CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh hẹp đường mật ở trẻ sơ sinh 1. Sơ lược về gan và đường mật Gan là cơ quan nội tạng lớn nhất của cơ thể, ở người trưởng thành gan nặng khoảng 1500g, chiếm 2,5% tổng trọng lượng cơ thể (Si-Tayeb và cộng sự, 2010). Gan nằm ở bên phải khoang bụng bên dưới cơ hoành, được chia thành 2 thùy trái và phải.
Ngoài ra, dựa vào sự cung cấp máu người ta chia gan thành 8 tiểu phần, mỗi tiểu phần có hệ thống động mạch và đường ống mật riêng (hình 1. Gan nhận 25% đến 30% lượng máu từ tim thông qua các động mạch gan và nhận 70% đến 75% lượng máu từ ruột thông qua tĩnh mạch cửa [20].1: Hình ảnh bề mặt trước và sau minh họa sự phân chia thùy gan [20] Gan được chia thành 2 thùy lớn trái/phải và 8 thùy nhỏ theo thứ tự I , II, III, IV, V, VI, VII, VIII. Gan đảm nhiệm nhiều chức năng trong cơ thể: Chuyển hóa chất dinh dưỡng (Carbonhydrate, lipid, protein), chức năng tổng hợp (protein huyết tương, albumin, hormone steroid (duy trì áp lực máu), hormone angiotensinogen (điều hòa huyết áp), chức năng dự trữ (glycogen, vitamin A, E, K, B, C, đồng, sắt,…), hỗ trợ hệ thống miễn dịch, phân hủy các chất độc và thuốc, phân hủy hemoglobin tạo sắc tố mật, nội tiết kiểm soát các con đường tín hiệu tăng trưởng, cân bằng nội môi lipid và cholesterol, sản xuất dịch mật cần thiết cho quá trình tiêu hóa. Trong 3 tháng đầu tiên của thai kỳ, gan là nơi tạo hồng cầu chính cho thai nhi [21, 22].
3 Các tế bào của gan được tổ chức xung quanh đơn vị cấu trúc và chức năng của gan - tiểu thùy. Tiểu thùy gan hình trụ ở giữa có tĩnh mạch trung tâm, mặt cắt của hình trụ là các chuỗi tế bào gan sắp xếp theo hình lục giác quanh tĩnh mạch trung tâm. Ở các đỉnh của hình lục giác này là bộ ba bao gồm các nhánh của động mạch cửa, tĩnh mạch cửa và đường mật (hình 1.2: Cấu trúc tiểu thùy gan [23] Tiểu thùy gan bao gồm các bộ ba cửa chảy về tĩnh mạch trung tâm Bộ ba cửa gồm động mạch gan (hepatic artery), tĩnh mạch cửa (portal vein), nhánh ống mật (bilde duct) Các tiểu thùy có các mao mạch thành mỏng dẫn lưu bộ ba cửa về phía tĩnh mạch trung tâm. Mỗi mao mạch được lót bằng các tế bào nội mô.
Xung quanh tĩnh mạch trung tâm là các bè tế bào gan xếp theo hình nan hoa, gồm hai dãy tế bào gan xếp hướng vào tâm tiểu thùy, giữa hai dãy tế bào có một ống tiểu quản mật. Tất cả các tế bào gan đều bài tiết vào các tiểu quản mật, rồi mật chảy vào các ống mật lớn hơn 4 và cuối cùng đổ vào ống mật chủ. Vùng kết nối giữa tiểu quản mật và ống mật được gọi là “ống Hering” (canals Hering). Phức hợp liên kết giữa các tế bào gan ngăn cản không cho bilirubin vào mao mạch [19, 21].
Máu giàu oxy từ động mạch gan trộn với máu giàu chất dinh dưỡng máu từ tĩnh mạch cửa trong mao mạch trước khi chảy qua một hệ thống các khoảng xoang gan (sinusoidal space) sau đó đổ về tĩnh mạch trung tâm [21]. Gan được cấu tạo bởi sáu loại tế bào khác nhau: Tế bào gan (Hepatocyte) là quần thể tế bào biểu mô của gan, chiếm phần lớn thể tích gan và chịu trách nhiệm về hầu hết các chức năng của gan (Alberts và cộng sự, 2008). Tế bào biểu mô ống mật (biliary epithelium) là quần thể nhiều thứ hai ở gan, giúp vận chuyển và duy trì độ pH của dịch mật (Tietz và Larusso, 2006) có chức năng biểu mô như các tế bào lót không lòng ống mật [19][24]. Các tế bào ống mật cũng đóng một vai trò trong việc truyền tín hiệu nội tiết trong xơ hóa và cũng có thể góp phần kích hoạt tế bào hình sao [25].
