ĐẶT VẤN ĐỀ Gan có nhiều chức năng quan trọng trong quá trình trao đổi chất và thải độc cơ thể. Trong các trường hợp bệnh lý hay có sự quá tải về lượng của các chất độc ở gan sẽ khiến các tế bào trong gan bị huỷ hoại dần, dẫn tới các tổn thương trên gan, thậm chí là hình thành các tổn thương không hồi phục như xơ gan và làm mất chức năng thải độc của gan [47], [48]. Bệnh lý của gan bao gồm nhiều loại trong đó bệnh viêm gan và xơ gan thường được nhắc đến nhiều do tính phổ biến và tính chất phức tạp của bệnh. Ở nước ta nằm trong vùng nhiệt đới gió mùa ẩm, thuận lợi cho việc phát triển bệnh viêm gan virus, việc sử dụng thuốc, hóa chất, rượu thiếu hiểu biết, thiếu khoa học cũng là một tác nhân thuận lợi gây viêm gan mạn tính, dần dần phát triển thành xơ gan.
Phần lớn các chất gây độc cho gan có liên quan tới sự peroxide hóa lipid màng tế bào gan và các stress oxy hóa [47]. Hiện nay, chưa có biện pháp loại bỏ hoàn toàn virus viêm gan B ra khỏi cơ thể. Mục tiêu của việc điều trị viêm gan virus B hiện nay chỉ là ngăn chặn virus nhân lên, giảm nồng độ virus trong máu (trở về âm tính là mục tiêu cao nhất), làm giảm bớt các tổn thương tế bào gan và hạ men gan. Mục tiêu lâu dài chính là ngăn chặn các biến chứng xơ gan, suy gan, ung thư gan.
Vì thế, kết hợp dùng thảo dược đã được khoa học chứng minh tốt cho các bệnh viêm gan B mà hiện nay đang được các chuyên gia khuyên dùng. Y học cổ truyền có nhiều bài thuốc hay, nhiều vị thuốc quý có tác dụng dự phòng và hỗ trợ điều trị bệnh viêm gan B. Bài thuốc CTHepaB gồm 8 dược liệu quý, được học viện Y dược Học cổ truyền Việt Nam đúc rút từ lý luận Y học cổ tuyền và thực tiễn điều trị, bước đầu cho thấy có hiệu quả tốt trong điều trị các bệnh viêm gan, xơ gan, kể cả viêm xơ gan do virus. Bài thuốc được nghiên cứu hiện đại hóa dạng bào chế thành viên nang cứng 2 CTHepaB, qua điều trị viêm gan B trên lâm sàng cho thấy có kết quả khả quan.
Cho đến nay chưa có công trình nghiên cứu về độc tính và tác dụng bảo vệ tế bào gan của bài thuốc. Để có bằng chứng khoa học cho việc ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng, tạo tiền đề cho việc phát triển sản phẩm phòng và điều trị viêm gan B, chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài: “Đánh giá độc tính bán trƣờng diễn và tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang “CTHepaB” trên thực nghiệm” với mục tiêu: 1. Đánh giá độc tính bán trường diễn của viên nang CTHepaB trên động vật thực nghiệm. Đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan của viên nang CTHepaB trên động vật thực nghiệm.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về các bệnh lý gây hủy hoại tế bào gan 1. Tổng quan về bệnh Viêm gan B Viêm gan virus là một bệnh cũ đã được mô tả từ rất sớm. Năm 1947, Mac Callum và Bauer phân biệt viêm gan A là “Viêm gan truyền nhiễm” và viêm gan B là “Viêm gan huyết thanh” do hai bệnh khác nhau về phương diện dịch tễ học.
1964 Blumberg phát hiện kháng nguyên trong huyết thanh một người dân ở Autralia gọi là kháng nguyên Autralia. Năm 1968 Prince chứng minh kháng nguyên này liên quan tới nhiễm HBV, 1970 Dane quan sát thấy hạt HBV trong máu bệnh nhân trên kính hiển vi điện tử. Kháng nguyên này ngày nay được gọi tên là kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và liên quan với nhiễm HBV cấp và mạn [27]. Virus viêm gan B (HBV - virus hepatitis B) nhân lên ở trong gan, gây nên các rối loạn chức năng gan, làm tổn thương tế bào gan và gây bệnh viêm gan virus B.
Với virus viêm gan B bệnh có thể tiến triển từ cấp tính sang mạn tính và dẫn tới xơ gan và ung thư tế bào gan. Theo Tổ chức Y tế thế giới ước tính hơn một phần ba dân số thế giới đã từng bị nhiễm HBV với khoảng 350 triệu người mang HBV (HBsAg(+)) mạn tính. Mỗi năm có khoảng 2 triệu người chết do hậu quả suy gan cấp, xơ gan, ung thư gan [38], [49]. Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B cao trong quần thể dân cư nói chung và chịu hậu quả nặng nề do nhiễm virút viêm gan gây nên [34].
Những thử nghiệm huyết thanh học có độ nhạy và đặc hiệu cao đã sẵn sàng cho HBV và đưa đến những hiểu biết sâu sắc hơn về lịch sử tự nhiên của 4 bệnh. Các nghiên cứu về sinh bệnh học và dịch tễ học đã đưa đến sự phát triển một cách an toàn và hiệu quả của vaccin phòng chống nhiễm HBV cũng như các thuốc chống virus trong điều trị viêm gan B mạn [27]. Vì thế, mặc dù chương trình chủng ngừa hiệu quả rộng rãi trong thời gian qua đã giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV cấp trong nhiều nước, nhưng nhiễm HBV cho đến nay vẫn còn là một nguyên nhân quan trọng gây mắc bệnh và tử vong. Hiện tại chúng ta có nhiều thuốc để điều trị viêm gan virus B (VGVRB) mạn với mục đích ức chế lâu dài nồng độ HBV DNA trong huyết thanh để có thể ngăn ngừa tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan (hepatocellular carcinoma = HCC) và tử vong.
