Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em tại bệnh viện sản nhi bắc giang

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em tại bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang.

• Tác giả: Nguyễn Văn Sang
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Bích Hoàng
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Đặc Điểm Lâm Sàng và Kết Quả Điều Trị Hội Chứng Thận Hư Tiên Phát Ở Trẻ Em Tại Bệnh Viện Sản Nhi Bắc Giang
• Loại tài liệu: luận văn chuyên khoa cấp II
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Thái Nguyên

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hội Chứng Thận Hư Tiên Phát Ở Trẻ Em

Hội chứng thận hư (HCTH) là một bệnh lý mạn tính, biểu hiện của viêm cầu thận, được mô tả lần đầu vào năm 1905. Đặc trưng bởi phù, protein niệu, giảm protein máu và tăng lipid máu. HCTH tiên phát (HCTHTP) chiếm khoảng 90% các trường hợp HCTH ở trẻ em. Bệnh diễn tiến kéo dài, với các đợt tái phát gây khó khăn trong điều trị. Trước khi có corticosteroid, phần lớn bệnh nhân tử vong trong 5 năm đầu do biến chứng. Ngày nay, với các thuốc ức chế miễn dịch, tiên lượng đã cải thiện đáng kể, tỷ lệ chữa khỏi lên đến 90%. Tuy nhiên, vẫn còn thách thức trong điều trị do tác dụng phụ của thuốc và tình trạng kháng corticosteroid. Nghiên cứu này tập trung vào đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị HCTHTP tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang.

1.1. Định Nghĩa và Các Triệu Chứng Bắt Buộc Của HCTHTP

HCTHTP được định nghĩa là hội chứng thận hư không rõ nguyên nhân, biểu hiện qua ba triệu chứng chính: albumin máu <25 g/l, protein máu <56 g/l và protein niệu ≥ 50 mg/kg/24h. Ngoài ra, bệnh nhân có thể có thêm các triệu chứng như phù, tăng lipid và cholesterol máu. Tổn thương cầu thận có thể bao gồm tổn thương tối thiểu, tăng sinh gian mạch lan tỏa, hoặc xơ hóa cầu thận. Các triệu chứng này cần được đánh giá kỹ lưỡng để chẩn đoán chính xác HCTHTP.

1.2. Phân Loại Hội Chứng Thận Hư Tiên Phát Thứ Phát và Bẩm Sinh

Hội chứng thận hư được phân loại thành tiên phát (chiếm 90% ở trẻ em), thứ phát (liên quan đến các bệnh cầu thận khác hoặc bệnh nền) và bẩm sinh (xảy ra ở trẻ <1 tuổi). HCTH tiên phát thường gặp nhất và có thể tiến triển thành suy thận. HCTH thứ phát liên quan đến các bệnh hệ thống, nhiễm trùng, thuốc, ung thư, hoặc bệnh di truyền. HCTH bẩm sinh là một bệnh hiếm gặp và nghiêm trọng, thường biểu hiện ngay sau khi sinh.

II. Cơ Chế Bệnh Sinh Phức Tạp Của Hội Chứng Thận Hư Tiên Phát

Cơ chế bệnh sinh của HCTH liên quan đến sự thay đổi tính thấm của thành mao mạch cầu thận, dẫn đến tiểu đạm nhiều và giảm albumin máu. Nguyên nhân chính xác của tăng tính thấm vẫn chưa được hiểu rõ. Trong thể tối thiểu, có thể do rối loạn chức năng tế bào lympho T. Trong tổn thương xơ hóa cục bộ, yếu tố huyết tương có thể làm tăng tính thấm. Ngoài ra, còn có sự biến đổi của podocyte proteins. HCTH kháng steroid liên quan đến đột biến gen NPHS2 và WT1. Bằng chứng cho thấy HCTH có thể do khiếm khuyết cầu thận nguyên phát, yếu tố lưu hành và bất thường hệ miễn dịch.

