CHƯƠNG I. Tổng quan về bệnh học 1. Khái niệm Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), sa sút trí nhớ (SSTN) là một hội chứng bệnh của não, thường có tính chất mạn tính và tiến triển dẫn tới suy giảm chức năng nhận thức (ngoài những hậu quả thông thường của quá trình lão hóa sinh học). Khi đó có sự xáo trộn nhiều chức năng của não liên quan đến trí nhớ, suy nghĩ, định hướng, học tập, ngôn ngữ và phán đoán; tuy nhiên, ý thức không bị ảnh hưởng.
Sự suy giảm trong kiểm soát cảm xúc, hành vi xã hội hoặc động lực thường đi kèm, đôi khi xuất hiện trước sự suy giảm chức năng nhận thức. Hội chứng xảy ra trong bệnh Alzheimer (60 – 80% các trường hợp), bệnh mạch máu não và trong các điều kiện nguyên phát hoặc thứ phát khác ảnh hưởng đến não [6]. Dịch tễ học Theo báo cáo Alzheimer thế giới năm 2021, hiện nay có khoảng hơn 55 triệu người bị sa sút trí nhớ chủ yếu tập trung ở những quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer tăng dần theo tuổi và có xu hướng trẻ hóa với tỷ lệ mắc là 9% ở người dưới 60 tuổi [7].
Tại Mỹ, dự kiến đến năm 2025, số người từ 65 tuổi trở lên mắc chứng sa sút trí nhớ đạt 7,2 triệu - tăng 11% so với 6,5 triệu người từ 65 tuổi trở lên bị ảnh hưởng vào năm 2022 [8]. Trong một nghiên cứu dự đoán về sự gia tăng số ca mắc sa sút trí nhớ giai đoạn 2019 – 2050 đã chỉ ra rằng mức gia tăng số ca mắc mới khoảng 53% ở châu Á, Thái Bình Dương; 74% ở Tây Âu và tỷ lệ này cao hơn ở Bắc Phi, Trung Đông (367%) và châu Phi cận Sahara (357%) [9]. Tại Việt Nam, chưa có báo cáo mang tính đại diện cho thực trạng sa sút trí nhớ trong cả nước. Tuy nhiên, một số nghiên cứu dịch tễ đã tiến hành đánh giá tỷ lệ mắc sa sút trí nhớ ở một số tỉnh và ghi nhận ở Ba Vì, thành phố Hà Nội, tỷ lệ người trên 60 tuổi bị sa sút trí nhớ chiếm 4,5% dân số vào năm 2010 [10].
Các thể sa sút trí nhớ và giả thuyết về cơ chế bệnh sinh Sa sút trí nhớ bao gồm nhiều thể bệnh khác nhau. Trong hầu hết các trường hợp bệnh đều chưa phát hiện được các lý do mắc bệnh. Một số thể bệnh sa sút trí nhớ thường gặp nhất là trong bệnh Alzheimer và trong bệnh mạch máu. Bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer (AD) là bệnh lý gây ra do sự thoái hóa thần kinh tiến triển, được mô tả lần đầu tiên năm 1906 bởi nhà tâm thần học người Đức Alois Alzheimer.
Dấu hiệu đặc trưng của bệnh AD là sự suy giảm nhận thức kèm theo rối loạn hành vi đến mức gây ảnh hưởng đến các hoạt động sinh hoạt thường ngày, và cuối cùng dẫn đến sa sút trí nhớ [11]. Bệnh Alzheimer là hình thức phổ biến nhất của SSTN. o Giả thuyết Cholinergic Giả thuyết cholinergic được đề xuất đầu tiên vào năm 1976 bởi Davies P. Hệ cholinergic được biết đến là hệ thống dẫn truyền thần kinh quan trọng nhất trong não có vai trò điều hòa hoạt động trí nhớ.