Viêm gan Virus B cấp - Chẩn đoán xác định: * Thể vàng da điển hình: Có tiền sử truyền máu hay các chế phẩm của máu, tiêm chích, quan hệ tình dục không an toàn trong khoảng từ 4 tuần đến 6 tháng. Lâm sàng: có thể có các triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, vàng da, tiểu ít sẫm màu, đau tức vùng gan, nôn, buồn nôn, phân bạc màu. Cận lâm sàng: o AST, ALT tăng cao (thường tăng trên 5 lần so với giá trị bình thường). o Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp.
* Một số thể lâm sàng khác: Thể không vàng da: o Lâm sàng: có thể có mệt mỏi, chán ăn, đau cơ. o Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, anti-HBc IgM (+) và HBsAg (+/-). Thể vàng da kéo dài: 5 o Lâm sàng: Có các triệu chứng lâm sàng giống như thể điển hình, kèm theo có ngứa. Tình trạng vàng da thường kéo dài trên 6 tuần, có khi 3-4 tháng.
o Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+). Thể viêm gan tối cấp: o Lâm sàng: Người bệnh có biểu hiện suy gan cấp kèm theo các biểu hiện của bệnh lý não gan. o Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+), thời gian đông máu kéo dài, giảm tiêu cầu. - Chẩn đoán phân biệt: * Cần phân biệt với các loại viêm gan khác như: viêm gan nhiễm độc, viêm gan do virut khác (viêm gan vi rút A, viêm gan vi rút E, viêm gan vi rút C), viêm gan tự miễn, viêm gan do rượu… * Các nguyên nhân gây vàng da khác: Vàng da trong một số bệnh nhiễm khuẩn: Bệnh do Leptospira, sốt rét, sốt xuất huyết.
Vàng da do tắc mật cơ học: u đầu tụy, u đường mật, sỏi đường mật,… 1. Viêm gan virus mạn Triệu chứng lâm sàng: giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ có những triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp.) cho đến các triệu chứng của xơ gan như dấu hiệu bệnh gan mạn (sao mạch, vàng da, phù, bầm máu ngoài da.) hay tăng áp tĩnh mạch cửa (tuần hoàn bàng hệ, lách to, báng bụng, dãn tĩnh mạch thực quản.), ung thư gan. HBV có thể gây ung thư gan không qua giai đoạn xơ gan. Chẩn đoán xác định: o HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+).
6 o AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng. o Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số APRI) mà không do căn nguyên khác. Tồng quan về viêm gan do rượu Theo ông trưởng đại diện Tổ chức Y tế thế giới (WHO) tại Việt Nam Takeshi Kasai cho biết, theo thống kê của WHO, việc sử dụng đồ uống có cồn ở Việt Nam khá phổ biến, đặc biệt là ở nam giới. Ước tính có đến 70% đàn ông Việt Nam uống rượu, bia và cứ trong 4 người thì có 1 người sử dụng rượu, bia ở mức độ có hại, tương đương với 6 cốc bia hơi mỗi ngày.
Việt Nam là đất nước tiêu thụ lượng bia lớn nhất Đông Nam Á. Mỗi năm trên thế giới có 3,3 triệu người chết vì cồn, cao hơn số nạn nhân thiệt mạng vì AIDS, lao phổi và bạo lực cộng lại. Đó là kết luận trong báo cáo toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ngày 12/5/2014, cảnh báo về tỷ lệ tiêu thụ đồ uống có cồn đang ngày càng tăng trong dân số thế giới [15]. Các nguyên nhân viêm gan do rượu Uống rượu nhiều và lâu ngày là nguyên nhân chính gây nên bệnh gan do rượu.
Tổn thương gan do rượu gồm 3 hình thái : - Gan nhiễm mỡ (fatty liver). - Viêm gan do rượu (alcoholic hepatitis). - Xơ gan do rượu (Alcoholic cirrhosis). Gan nhiễm mỡ hay gặp nhất, chiếm > 90% các bệnh gan do rượu, viêm gan do rượu có tỉ lệ thấp hơn và gặp ở người uống nhiều rượu và uống kéo dài.
Uống rượu lâu ngày sẽ tiến triển thành viêm gan do rượu và đây được coi là dấu hiệu báo trước của xơ gan rượu, nhưng gan nhiễm mỡ thì không được coi là dấu hiệu báo trước không tránh được của viêm gan hoặc xơ gan rượu, nó có thể hồi phục nếu bệnh nhân ngừng uống rượu. Rượu gây độc cho gan phụ thuộc vào nhiều yếu tố : - Lượng rượu uống vào 7 - Cách uống - Tình trạng dinh dưỡng trước và trong khi uống - Cơ địa 1. Các thể lâm sàng viêm gan do rượu Gan nhiễm mỡ - Khái niệm: Gan nhiễm mỡ còn gọi là thoái hóa mỡ gan. Đó là tình trạng lượng mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng lượng gan hay trên 50% tổng số tế bào gan bị nhiễm mỡ.
Triệu chứng thường thấy là chứng gan to kín đáo, gia tăng vừa phải các men chuyển hóa (ALT: alanin aminotransferase) và phosphatase kiềm và hầu hết là không nguy hiểm. - Lâm sàng chia 3 giai đoạn : + Giai đoạn 1: mỡ chiếm 5-10% trọng lượng gan.