Chương 1 TỔNG QUAN 1. Tổng quan về trầm cảm 1. Khái niệm về trầm cảm Trầm cảm là một trạng thái bệnh lý của cảm xúc, biểu hiện bằng quá trình ức chế toàn bộ các hoạt động tâm thần: chủ yếu ức chế cảm xúc, ức chế tư duy, ức chế vận động. Theo phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10, trầm cảm điển hình thường được biểu hiện bằng khí sắc trầm; mất mọi quan tâm hay thích thú; giảm năng lượng dẫn tới sự tăng mệt mỏi và giảm hoạt động.
Đồng thời, còn có thể có triệu chứng khác như giảm sự tập trung chú ý; giảm sự tự tin; ý tưởng bị tội và không xứng đáng; nhìn vào tương lai ảm đạm bi quan; ý tưởng và hành vi tự hủy hoại hoặc tự sát; rối loạn giấc ngủ; ăn ít ngon miệng,… Các triệu chứng tồn tại trong khoảng thời gian ít nhất là 2 tuần [6]. Bệnh nguyên của rối loạn trầm cảm [6] Trầm cảm do nhiều nguyên nhân gây ra, nhưng nói chung là có 3 nguyên nhân chính: tâm lý, thực tổn, và nội sinh. Trầm cảm do căn nguyên tâm lý - Các các sang chấn tâm lý thời thơ ấu làm cho cá nhân dễ bị tổn thương suốt cuộc đời và dễ mắc trầm cảm bằng cách thay đổi sự nhạy cảm với stress và các kích thích tiêu cực [14]. - Các stress trong cuộc sống hiện tại như là sự cô lập, hỗ trợ xã hội kém, sự chỉ trích của các thành viên gia đình, trầm cảm của bạn bè và hàng xóm có thể dẫn đến sự khởi phát hay duy trì các giai đoạn trầm cảm [15].
Khởi phát trầm cảm dễ xảy ra hơn ở các cá nhân cảm nhận sự hỗ trợ xã hội của họ là kém [16]. Các stress dẫn đến những thay đổi liên quan đến trục vỏ não, dưới đồi, tuyến thượng thận (sẽ được đề cập rõ trong phần bệnh sinh). 4 - Kendler (2016) nghiên cứu trên các cặp sinh đôi thấy rằng tính dễ mắc trầm cảm sau các sự kiện stress của cuộc sống chỉ kéo dài khoảng 1 tháng. Thêm vào đó, sự liên kết giữa các sự kiện cuộc sống gây stress và trầm cảm ngày càng yếu hơn, chẳng hạn như sự khởi phát các giai đoạn thường độc lập với các sự kiện gây stress [17].
- Tâm lý học nhận thức chỉ ra rằng các cách thức nghĩ méo mó hoặc tiêu cực ở các cá nhân dễ mắc trầm cảm làm cho nhận thức của họ bị biến dạng tồi tệ hơn nữa trong trạng thái trầm cảm [18]. - Tâm lý học hành vi chú ý đến tầm quan trọng của các hành vi học được, với sự đáp ứng của gia đình và môi trường khác (thường không cố ý) sẽ củng cố các nhận thức và hành vi trầm cảm [19]. - Thường hay gặp ở các rối loạn ở chương F4: các rối loạn dạng cơ thể và liên quan đến stress 1. Trầm cảm thực tổn: trầm cảm do các bệnh thực tổn ở não hoặc các bệnh toàn thân khác, trầm cảm do nhiễm độc ma túy, rượu…[6] - Các bệnh lý tại não gây ra trầm cảm: các khối u hệ thần kinh trung ương, bệnh Parkinson, bệnh đa xơ cứng, bệnh Alzheimer, bệnh lý mạch máu não, chấn thương não, các bệnh nhiễm trùng: giang mai thần kinh, HIV/AIDS.
- Các bệnh lý toàn thân liên quan với trầm cảm bao gồm [20]: + Bệnh lý tim mạch: bệnh tim thiếu máu, suy tim, bệnh cơ tim. + Các rối loạn nội tiết và chuyển hóa: nhược giáp, tiểu đường [21], thiếu vitamin, các rối loạn cận giáp [22]. + Các rối loạn do viêm: bệnh lý collagen-mạch máu, hội chứng ruột kích thích, các bệnh lý gan mãn tính. - Các thuốc khi được sử dụng có thể xuất hiện các biểu hiện liên quan với trầm cảm bao gồm glucocorticoids, interferons [23].
