ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp (BCC) hay còn gọi là lơxêmi cấp, là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em trên thế giới. Bệnh chiếm khoảng gần một phần ba các bệnh ung thƣ ở trẻ em dƣới 14 tuổi[1]. Đây là bệnh của hệ thống tạo máu do sự tăng sinh không kiểm soát đƣợc của một hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Trong bệnh BCC, lơxêmi cấp dòng lympho (ALL: Acute Lymphoblastic leukemia) chiếm khoảng 75% tất cả các loại ung thƣ máu[2].
ALL tại châu Á chiếm 51% ở trẻ em dƣới 15 tuổi[3]. Đặc điểm chung của BCC là bệnh thƣờng diễn biến nhanh, từ khi có triệu chứng đầu tiên đến lúc tình trạng bệnh nhân nặng thƣờng trong khoảng thời gian ngắn, hầu hết là dƣới 1 tháng, xét nghiệm máu và tủy xƣơng thấy có nhiều tế bào non ác tính. Trẻ em mắc bệnh dễ dẫn đến tử vong sớm nếu không đƣợc chẩn đoán và điều trị kịp thời. Ở Mỹ mỗi năm có khoảng 4900 trẻ đƣợc chẩn đoán ALL với tỷ lệ mắc mới khoảng 29 trẻ/1triệu trẻ Mỹ[4].
Tỷ lệ mắc mới của ALL gặp nhiều nhất ở lứa tuổi từ 2-5 tuổi, gặp ở trẻ nam nhiều hơn trẻ nữ, đặc biệt ở lứa tuổi dậy thì và có xu hƣớng giảm dần ở Hoa kỳ và Anh[2]. Tần số mắc ALL ở trẻ em ở nhóm tuổi từ 2 - 3 tuổi là > 90 ca bệnh/ 1 triệu trẻ em/ năm nhƣng tỷ lệ này giảm xuống còn ít hơn 30 trƣờng hợp/1 triệu ở nhóm trẻ 8 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh ALL ở trẻ từ 2 - 3 tuổi lớn hơn gấp 4 lần so với trẻ nhỏ < 1 tuổi và lớn hơn từ 4 - 5 lần so với trẻ trên 10 tuổi[5]. Từ những năm 60 của thế kỷ XX, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân bị mắc bệnh BCC rất thấp, chỉ dƣới 1%.
Song những năm gần đây, ALL ở trẻ em đƣợc coi là một bệnh ung thƣ có khả năng điều trị đƣợc với tỷ lệ khỏi trên 80%. Có đƣợc kết quả này là nhờ vào những tiến bộ về phân loại bệnh, hoá trị liệu, về ứng dụng những tiến bộ miễn dịch học, di truyền học, sinh học phân tử trong việc đánh giá, điều trị, hiểu biết các yếu tố tiên lƣợng, theo dõi tiến 2 triển bệnh. Đặc biệt, điều trị ALL ở trẻ em đƣợc trích dẫn nhƣ là một trong những câu chuyện thành công thực sự của y học hiện đại. Thành công này có đƣợc là do sự phát triển của thuốc điều trị ung thƣ, sự hiểu biết về phối hợp và sử dụng thuốc ung thƣ có hiệu quả hơn và những tiến bộ trong điều trị trợ giúp.
Ở Việt nam, Nguyễn Hoàng Nam đã có nghiên cứu bƣớc đầu về lâm sàng và cận lâm sàng của ALL nguy cơ cao với 164 bệnh nhân năm 2006[6]. Đến năm 2007, Bùi Ngọc Lan đã có nghiên cứu về kết quả điều trị ALL nguy cơ không cao trên 98 bệnh nhân với tỷ lệ sống không bệnh đạt 68,1%[7]. Một số nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng (BVNTƢ), bệnh viện huyết học truyền máu thành phố Hồ Chí Minh (BV HHTM TPHCM) và bệnh viện K đã có những đánh giá ban đầu về kết quả điều trị ALL nhƣng sử dụng phác đồ điều trị khác nhau nhƣ FRALLE (Pháp), ALL-BFM 90. Hiện chƣa có nghiên cứu nào riêng về ALL nhóm nguy cơ cao ở trẻ em đƣợc đánh giá toàn diện, điều trị thống nhất và theo dõi bệnh nhân theo một phác đồ phù hợp với thực tiễn Việt nam, từng bƣớc tiếp cận trình độ quốc tế.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961”. Đề tài đƣợc thực hiện với 2 mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương. Đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961 có điều chỉnh tại bệnh viện Nhi Trung ương.