Dẫn truyền tín hiệu cholinergic diễn ra theo hai con đường chính, gồm con đường thứ nhất từ nhân nền Meynert đến khu vực não trước bao gồm cả vỏ não liên quan đến học nhớ và vận động và con đường thứ hai từ nhân vách ngăn hải mã tới khu vực hải mã liên quan đến học nhớ ngắn hạn. Trong các con đường truyền tin của hệ cholinergic, acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng nhất, được tổng hợp dưới xúc tác của enzym cholin acetyltransferase (ChAT) và phân bố ở nhiều khu vực như não trước, não giữa, hồi hải mã và thân não. Sau khi gắn và hoạt hóa các receptor muscarinic hay nicotinic, acetylcholin bị thủy phân dưới tác dụng của enzym cholinesterase tạo thành cholin và acetat không có tác dụng dẫn truyền. Trong cơ thể, có hai dạng enzym cholinesterase là acetylcholinesterase (AChE) và butyrylcholinesterase (BuChE).
Trong đó, enzym AChE chịu trách nhiệm chính trong thủy phân acetylcholin tại thần kinh trung ương, còn enzym BuChE chiếm ưu thế tại khu vực ngoại vi. Trong trường hợp giảm tổng hợp acetylcholin và giảm biểu hiện của các receptor dẫn đến giảm nồng độ acetylcholin tại khu vực vỏ não và hải mã. Từ đó làm rối loạn quá trình truyền tin của hệ cholinergic dẫn đến thoái hóa, teo và chết các tế bào thần kinh, là những đặc trưng của bệnh Alzheimer [13]. o Giả thuyết về Glutamat Giả thuyết glutamat được hình thành vào năm 1988 bởi Simpson M.
Glutamat được biết đến là một chất dẫn truyền thần kinh kích thích trong hệ thần kinh trung ương, có vai trò trong học tập và trí nhớ. Trong quá trình truyền tin, glutamat gắn và hoạt hóa các receptor trong hệ thần kinh trung ương mà phần lớn là thông qua receptor N-methyl-D-aspartat (NMDA). Khi quá trình khử cực diễn ra, receptor 4 Luan van NMDA được hoạt hóa, dòng Ca2+ đi vào màng sau synap, glutamat được chuyển thành glutamin và dự trữ ở cúc tận cùng màng trước synap. Thông thường, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) có vai trò điều hòa cường độ tín hiệu của receptor NMDA thông qua kiểm soát dòng Ca2+ đi vào màng sau synap.
Trong trường hợp thiếu hụt BDNF và tích lũy glutamat ở ngoại bào làm kích thích quá mức receptor NMDA. Khi đó dòng Ca2+ tràn vào tế bào chất làm rối loạn chức năng ty thể dẫn đến thoái hóa, teo và chết tế bào thần kinh. o Giả thuyết về amyloid 𝛽 (A𝛽) và protein tau Năm 1991, giả thuyết β-amyloid được đề xuất bởi Hardy J. Trong đó, Aβ là sản phẩm của quá trình phân cắt protein tiền chất của amyloid (APP).
Trong đó, APP là một loại glycoprotein xuyên màng, liên quan đến quá trình tăng trưởng, điều hòa sự sống của các tế bào thần kinh và được phân cắt theo hai con đường. Trong con đường sinh lý, APP được cắt bởi α-secretase tạo ra APP (sAPPα) có tác dụng bảo vệ thần kinh. Phần còn lại tiếp tục được cắt bởi γ-secretase tạo ra peptid P3 và APP nội bào không gây độc thần kinh. Trong con đường bệnh lý, APP được cắt bởi β-secretase (BACE) tạo nên phân đoạn khác của APP (sAPPβ).
Phần còn lại tiếp tục được cắt bởi γ- secretase dưới xúc tác của presenilin giải phóng Aβ và APP nội bào. Quá trình này tạo ra hai peptid Aβ chính là Aβ1-40 (có 40 acid amin) và Aβ1-42 (có 42 acid amin). Aβ1-40 là dạng hòa tan, ít độc thần kinh; trong khi Aβ1-42 là dạng không tan, có xu hướng ngưng tụ thành các mảng Aβ có độc tính thần kinh cao. Mảng Aβ sau khi tạo thành ở ngoại bào tương tác với tế bào thần kinh làm kích hoạt các xung động viêm, stress oxy hóa, tổn thương ty thể làm rối loạn chức năng dẫn truyền dẫn đến thoái hóa, teo và chết tế bào thần kinh, là các đặc trưng của bệnh Alzheimer [14].