Các triệu chứng gây ra do thuốc (chán ăn, mệt, khó ngủ, yên dịu) có thể bị hiểu nhầm là các triệu chứng 5 trầm cảm, trầm cảm tồn tại trước đó có thể hiểu nhầm là do thuốc, và các triệu chứng trầm cảm có thể là kết quả của bệnh mà các thuốc đó được chỉ định. - Các chất tác động tâm thần gây ra các biểu hiện trầm cảm: Rượu, cần sa, ma túy tổng hợp… - Bệnh cơ thể có tác động như một yếu tố stress: chẳng hạn ung thư phổi, hoặc các bệnh nan y. Trầm cảm nội sinh - Bao gồm: Trầm cảm trong rối loạn phân liệt cảm xúc, rối loạn cảm xúc lưỡng cực, rối loạn trầm cảm tái diễn, trầm cảm thoái triển. - Trầm cảm nội sinh hiện nay chưa rõ nguyên nhân, và là loại trầm cảm mà đề tài tập trung nghiên cứu.
Bệnh sinh của trầm cảm Trầm cảm cho dù bệnh nguyên gì thì cũng đều có liên quan đến rối loạn dẫn truyền thần kinh (đóng vai trò quan trọng), thay đổi hình thái và chức năng não do thay đổi tính mềm dẻo, linh hoạt, đàn hồi thần kinh (neuroplasticity)… 1. Vai trò của các chất dẫn truyền thần kinh và và các thụ thể [24],[25],[26] Các chất dẫn truyền thần kinh trung ương bao gồm: các amine (serotonin (5HT), epinephrine, norepinephrine (NE), dopamine (DA), acetylcholine, histamine), các amino acid (glutamate, gama aminobutiric acid - GABA), và các peptide. Trầm cảm liên quan đến các chức năng bất thường của nhiều chất dẫn truyền thần kinh, mà quan trọng nhất là ba chất 5HT, NE, DA, và các thụ thể có liên quan. Cho đến nay, có một số giả thuyết giải thích sự liên quan của các chất dẫn truyền thần kinh và các thụ thể não với trầm cảm [24]: - Lý thuyết cổ điển: cho rằng trầm cảm là do sự thiếu hụt của các chất dẫn truyền thần kinh.
Tuy nhiên, lý thuyết cổ điển không nói rằng sự thiếu hụt nào quan trọng hơn giữa NE và 5HT, và không đề cập đến vai trò của DA. - Giả thuyết monoamine của trầm cảm: cho rằng hệ thống chất dẫn truyền thần kinh của cả ba chất NE, 5HT, và DA có thể loạn chức năng ở các vòng 6 não (brain circuit) khác nhau, tạo ra triệu chứng của bệnh nhân. Tuy nhiên, có một vấn đề mà giả thuyết này không giải thích được là dưới tác động của thuốc chống trầm cảm, mức các chất dẫn truyền thần kinh tăng nhanh chóng trong một số vùng của não nhưng hiệu quả thấy được trên lâm sàng lại chậm hơn. - Giả thuyết thụ thể của monoamine và sự biểu lộ gen: giả thuyết này cho rằng sự bất thường về các thụ thể của các monoamine dẫn đến trầm cảm.
Theo đó, sự suy yếu của các chất dẫn truyền thần kinh gây ra sự điều hòa ngược mang tính chất bù trừ của các thụ thể hậu synapse. Các nghiên cứu mổ tử thi đều thấy các kết quả nhất quán là có gia tăng số lượng các thụ thể 5HT2 ở vỏ não vùng trán của bệnh nhân tự sát. Tương tự, các nghiên cứu hình ảnh thần kinh đã phát hiện các bất thường ở các thụ thể 5HT ở những bệnh nhân trầm cảm. Điều này dẫn đến sự hiểu biết tốt hơn chức năng sinh lý học của ba chất dẫn truyền thần kinh này.
