ĐẶT VẤN ĐỀ Tự kỷ nằm trong nhóm các rối loạn phát triển tâm thần lan tỏa, xuất hiện sớm trong ba năm đầu đời, kéo dài trong cuộc sống, đặc trưng ởi sự suy giảm khả năng hòa nhập xã hội, suy giảm khả năng giao tiếp, có những hành vi rập khuôn, lặp lại và những quan tâm mang tính hạn hẹp [1],[2]. Bệnh xuất hiện liên quan đến các yếu tố di truyền, sinh học, môi trường và sự tương tác giữa gen và môi trường [3]. Tuy nhiên, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh tự kỷ vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Hiện nay, tự kỷ được coi là căn ệnh của xã hội hiện đại với tỷ lệ mắc tăng lên nhanh chóng ở tất cả các quốc gia [1].
Theo số liệu của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa bệnh tật (CDC), tỷ lệ tự kỷ chung trên thế giới trước năm 1985 là 0,5/1000 trẻ, đến năm 2012 đã là 12/1000 trẻ [1]. Do chưa c phương pháp điều trị khỏi, các biện pháp can thiệp chỉ có tác dụng hỗ trợ, nên bệnh trở thành gánh nặng đối với trẻ tự kỷ và gia đình của trẻ, cũng như mối quan tâm của toàn xã hội. Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học cho thấy những trẻ phơi nhiễm với valproat (VPA) trong bụng mẹ biểu hiện các bất thường phát triển gọi chung là “hội chứng valproat thai nhi” và c liên quan đến làm tăng nguy cơ ị rối loạn phổ tự kỷ [4],[5],[6]. Trên động vật thực nghiệm, phơi nhiễm trong thai kỳ với valproat cũng dẫn đến những thay đổi hành vi và bệnh học ở con non tương tự như quan sát được trên bệnh nhân tự kỷ.
Do đ valproat là một chất được dùng gây mô hình bệnh tự kỷ trên động vật thực nghiệm để tìm hiểu cơ chế của những thay đổi sinh học liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ cũng như đánh giá hiệu quả của các phương pháp can thiệp đối với chứng bệnh này [7],[8],[9]. Môi trường phong phú (MTPP) d ng cho nghiên cứu trong phòng thí nghiệm là môi trường nuôi với nhiều vật thể đa dạng về hình dáng, cấu trúc và công dụng, tạo sự phức tạp hơn so với các điều kiện nuôi thông dụng của phòng thí nghiệm, c thể kích thích nhiều hoạt động của động vật. MTPP 2 được cho là có ảnh hưởng đến nhiều chức năng của não bộ, tăng cường tính dẻo của synap, phát triển nhận thức, hành vi và cải thiện mô bệnh học sau các tổn thương não, do đ được gợi là cơ sở cho các liệu pháp điều trị các bệnh rối loạn phát triển tâm - thần kinh, trong đ c rối loạn phổ tự kỷ [10],[11],[12]. Ở Việt Nam, cho đến nay, các nghiên cứu về bệnh tự kỷ thường quan tâm về khía cạnh dịch tễ học và đặc điểm lâm sàng.
Những nghiên cứu về mô hình bệnh tự kỷ trên động vật thực nghiệm và đánh giá hiệu quả của các biện pháp can thiệp trên mô hình vẫn còn hạn chế. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài này với hai mục tiêu: 1. Xây dựng mô hình thực nghiệm bệnh tự kỷ trên chuột nhắt trắng chủng Swiss bằng tiêm natri valproat trước sinh. Đánh giá tác dụng của môi trường phong phú lên hành vi trên chuột nhắt được gây mô hình thực nghiệm bệnh tự kỷ.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái niệm và sơ lƣợc lịch sử nghiên cứu bệnh tự kỷ Bệnh tự kỷ lần đầu tiên được đề cập đến từ những năm 1900, nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp “Autos” – “tự thân”, mô tả những bệnh nhân có biểu hiện cô lập, rút lui khỏi xã hội. Năm 1943, ác sĩ tâm thần nhi khoa eo Kanner đã mô tả một nhóm trẻ có những biểu hiện phát triển không ình thường như: c những khiếm khuyết về tương tác xã hội, khiếm khuyết trong quá trình phát triển ngôn ngữ, có những hành vi kỳ lạ lặp đi lặp lại nhiều lần, khởi phát sớm trước 3 tuổi, và khái niệm “tự kỷ” được ra đời từ đ [2],[13]. Năm 1944 Hans Asperger đã mô tả một dạng tự kỷ nhẹ hơn của Kanner mô tả và sau này người ta lấy tên ông đặt cho rối loạn này là “hội chứng Asperger” [2],[14].