Protein tau là thành phần quan trọng của tế bào thần kinh có vai trò cố định và ổn định cấu trúc của vi ống ở sợi trục. Trong Alzheimer, protein tau bị phosphoryl hóa, tách ra và tích lũy thành các đám rối tơ thần kinh NFT, ngăn sự di chuyển của dưỡng chất và các phân tử thiết yếu bên trong tế bào, gây chết tế bào thần kinh. Sự tích lũy A𝛽 góp phần khởi động quá trình phosphoryl hóa protein tau. Ngược lại, một nghiên cứu khác cho thấy protein tau độc có thể tăng cường sản xuất A𝛽.
Sự hiện diện của A𝛽 và tau độc kích hoạt các tế bào miễn dịch ở não (tế bào thần kinh đệm). Các tế bào này có nhiệm vụ loại bỏ các protein độc, song cũng làm chết tế bào thần kinh. Ngoài ra, A𝛽 và tau độc cũng làm giảm khả năng sử dụng glucose ở não gây suy yếu các chức năng bình thường [3]. 5 Luan van o Giả thuyết stress oxy hóa Giả thuyết stress oxy hóa được đề xuất vào năm 1990 bởi Volicer L.
Trong đó, hệ thần kinh trung ương đặc biệt não là nơi có tỉ lệ tiêu thụ oxy cao, luôn duy trì sự cân bằng giữa các chất oxy hóa và chất chống oxy hóa. Sự mất cân bằng giữa các chất oxy hóa và chống oxy hóa do sự tích lũy quá mức sản phẩm phụ của chuỗi vận chuyển electron trong ty thể và thay đổi hoạt động của các enzym chống oxy hóa dẫn tới các gốc tự do được sản xuất quá mức như OH-, O2-, và ONOO- Các gốc tự do này có khả năng phản ứng rất cao, khi được hình thành sẽ thúc đẩy quá trình peroxid hóa lipid; sản xuất carbonyl tự do; glycat hóa một số protein; oxy hóa và phá vỡ các sợi ADN, liên kết chéo với các protein ADN hoặc thay đổi cặp base ADN [15]. Tất cả tình trạng stress oxy hóa trên dẫn đến tổn thương, thoái hóa, teo và chết tế bào thần kinh, là các đặc trưng của bệnh Alzheimer. Cơ chế bệnh sinh theo giả thuyết stress oxy hóa [15] o Giả thuyết viêm Sự hình thành của các mảng Aβ và đám rối sợi thần kinh trong AD làm kích hoạt các tế bào tiểu thần kinh đệm và tế bào thần kinh đệm hình sao.
Từ đó làm tăng biểu hiện của các cytokin gây viêm, các chemokin và yếu tố hoại tử khối u gây kích thích phản ứng viêm dẫn đến tổn thương, thoái hóa và chết tế bào thần kinh, là các đặc trưng của bệnh Alzheimer [15]. Ngoài các giả thuyết nêu trên còn một số giải thuyết khác không liên quan đến thoái hóa thần kinh. Sa sút trí nhớ trong bệnh mạch máu Sa sút trí nhớ trong bệnh mạch máu là thể bệnh phổ biến đứng thứ hai sau bệnh Alzheimer, chiếm 5 – 10% các trường hợp sa sút trí nhớ mắc bệnh mạch máu đơn thuần. Sa sút trí nhớ do nguyên nhân mạch máu làm giảm lượng máu tới não, gây tổn thương tế bào thần kinh và ít hồi phục.
Vị trí, số lượng và kích thước của các chấn thương não quyết định liệu bệnh có gây ra chứng mất trí nhớ hay không và mức độ ảnh hưởng tới suy nghĩ và hoạt động thể chất sẽ khác nhau. Biểu hiện của bệnh thường đột ngột, nhanh (nếu bị tai biến mạch máu mới) hoặc tiến triển theo từng nấc (trong trường hợp tái phát tai biến nhiều lần) [3]. Các thể sa sút trí nhớ khác Thể Lewy (DLB) là những tập hợp (hoặc khối) bất thường của protein alpha- synuclein trong tế bào thần kinh. Khi chúng phát triển trong một phần của não được gọi là vỏ não, có thể dẫn đến chứng sa sút trí nhớ.