2.1. Khiếm Khuyết Cầu Thận Nguyên Phát và Vai Trò Của Podocyte

Chức năng quan trọng của thận là lọc máu, giữ lại protein và tế bào máu. Hàng rào lọc cầu thận gồm tế bào nội mô, màng đáy và tế bào biểu mô (podocyte). Podocyte có chân gắn với màng đáy và được nối với nhau bởi slit diaphragms. Màng đáy có heparin sulfate proteoglycan tích điện âm. Trong HCTH, có sự mất điện tích âm của màng đáy và thay đổi hình thái của podocyte. Đột biến gen mã hóa protein slit diaphragm có thể gây xơ cứng cầu thận phân đoạn đầu mối (FSGS).

2.2. Yếu Tố Lưu Hành và Bất Thường Miễn Dịch Trong HCTHTP

Có nhiều bằng chứng ủng hộ sự tồn tại của các yếu tố trung gian hòa tan làm thay đổi tính thấm thành mao mạch. Ví dụ, HCTH ở trẻ sơ sinh từ mẹ bị HCTH. Giảm protein niệu sau điều trị bằng protein A immuno-adsorption. Tăng tính thấm cầu thận ở động vật thực nghiệm bằng huyết thanh bệnh nhân FSGS tái phát. Thuyết rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch cũng được đề xuất, với bất thường của cả đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể. Các thuốc ức chế miễn dịch có hiệu quả trong điều trị HCTH.

2.3. Vai Trò Của Lympho T và Cytokine Trong Cơ Chế Bệnh Sinh

Rối loạn điều hòa chức năng lympho T được Shalhoub và cộng sự đề xuất. Các thuốc ức chế chức năng lympho T có hiệu quả trong điều trị. Lui bệnh HCTH sau nhiễm trùng làm suy giảm miễn dịch trung gian tế bào. MCNS (minimal change nephrotic syndrome) trong bệnh lý Hodgkin ác tính. Suy giảm miễn dịch tế bào trong MCNS tái phát. Tăng hoạt tính bề mặt tế bào của thụ thể IL-2 trên tế bào T. Nhiều cytokine, giải phóng bởi lympho T, bị thay đổi.

III. Triệu Chứng Lâm Sàng và Cận Lâm Sàng Hội Chứng Thận Hư

HCTH có thể biểu hiện dưới dạng đơn thuần hoặc kết hợp. HCTH đơn thuần đặc trưng bởi phù, protein niệu nhiều, giảm protein máu và tăng lipid máu. HCTH kết hợp có thêm các dấu hiệu của viêm cầu thận như tăng huyết áp và đái máu. Xét nghiệm nước tiểu và máu đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán. Sinh thiết thận có thể cần thiết trong trường hợp HCTH kết hợp. Việc phân biệt giữa hai dạng này rất quan trọng để có phương pháp điều trị phù hợp.

3.1. Đặc Điểm Lâm Sàng Của Hội Chứng Thận Hư Tiên Phát Đơn Thuần

Phù là dấu hiệu chủ yếu, thường xuất hiện tự nhiên hoặc sau nhiễm khuẩn hô hấp trên. Phù trắng, mềm, ấn lõm, tiến triển nhanh từ mặt đến chân, có thể toàn thân kèm cổ trướng. Cân nặng tăng nhanh. Số lượng nước tiểu giảm. Không có dấu hiệu của hội chứng viêm thận. Các dấu hiệu khác: da xanh xao, kém ăn, đau bụng, gan to. Phù hay tái phát và thường mất khi điều trị bằng corticosteroid.