Tế bào hình sao (hepatic stellate cells) chiếm tỷ lệ 15% tổng số tế bào gan và nằm trong khoảng Dise, tồn tại ở hai trạng thái khác nhau về chức năng và hình thái (Ignat, S. R và cộng sự, 2020) [26]. Ở trạng thái tĩnh lặng, tế bào hình sao lưu trữ vitamin A trong giọt lipid nội bào, tập trung xung quanh xoang gan. Khi gan tổn thương (nhiễm mỡ, nhiễm virut, rượu, ứ mật, stress oxy hóa) các tế bào hình sao chuyển sang trạng thái hoạt hóa giống nguyên bào sợi cơ (myofibroblast), đặc trưng bởi những thay đổi về hình thái tế bào, biểu hiện gen và tiết chemokine.
Tế bào hình sao hoạt hóa không lưu trữ vitamin A, tạo ra collagen loại I, các protein ma trận ngoại bào và α-SMA, thúc đẩy quá trình xơ hóa gan do viêm. Quá trình này góp phần tạo sẹo ở gan, có thể tiến triển thành xơ gan [24-27]. Tế bào Kupffer chiếm khoảng 30% tế bào không nhu mô trong gan, có chức năng miễn dịch và thực bào (Naito et al. KC đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng viêm khi gan bị tổn thương [28].
Tế bào nội mô (sinusoidal endothelium) tạo ra các lỗ có kích thước từ 50–180 nm ở người hoặc 50–280 nm ở chuột nhắt và chuột cống. Tổ chức này rất quan trọng để trao đổi protein và các hạt trong giới hạn kích thước này giữa huyết tương và các loại tế bào của gan trong khi duy trì các chức năng nhất định [21]. Tế bào gốc gan có nguồn gốc từ các nguyên bào gan 5 (hepatoblasts), tế bào gốc gan biệt hóa thành các tế bào oval (oval cells), còn được gọi là tế bào tiền thân gan (hepatic progenitor cells). Những quần thể tế bào này được tìm thấy ở đoạn nối giữa các tế bào gan và ống mật, còn gọi là “ống Hering” (canals Hering) [21].
Tế bào tiền thân gan có hai tiềm năng biệt hóa thành tế bào gan và biệt hóa thành tế bào ống mật, đóng vai trò sửa chữa và tái tạo gan. Tế bào tiền thân gan được chứng minh có nguồn gốc là tế bào gốc tạo máu (heamatopoeitic stem cells) [29]. Sơ lược bệnh hẹp đường mật ở trẻ sơ sinh Bệnh hẹp đường mật là hiện tượng từng phần hoặc toàn bộ đường ống dẫn mật trong và ngoài gan có đường kính hẹp hơn so với bình thường từ khi trẻ mới sinh ra [30, 31]. Bệnh gây nên tình trạng ứ mật, dẫn tới biến chứng viêm đường mật cấp, áp xe gan, suy gan và xơ gan mật thứ cấp.
Nếu không được điều trị, chức năng gan có thể bị hủy hoại hoàn toàn, dẫn đến tử vong trước 2 tuổi [5]. Khoảng 15%-25% trẻ sơ sinh có các dị tật bẩm sinh khác: đa xơ cứng/liệt nửa người, dị tật ruột, chứng nghịch đảo phủ tạng, dị tật tim hoặc thận. Bệnh hẹp đường mật đặc trưng bởi sự tăng sinh ống mật, kích hoạt tế bào gan, tích lũy protein ma trận ngoại bào gây xơ hóa gan. Nếu không được điều trị, xơ hóa gan tiến triển thành xơ gan dẫn đến tăng áp lực tính mạch cửa, chướng bụng do cổ chướng, giãn tĩnh mạch bụng và xuất huyết tiêu hóa.