Cho đến những năm 1960 - 1970, nhiều nghiên cứu cho rằng nguyên nhân của tự kỷ là do những thay đổi về cấu trúc lưới trong bán cầu não trái, hoặc do thay đổi về sinh hóa, chuyển hóa dẫn đến trẻ tự kỷ không có khả năng liên kết các kích thích thành kinh nghiệm của bản thân, không giao tiếp được vì thiếu khả năng khái quát h a những điều cụ thể. Quan niệm này được dùng cho tới tận năm 1999 tại Hội nghị toàn quốc về tự kỷ ở Mỹ. Sau Hội nghị này, tự kỷ được cho rằng nên xếp vào nhóm các rối loạn phát triển lan tỏa. Theo đ , tự kỷ là một hội chứng thần kinh - hành vi gây nên các rối loạn phát triển, nhưng ảnh hưởng nhiều nhất đến kỹ năng giao tiếp và quan hệ xã hội [2].
Theo chuyên trang tự kỷ của Liên hợp quốc, tự kỷ là một dạng khuyết tật phát triển tồn tại suốt cuộc đời, thường xuất hiện trong a năm đầu đời. Tự kỷ là do rối loạn thần kinh gây ảnh hưởng đến hoạt động của não bộ. Tự kỷ có thể xảy ra ở bất cứ cá nhân nào không phân biệt giới tính, chủng tộc hoặc điều kiện kinh tế - xã hội. Đặc điểm của tự kỷ là những khiếm khuyết về tương tác xã hội, giao tiếp ngôn ngữ và phi ngôn ngữ; có hành vi, sở thích và hoạt động mang tính hạn hẹp và lặp đi lặp lại [15].
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tự kỷ Hiện nay có hai hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán tự kỷ, là “Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần” (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM) của Hội Tâm thần Mỹ và “Bảng phân loại bệnh tật quốc tế” (The International Classification of Diseases, ICD) của Tổ chức Y tế Thế giới [15], [16], trong đ các tiêu chuẩn của DSM được sử dụng khá phổ biến. Trong DSM-I (1952), DSM-II (1968) chỉ đề cập đến tự kỷ như là một dạng “Tâm thần phân liệt”. Tiếp đ , trong ản DSM-III (1980), DSM-III-TR (1987) rối loạn tự kỷ bắt đầu được phân loại và có tiêu chuẩn chẩn đoán: DSM-III đề cập đến Tự kỷ trẻ em (Infantile Autism) với 6 tiêu chuẩn chẩn đoán, DSM-III-TR phát triển thành 16 tiêu chuẩn chia 3 nhóm và dùng thuật ngữ Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder, AD). Phân loại “Rối loạn phát triển lan tỏa” theo DSM-IV như sau [16]: 299.00: Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder) 299.80: Rối loạn Asperger (Asperger’s Disorder) 299.80: Rối loạn Rett (Rett’s Disorder) 299.10: Rối loạn tan rã ở trẻ em (Childhood Disintegrative Disorder, CDD) 299.80: Rối loạn phát triển lan tỏa không đặc hiệu khác (Pervasive Developmental Disorders – Not Otherwise Specified, PDD-NOS).