3.2. Triệu Chứng Cận Lâm Sàng Quan Trọng Trong Chẩn Đoán HCTHTP

Xét nghiệm nước tiểu: protein niệu nhiều (≥ 100 mg/kg/24 giờ), có thể gặp trụ dạng lipid. Protein niệu có tính chọn lọc (albumin > 80%). Không có hồng cầu niệu. Xét nghiệm máu: protein toàn phần giảm (< 56 g/l), albumin giảm (< 25 g/l). Điện di protein máu: albumin giảm, α2 tăng, β globubin tăng, γ globulin thường giảm. Lipid và cholesterol tăng (LDL-C và VLDL-C tăng nhiều nhất). Điện giải đồ máu: natri máu giảm, kali máu giảm. Các yếu tố đông máu thay đổi. Globulin miễn dịch thay đổi. Tốc độ lắng máu tăng cao. Công thức máu: huyết sắc tố giảm nhẹ, bạch cầu tăng, tiểu cầu tăng. Chức năng thận: urê, creatinin bình thường.

3.3. Sự Khác Biệt Giữa HCTH Tiên Phát Đơn Thuần và Kết Hợp

HCTH kết hợp có các dấu hiệu của hội chứng viêm cầu thận (tăng huyết áp, đái máu). Xét nghiệm máu: gammaglobulin không giảm, có thể tăng ure và creatinin máu. Bệnh nhân HCTH kết hợp cần sinh thiết thận. Hình ảnh tăng sinh gian mạch lan tỏa hoặc xơ cứng cục bộ hoặc một phần cầu thận. Việc phân biệt hai dạng này rất quan trọng để có phương pháp điều trị phù hợp.

IV. Cách Chẩn Đoán và Tiêu Chuẩn Đánh Giá Hội Chứng Thận Hư

Chẩn đoán HCTH dựa trên các tiêu chuẩn: phù, protein/creatine niệu > 0,2g/mmol, albumin máu giảm < 25 g/l, protein máu < 56 g/l, cholesterol máu tăng > 5,2 mmol/l. Thuyên giảm khi hết phù và protein/creatinine <0,02g/mmol. Đáp ứng với corticoid khi đạt được sự thuyên giảm với liệu trình corticoid đơn thuần. Tái phát khi protein/creatinine > 0,2 g/l hoặc que thử nước tiểu ≥ 2+ trong 3 ngày liên tiếp. Tái phát không thường xuyên khi tái phát sau liệu trình đầu tiên, nhưng <...

4.1. Tiêu Chuẩn Chẩn Đoán Hội Chứng Thận Hư Theo Các Tổ Chức Y Tế

Các tiêu chuẩn chẩn đoán HCTH bao gồm: phù, protein/creatine niệu > 0,2g/mmol, hoặc >40mg/m2/h hoặc 50 mg/kg/24 giờ, albumin máu giảm < 25 g/l, protein máu < 56 g/l, cholesterol máu tăng > 5,2 mmol/l. Các tiêu chuẩn này giúp xác định bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị.

4.2. Định Nghĩa Thuyên Giảm Đáp Ứng Corticoid và Tái Phát Bệnh

Thuyên giảm: hết phù, protein/creatinine <0,02g/mmol, hoặc <4mg/m2/h hoặc 10 mg/kg/24 giờ, hoặc que thử nước tiểu âm tính hoặc vết trong 3 ngày liên tiếp. Đáp ứng với corticoid: đạt được sự thuyên giảm với liệu trình corticoid đơn thuần. Tái phát: protein/creatinine > 0,2 g/l hoặc que thử nước tiểu lúc sáng sớm ≥ 2+ trong 3 ngày liên tiếp (tái phát phần sinh hóa) và hoặc có giảm albumin máu (tái phát đầy đủ).

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư (HCTH) là một biểu hiện của viêm cầu thận mạn tính, bệnh được ghi nhận qua Y văn từ năm 1905 do Muller với thuật ngữ “thận hư” và thận hư nhiễm mỡ được báo cáo bởi Munk (1913) để chỉ một tập chứng gồm: phù, protein niệu, giảm protein và tăng lipid máu kèm thận nhiễm mỡ. Bệnh diễn tiến kéo dài với các đợt tái phát nhiều khi điều trị rất khó khăn [25]. Hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) là bệnh cầu thận mãn tính hay gặp ở trẻ em, chiếm khoảng 90% bệnh nhân mắc HCTH [1],[33]. Tại Bệnh viện Nhi Trung Ương, số bệnh nhân bị HCTH chiếm gần 4% tổng số bệnh nhân nhập viện và chiếm trên 40% tổng số bệnh nhân điều trị tại khoa Thận - Tiết niệu.

