm cả tiểu cầu, hình thành nút fibrin để cầm máu cũng như che phủ và bảo vệ vết thương tạm thời. Tiến triển của giai đoạn viêm dẫn đến giải phóng một số cytokine và các yếu tố tăng trưởng giúp thu hút các dòng bạch cầu và đại thực bào đến để dọn dẹp ổ viêm.
Sự di chuyển của các tế bào sừng, tăng sinh nguyên bào sợi, mô hạt và hình thành chất nền ngoại bào (Extracellular matrix – ECM) gây ra sự co lại dần của vết thương. Kết quả của sự tăng sinh tích cực các tế bào nội mô là cơ sở của quá trình tân tạo mạch, các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor A – VEGF-A) là một trong những đích tác dụng chính của yếu tố cảm ứng thiếu oxy (Hypoxia-inducible factor 1-alpha – HIF-1α) làm tăng mật độ mao mạch ở vết 5 Luan van thương, phục hồi lưu lượng máu dẫn đến sửa chữa, làm lành vết thương hoặc hình thành các mô sẹo 21,22. Khi quá trình sinh lý liền thương không được diễn ra thuận lợi, vết thương mạn tính sẽ xảy ra với sự xuất hiện của các vết loét hoặc có thể hình thành sẹo lồi. Phần lớn các vết thương mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ được đặc trưng bởi giai đoạn viêm kéo dài hoặc quá mức, nhiễm trùng dai dẳng, mất cân bằng trong điều hòa ECM, các tế bào biểu bì hoặc da không có khả năng phản ứng với các kích thích.
Trong bệnh ĐTĐ, sự cân bằng giữa việc thúc đẩy hình thành mạch máu mới và sự trưởng thành của chúng bị xáo trộn do việc tăng đường huyết quá mức làm ảnh hưởng đến sự ổn định và hoạt hóa HIF- 1α, ngăn chặn hoạt động gen đích VEGF-A 23. Ngoài ra, quan sát ở bệnh nhân ĐTĐ cho thấy khả năng điều hòa ECM bị suy giảm nghiêm trọng. Sự tích tụ ECM được điều chỉnh bởi metalloproteinase (MMPs) – một enzym phân hủy collagen, phá hủy protein và chất ức chế mô của metalloproteinase (Tissue inhibitors of metalloproteinase – TIMPs). Lượng đường huyết trong máu ở bệnh nhân ĐTĐ tăng cao trực tiếp làm tăng MMPs và giảm TIMPs, phá vỡ sự cân bằng giữa 2 chất này góp phần làm chậm quá trình chữa lành vết thương ở bệnh nhân ĐTĐ 22.
Suy giảm khả năng chữa lành vết thương trong bệnh ĐTĐ là kết quả của quá trình sinh lý bệnh phức tạp, liên quan đến các thành phần mạch máu, bệnh thần kinh, miễn dịch và hóa sinh. Biến chứng bàn chân do ĐTĐ hay còn được gọi là loét chi mạn tính là những vết thương phổ biến nhất ở bệnh nhân ĐTĐ. Theo thống kê, khoảng 15 – 25% số bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bị loét bàn chân, trong đó 40-80% bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng liên quan đến xương và dẫn đến viêm tủy xương. Nhiều trường hợp loét bàn chân phải nhập viện và can thiệp phẫu thuật cắt cụt chi dưới, ước tính 50 – 70% các trường hợp phải cắt cụt chi là do vết thương của bệnh ĐTĐ, mặc dù vậy tỷ lệ tái phát vết loét vẫn lớn hơn 50% sau 3 năm phẫu thuật 22,24,25.
Hiện nay trên thực tế, điều trị các vết thương mạn tính là ngăn chặn sự xuất hiện của nhiễm trùng. Bởi nhiễm trùng có thể làm lớp da bị mất đi hàng rào bảo vệ, mầm bệnh tích tụ ở vùng bị tổn thương sẽ cản trở quá trình liền thương. Các phương pháp điều trị vết thương mạn tính ĐTĐ hiện dùng như giảm ổ loét, màng sinh học, loại bỏ ổ loét, thuốc kháng sinh tại chỗ và toàn thân,… Tuy nhiên chưa có phương pháp nào thực sự hiệu quả trong việc điều trị vết loét, dứt điểm và không tái phát. Do đó nhu cầu phát triển hoặc tìm các giải pháp điều trị thay thế mới là xu hướng ưu tiên trong tương lai 22.
6 Luan van Loét chi mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ gây ra những cơn đau, ảnh hưởng trực tiếp tới khả năng vận động và sức khỏe của người bệnh. Hiểu biết cặn kẽ về các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng phát triển tổn thương bàn chân là điều cần thiết để giảm nguy cơ cắt cụt chi ở bệnh nhân ĐTĐ. Ngoài ra, còn tạo tiền đề thực hiện các nghiên cứu mới để tìm ra những phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân 26.