Mặc dù phẫu thuật Kasai vào thời điểm chuẩn đoán đã giúp lưu thông dòng chảy mật, xơ hóa đường mật vẫn tiến triển ở 75% số bệnh nhi. Do đó, bệnh hẹp đường mật là chỉ định phổ biến nhất để ghép gan cho trẻ em trên toàn thế giới để kéo dài sự sống [5][32][33]. Tỷ lệ mắc bệnh từ 1: 5000 đến 1: 19.000 ca sinh, bệnh xảy ra thường xuyên hơn ở các nước Châu Á so với Bắc Mỹ và Châu Âu [9]. Tỷ lệ bệnh ở các nước Châu Á (1/2700-3500), Châu Âu và Bắc Mỹ (1/5000-18.
Anh và Pháp (1/17000- 19. Tỷ lệ hẹp đường mật tăng trung bình 7,9% mỗi năm từ năm 1997 đến năm 2012 (P <0,001) [10]. Theo tổ chức JAPS (Japanese Association of Pediatric Surgeons), dựa vào vị trí hẹp trong hệ thống đường dẫn mật ngoài gan chia ra làm ba loại (hình 1.3) [5] 6 Loại I: Hẹp ống mật chủ, chiếm khoảng 5% trường hợp Loại II: Hẹp đến ống gan chung, chiếm khoảng 2% trường hợp. Loại III: Hẹp đến rốn gan, chiếm 90% các trường hợp.3: Hình ảnh minh họa phân loại chứng hẹp đường mật ở người [5] Các yếu tố di truyền bẩm sinh, các yếu tố môi trường bên ngoài và do hoạt động bất thường của hệ miễn dịch là 3 nhóm nguyên nhân của bệnh hẹp đường mật [9].
Các yếu tố di truyền bẩm sinh: Do sự đột biến hoặc sai hỏng các gen liên quan đến quá trình phát triển ống mật của cơ thể. Gây ra sự phát triển không bình thường của ống mật hoặc các cơ quan gần ống mật [33]. Gen ADD3 được thể hiện trong tế bào gan và biểu mô mật, ADD3 bị lỗi có thể dẫn đến lắng đọng quá nhiều actin và myosin, góp phần đến xơ hóa đường mật [9]. Các yếu tố bên ngoài: Nhiễm virus hepatotropic, reovirus, rotavirus, cytomegalovirus [1, 5, 7, 9-11, 13, 32-35].
Các virus này tấn công trực tiếp vào ống mật, gây chết tế bào ống mật và xơ ống mật, dẩn tới sự tắc nghẽn. Phơi nhiễm độc tố [1][11][9]. Một số trường hợp hẹp đường mật có thể xảy ra do tiếp xúc với aflatoxin B1 và ở mức độ thấp hơn aflatoxin B2 trong những tháng cuối của thai kỳ [33, 35]. Bệnh viện Nhi Philadelphia đã báo cáo về một loại độc tố mới biliatresone gây ra sự phá hủy hệ thống mật trên các loài động vật cừu và dê [9].
7 Hoạt động bất thường của hệ miễn dịch. Tổn thương qua trung gian miễn dịch đối với tế bào biểu mô ống mật. Hệ thống miễn dịch tấn công vào gan hoặc ống dẫn mật mà không rõ lý do, gây chết tế bào và phá hủy hệ thống ống mật [33]. Chuẩn đoán và điều trị bệnh bệnh hẹp đường mật Bệnh nhân hẹp đường mật bị ứ đọng dịch mật ở gan, bilirubin trong dịch mật tràn vào máu, thận phải tăng đào thải qua đường tiểu.
Triệu chứng của ứ mật thường rõ ràng vào giữa tuần thứ 2 và tuần thứ 4 sau sinh. Bệnh nhân biểu hiện vàng da, có thể có gan to, chắc và bụng căng lên, phân bạc màu, nước tiểu sậm màu, nổi ngứa ở da, hấp thụ các chất dinh dưỡng kém gây ra tăng trưởng chậm [1, 5, 9]. Các xét nghiệm chuẩn đoán bệnh: Xét nghiệm máu và gan, kiểm tra siêu âm, X- quang, sinh thiết gan, acid mật trong nước tiểu, bilirubin trong phân. Mức độ huyết thanh của alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), bilirubin toàn phần, bilirubin trực tiếp, gamma glutamyl transpeptidase (GGT) và số lượng tiểu cầu được xác định trong các phòng thí nghiệm lâm sàng như một phần của đánh giá cho tất cả các bệnh nhân tắt mật.