Theo một số nghiên cứu tại Việt Nam, tỷ lệ mắc HCTH ở trẻ em tại các bệnh viện trẻ em và bệnh viện đa khoa chiếm khoảng 0,5 - 1% tổng số bệnh nhân và chiếm từ 10 - 30% trong tổng số trẻ em bị bệnh thận. Trước khi có corticosteroid, phần lớn bệnh nhân bị HCTH sẽ chết trong 5 năm đầu do các biến chứng nhiễm khuẩn, suy thận, tắc mạch [25], [40]. Từ năm 1955, corticosteroid được bắt đầu sử dụng ngày càng rộng rãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, cyclophos-phamide, chlorambucin. diễn biến của bệnh đã thay đổi rất nhiều và tiên lượng tốt hơn với tỷ lệ chữa khỏi tới 90% và tỷ lệ tử vong trẻ bị HCTH còn 3%.

Tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp đáp ứng kém với điều trị và kháng lại corticosteroid. Theo Patrick Niaudet có khoảng 10% trẻ mắc HCTHTP kháng corticosteroid [46]. Tuy nhiên, trong điều trị HCTHTP gặp rất nhiều tác dụng phụ của thuốc điều trị. Theo Trần Đình Long tỷ lệ tác dụng phụ của corticosteroid ở trẻ mắc HCTH là 24%.

Do vậy, việc điều trị HCTH vẫn là một thách thức với các bác sĩ Nhi khoa. 2 Tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang luôn có một tỷ lệ nhất định trẻ em mắc HCTH đến khám và điều trị với các biểu hiện lâm sàng khác nhau, nhiều trường hợp đã dùng thuốc lá cây hoặc tự điều trị theo nhiều phương pháp khác nhau, đôi khi bệnh nặng mới đến bệnh viện, nên việc chẩn đoán điều trị sẽ khó khăn hơn. Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này, mong muốn làm rõ thêm các biểu hiện ở trẻ em mắc Hội chứng thận hư tiên phát và khẳng định kết quả điều trị bệnh này tại Bệnh viện Sản-Nhi Bắc Giang. Với tên đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang”.

Đề tài được tiến hành nhằm hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhi mắc hội chứng thận hư tiên phát điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Giang năm 2017-2018. Đánh giá kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở nhóm bệnh nhi trên. Khái niệm về hội chứng thận hư tiên phát Hội chứng thận hư tiên phát là hội chứng thận hư mà nguyên nhân không rõ ràng, biểu hiện bằng 3 triệu chứng bắt buộc là: albumin máu <25 g/l, protein máu <56 g/l và protein niệu ≥ 50 mg/kg/24h, ngoài ra có thể kèm theo phù, tăng lipid và cholesterol máu.

với 3 hình thái bệnh lý tổn thương cầu thận: tổn thương tối thiểu, tăng sinh gian mạch lan tỏa, cầu thận xơ hóa, hoặc thoái hóa trong một phần hoặc toàn bộ [13], [25]. * Phân loại hội chứng thận hư - HCTH tiên phát: Chiếm 90% hội chứng thận hư trẻ em. Bao gồm rất nhiều bệnh cảnh lâm sàng và các sang thương giải phẫu bệnh khác nhau. Thường thấy là sang thương tối thiểu, xơ hóa cầu thận từng phần khu trú, tăng sinh trung mô lan tỏa [11].