Các nhà nghiên cứu đặt ra giả thuyết là có thể có sự thiếu hụt (deficiency) trong sự dẫn truyền tín hiệu đi xuống của các chất dẫn truyền thần kinh monoamine và các tế bào thần kinh hậu synapse của chúng trong lúc số lượng các chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể vẫn bình thường. Vì vậy, giả thuyết đặt ra là vấn đề nằm ở các phân tử ở xa các thụ thể trong hệ thống dẫn truyền tín hiệu và ở sự biểu lộ gen tương ứng. Các nhà khoa học giải thích rằng tuy có sự gia tăng nhanh của mức chất dẫn truyền thần kinh trong synapse nhưng những thay đổi (mang tính thích ứng) về độ nhạy cảm của các thụ thể lại diễn ra trong một khoảng thời gian trì hoãn, tương ứng với hiệu quả chống trầm cảm chậm thấy được trên lâm sàng. Cụ thể là, các chất dẫn truyền thần kinh tạo ra sự điều hòa đi xuống mang tính thích ứng và làm mất nhạy cảm của các thụ thể hậu synapse theo thời gian.
Quan niệm làm thay đổi độ nhạy cảm của các thụ thể sau synapse cũng nhất quán với giả thuyết điều hòa ngược lên trên của các thụ thể. Các thuốc chống trầm cảm đảo ngược sự điều hòa ngược này theo thời gian. Hơn nữa, diễn tiến 7 thời gian của sự thích ứng của thụ thể cũng phù hợp với sự khởi phát các tác dụng liệu pháp và khởi phát sự dung nạp với các tác dụng phụ. Những thay đổi về số lượng, hay sự nhạy cảm của thụ thể, có thể là do những thay đổi trong biểu hiện gen.
Những thay đổi này không những bao gồm việc tắt sự tổng hợp các thụ thể mà còn làm tăng sự tổng hợp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh khác nhau như yếu tố dinh dưỡng thần kinh từ não (brain-derived neurotrophic factor - BDNF). - Vai trò của các vòng thần kinh não trong trầm cảm: Tốc độ truyền tín hiệu thần kinh bị loạn chức năng dẫn đến sự bất thường trong quá trình xử lý thông tin ở một số vùng của não và xuất hiện các triệu chứng trầm cảm tương ứng với các vùng đó. Mỗi triệu chứng được cho là gắn liền với quá trình xử lý thông tin không hiệu suất ở từng vùng não cụ thể khác nhau. Nhờ đó mà người ta có thể vẽ được bản đồ chỉ rõ sự liên quan giữa các triệu chứng và sự điều hòa của các thụ thể có liên quan trên từng vùng cụ thể của não.
Bản đồ các triệu chứng trầm cảm tương ứng với các vòng thần kinh não. PFC: Vỏ não trước trán, BF: đáy não trước, S: thể vân, NA: các nhân bụng giữa, T: vùng đồi, Hy: vùng dưới đồi, NT: các trung tâm dẫn truyền thần kinh cuống não, SC: tủy sống [25] 8 a/ 5HT [24],[25] - Được coi là amine sinh học có vai trò quan trọng nhất trong bệnh sinh trầm cảm. Nhiều phân nhóm thụ thể serotonin cũng liên quan đến trầm cảm. Sự suy yếu của serotonin có thể thúc đẩy trầm cảm.
- Thụ thể 5HT1A cần thiết cho tác dụng tăng sinh ở hồi hải mã của thuốc chống trầm cảm fluoxetine [27]. Trong khi một số nghiên cứu thấy không có sự thay đổi mật độ các vị trí gắn kết thụ thể 5HT1A, một số nghiên cứu thấy có sự gia tăng đáng kể, nhất là vỏ não trước trán và nhân raphe. Một nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ định vị thấy có sự giảm đáng kể mật độ các vị trí 5HT1A ở hầu hết các vùng vỏ ở một nhóm bệnh nhân trầm cảm không dùng thuốc. Sự giảm mật độ các thụ thể 5HT1A không thay đổi bởi điều trị bằng paroxetine.
Trong khi đó, thuốc vilazodone tác dụng đồng vận lên 5HT1A gây ra tác dụng chống trầm cảm.