* Tiêu chuẩn chẩn đoán Rối loạn phổ tự kỷ theo DSM-IV-TR [17],[18]: A. Có ít nhất sáu ti u chuẩn từ ục (1) (2) và (3) trong đó có ít nhất hai tiêu chuẩn từ ục (1) và ột ti u chuẩn từ ục (2) và (3): 5 1) Khiếm khuyết về chất lượng tương tác xã hội, iểu hiện ằng ít nhất hai trong các triệu chứng sau đây: a) Khiếm khuyết rõ rệt trong việc sử dụng các hành vi giao tiếp không lời như giao tiếp mắt, thể hiện nét mặt, tư thế cơ thể và các cử chỉ nhằm điều chỉnh tương tác xã hội. b) Kém phát triển các mối quan hệ ạn è tương ứng với tuổi của trẻ. c) Thiếu tìm kiếm sự chia sẻ niềm vui, các quan tâm và kết quả đạt được với người khác (không iết khoe hoặc mang cho người khác xem những thứ mình thích).
d) Thiếu sự trao đổi qua lại về xã hội hoặc cảm xúc. 2) Khiếm khuyết về chất lượng giao tiếp, iểu hiện ằng ít nhất một trong những triệu chứng sau đây: a) Chậm hoặc hoàn toàn không phát triển ngôn ngữ n i (không cố gắng thay thế ằng các phương thức giao tiếp khác như cử chỉ, điệu ộ, nét mặt). b) Những trẻ có thể n i được thì c khiếm khuyết rõ rệt về khả năng khởi đầu và duy trì hội thoại với người khác. c) Sử dụng ngôn ngữ theo cách định hình lặp lại hoặc ngôn ngữ kỳ lạ.
d) Thiếu các trò chơi đa dạng, giả vờ hoặc ắt chước mang tính xã hội ph hợp với mức độ phát triển của trẻ. 3) Các kiểu hành vi, các ham thích, các hoạt động lặp đi lặp lại giới hạn và định hình, iểu hiện ằng ít nhất một trong những triệu chứng sau đây: a) Mối ận tâm ao tr m với một hoặc nhiều kiểu thích thú mang tính định hình ất thường cả về cường độ và mức độ tập trung. b) Bị cuốn hút rõ rệt đối với các th i quen hoặc các nghi thức hằng ngày đặc iệt, không c chức năng. c) C những cử chỉ, cử động mang tính lặp lại hoặc rập khuôn (vê hoặc xoắn vặn tay, vẫy tay hoặc ng n tay, nhảy hoặc vận động toàn cơ thể).
d) Bận tâm dai dẳng với các chi tiết của vật thể. Chậ phát triển hoặc hoạt động chức năng bất thường ở ít nhất ột trong các lĩnh vực sau đây hởi phát trước 3 tuổi: 1) Tương tác xã hội. 2) Sử dụng ngôn ngữ trong giao tiếp xã hội. 3) Trò chơi iểu tượng hoặc tưởng tượng.
Rối oạn hông thể quy cho hội chứng Rett hay Rối oạn tan rã ở trẻ e. Trong phiên bản mới nhất hiện nay là DSM-V (2013) có một số thay đổi so với phiên bản trước đ như thay thuật ngữ ”Rối loạn phát triển lan tỏa” (PDD) bằng thuật ngữ “Rối loạn phổ tự kỷ” (ASD). Thuật ngữ ASD cũng được sử dụng chung cho tất cả các rối loạn thuộc phổ tự kỷ thay vì các tên gọi với từng loại rối loạn như trong phiên ản trước, gộp nhóm khiếm khuyết về giao tiếp và tương tác xã hội làm một, theo đ sẽ có hai nhóm tiêu chuẩn chẩn đoán thay vì a như trong DSM-IV, bổ sung triệu chứng thiếu hoặc cường cảm giác [19]. Hiện nay, có nhiều công cụ sàng lọc tự kỷ được áp dụng ở Việt Nam cho trẻ dưới 24 tháng tuổi như M-CHAT, hoặc cho trẻ lớn hơn và phân loại mức độ nặng nhẹ của bệnh như CARS, GARS [2],[17].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Cơ chế đáng tin cậy dẫn đến tự kỷ cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Một số giả thuyết cho rằng các yếu tố nguyên nhân tác động trong giai đoạn phát triển nhất định dẫn đến bất thường phát triển của não bộ và sau đ là các thay đổi chức năng [20],[21].