Hội chứng thận hư tiên phát là bệnh phổ biến nhất trong các chẩn đoán các bệnh về thận ở trẻ em và có thể tiến triển thành suy thận hoặc bệnh thận giai đoạn cuối [44], [49]. - HCTH thứ phát: Hội chứng thận hư thứ phát ở trẻ em chỉ chiếm 10% còn lại. Liên quan đến các bệnh cầu thận như: bệnh cầu thận màng, viêm cầu thận tăng sinh màng. Hội chứng thận hư nằm trong bệnh cảnh của một bệnh nền khác: + Bệnh hệ thống: lupus ban đỏ hệ thống, Henochnschonlein.

+ Bệnh nhiễm trùng: sốt rét; viêm gan B, C; HIV; Toxoplasis; giang mai. + Do thuốc: penniccilamin, lithium, thuốc kháng viêm không steroid. + Ung thư: Hodgkin, lymphoma. + Bệnh di truyền và chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng Alport (nhiễm amyloid).

+ Các bệnh khác; ong đốt. [10] 4 - HCTH bẩm sinh Xảy ra ở trẻ <1 tuổi, thường khởi phát trong 3 tháng đầu đời, đây là một nhóm riêng biệt gồm nhiều nguyên nhân, diễn tiến và tiền lượng khác nhau. Hội chứng thận hư bẩm sinh, một căn bệnh hiếm gặp và nghiêm trọng, được thừa kế như một đặc tính lặn tự phát. Bệnh biểu hiện ngay sau khi sinh và xảy ra chủ yếu ở các gia đình gốc Phần Lan nhưng hiện đã được quan sát thấy ở tất cả các quốc gia và chủng tộc [47].

Cơ chế bệnh sinh Trong HCTH sự thay đổi tính thấm của thành mao mạch cầu thận dẫn đến tiểu đạm nhiều và giảm albumin máu. Nguyên nhân của tăng tính thấm còn chưa được hiểu rõ. Trong thể tối thiểu có thể do rối loạn chức năng của tế bào lympho T làm thay đổi các cytokine gây mất điện tích âm của glycoprotein trong thành mao mach cầu thận. Trong tổn thương xơ hóa cục bộ từng phần yếu tố huyết tương có lẽ được tạo bởi các lympho làm tăng tính thấm thành mao mạch.

Ngoài ra còn có sự biến đổi của podocyte proteins. HCTH kháng steroid liên quan đến sự đột biến gen NPHS2 và Wilms Tumor 1 (WT1). Mặc dù cơ sở phân tử đang nghiên cứu nhưng bằng chứng trong y văn cho rằng HCTH có thể do hậu quả của khiếm khuyết cầu thận nguyên phát, yếu tố lưu hành và bất thường hệ miễn dịch [8].1 Khiếm khuyết cầu thận nguyên phát Một trong những chức năng quan trọng nhất của thận là lọc máu của cầu thận, cho phép bài xuất các dịch và sản phẩm thải, giữ lại các protein chủ yếu của máu và tất cả các tế bào máu trong lòng mạch. Quá trình lọc này do hàng rào lọc cầu thận gồm các tế bào nội mô, màng đáy cầu thận và các tế bào biểu mô cầu thận, các tế bào biểu mô có chân gắn phía ngoài màng đáy.

Bên cạnh các tế bào biểu mô có chân được gắn với nhau bởi mạng lưới các kết nối tế bào - tế bào đặc biệt gọi là slit diaphragms. Hơn nữa, màng đáy có nhiều 5 heparin sulfate proteo-glycan tích điện âm làm cho các phân tử mang điện tích âm khó qua hơn các phân tử mang điện tích dương cùng một kích thước. Trong HCTH có sự mất điện tích âm của màng đáy cầu thận. Các thay đổi hình thái của tế bào có chân gồm phù nề, co rút và xóa mở của phía ngoài tế bào có chân, hình thành các hốc nhỏ, diễn ra ở các liên kết bịt, thay thế slit diaphragms, và tách rời các podocytes khỏi màng đáy cầu thận.

Tầm quan trọng của podocyte và cấu trúc slit diaphragms trong cơ chế bệnh sinh của HCTH càng được củng cố bởi những quan sát gần đây trên người và động vật thực nghiệm rằng sự đột biến các gen mã hóa một vài protein slit diaphragm hoặc các yếu tố sao chép có thể gây xơ cứng cầu thận phân đoạn đầu mối (focal segmental glomerular sclerosis - FSGS) .2 Các yếu tố lưu hành Có nhiều thực nghiệm ủng hộ sự tồn tại của các yếu tố trung gian hòa tan có thể thay đổi tính thấm thành mao mạch trong HCTH. Bằng chứng là: Có HCTH ở trẻ sơ sinh từ mẹ bị HCTH truyền yếu tố hòa tan cho thai nhi trong buồng tử cung. Giảm đáng kể protein niệu sau khi điều trị bằng protein A immuno- adsorption ở nhiều dạng HCTH nguyên phát. Gây tăng tính thấm cầu thận ở động vật thực nghiệm bằng cách tiêm huyết thanh bệnh nhân FSGS tái phát ở các thận ghép.

Bất thường miễn dịch (Immunological Abnormalities) Thuyết rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch trong HCTH đã tồn tại hơn 30 năm. Có nhiều báo cáo về bất thường của cả đáp ứng miễn dịch tế bào lẫn miễn dịch dịch thể trong tái phát của HCTH. Tuy nhiên, khái niệm hội chứng thận hư do rối loạn điều hòa chức năng lympho T được Shalhoub và cộng sự đề xuất đầu tiên. Bằng chứng là: 6 Sự đáp ứng hầu hết các dạng HCTH nguyên phát corticosteroids alkylating agents, ức chế calcineurin, và mycophenolate mofetil, được coi là các chất ức chế chức năng của lympho T.

Làm lui bệnh HCTH sau nhiễm trùng như sởi và sốt rét, các bệnh này làm suy giảm miễn dịch trung gian tế bào. Nhận biết HCTH thay đổi tối thiểu (minimal change nephrotic syndrome - MCNS) trong bệnh lý Hodgkin ác tính và các bệnh lý bạch huyết ác tính khác. * Các báo cáo khác cũng đưa ra vai trò của hệ thống miễn dịch trung gian tế bào trong HCTH như suy giảm miễn dịch tế bào trong MCNS tái phát ở tế bào T, và tăng hoạt tính bề mặt tế bào của thụ thể IL-2 trên các tế bào T, phản ánh sự hoạt hóa của tế bào T. Ngoài ra, nhiều cytokyne, giải phóng 1 phần bởi lympho T, đã được đề cập là bị thay đổi.

Tuy nhiên, vẫn chưa chứng minh được các cytokine này có mặt trong các trường hợp MCNS và có thể gây protein niệu đáng kể trên động vật thực nghiệm. Sinh lý bệnh hội chứng thận hư tiên phát Sơ đồ 1. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng thận hư [24] 7 1. Phù Cơ chế phù cũng rất phức tạp và cũng chưa sáng tỏ, có 3 yếu tố tham gia cơ chế phù đó là: + Mất cân bằng lực Starling do giảm protein, nhất là albumin máu làm giảm áp lực keo.

+ Hoạt hóa hệ thống renin-angiotensin-aldosteron làm tăng giữ muối và nước. + Biến đổi hệ số lọc của cầu thận. Cơ chế xuất hiện phù: Sơ đồ 1. Cơ chế xuất hiện phù [17] 8 1.

Giảm protein và albumin máu Cơ chế chủ yếu của hiện tượng này là do mất protein qua nước tiểu. Ngoài ra, nhiều công trình nghiên cứu thấy có sự tăng giáng hóa albumin ở ống thận [11]. + Do giảm protein máu nên khả năng tổng hợp protein nhất là albumin ở gan tăng lên tuy nhiên sự tăng tổng hợp này không bù đắp được lượng protein mất qua nước tiểu. + Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, sự giảm protein máu và albumin máu có mối liên quan tới lượng protein niệu.