Với kết quả nghiên cứu thu đƣợc, tôi hy vọng sẽ rút ra bài học kinh nghiệm góp phần nâng cao chất lƣợng chẩn đoán, điều trị và chăm sóc bệnh nhân mắc ALL nhóm nguy cơ cao ở trẻ em tại Việt nam. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. DỊCH TỄ HỌC BỆNH ALL Theo thống kê trên thế giới cũng nhƣ ở Việt nam, ALL là bệnh ung thƣ hay gặp nhất ở trẻ em. Sự xuất hiện của bệnh đƣợc mô tả lần đầu ở nƣớc Anh vào những năm 1920, tiếp sau đó là ở Mỹ vào những năm 1940 và ở Nhật Bản vào những năm 1960, sự xuất hiện của bệnh vào những mốc thời gian trên là những thời gian tƣơng ứng với những giai đoạn phát triển công nghiệp hóa của những nƣớc này gợi ý sự xuất hiện của những yếu tố môi trƣờng mới gây ung thƣ máu[8].
Tỷ lệ mắc hàng năm của ALL trẻ em trên toàn thế giới khoảng 1 đến 4 ca/ 100.000 trẻ dƣới 15 tuổi, tỷ lệ mắc mới của ALL gặp nhiều nhất ở lứa tuổi từ 2-5 tuổi[9], gặp ở trẻ nam nhiều hơn trẻ nữ, đặc biệt ở lứa tuổi dậy thì. Trong những nghiên cứu trƣớc đây cho thấy giới nam có yếu tố tiên lƣợng xấu hơn. Một nghiên cứu trong quần thể ở những ngƣời Pháp sống ở vùng Quebec (Canada) nguy cơ bệnh BCC xuất hiện nhiều hơn ở trẻ trai có các allele glutathione S transferase (GST) và cytochrome P-450 trong khi ở trẻ gái chỉ có allele cytochrome P-450. Những nghiên cứu khác cũng cho thấy một số kháng nguyên bạch cầu ngƣời HLA-DRB4*01 và đột biến C282Y ở gen HFE có nguy cơ phát triển thành bệnh BCC ở trẻ trai.
ALL gặp ở trẻ da trắng nhiều hơn da đen. Bệnh ALL thƣờng phổ biến hơn ở Trung Quốc, Ấn Độ tuy nhiên vẫn còn ít hơn ở ở các nƣớc công nghiệp phƣơng Tây. Ở các vùng địa lý khác nhau ngƣời ta thấy các kiểu hình miễn dịch của ALL khác nhau, ở các nƣớc đang phát triển chủ yếu gặp ALL tế bào B trong khi ở các nƣớc công nghiệp thì lại gặp tỷ lệ ALL tế bào T nhiều hơn, điều này cho thấy trẻ ở các nƣớc công nghiệp phơi nhiễm với yếu tố gây BCC nhiều hơn[2]. Ở Việt nam, tỷ lệ mắc ung thƣ hàng năm khoảng 52 ca/ triệu trẻ em, mỗi năm có khoảng 1405 trẻ mắc ung thƣ tính đến năm 2013[10].
Tại 4 BVNTƢ, theo Nguyễn Công Khanh mặc dù số lƣợng bệnh nhân mắc bệnh BCC đƣợc chẩn đoán nhiều nhƣng chỉ có 36% chấp nhận điều trị và chỉ có 8% bệnh nhân đƣợc theo dõi, điều trị đầy đủ theo phác đồ từ năm 1995- 1997. Bệnh BCC chiếm 45,2% các bệnh ung thƣ trẻ em, mỗi năm có khoảng 170 bệnh nhân mới vào viện và tỷ lệ bệnh ALL chiếm 67,5%[11]. Tại Guatemala, 42% bệnh nhân bỏ điều trị trƣớc năm 1995 nhƣng đến năm 2014, tỷ lệ này giảm xuống còn 0,3%[3]. Trên thế giới có hơn 80% trẻ em ung thƣ ở các nƣớc đang phát triển, hầu hết bệnh nhân không đƣợc chăm sóc sức khỏe.
Do đó bệnh thƣờng đang tiến triển khi đƣợc phát hiện làm cơ hội cứu sống mỏng manh hơn. Ngƣợc lại ở các nƣớc giàu có tỷ lệ cứu sống trẻ mắc ung thƣ đạt tới 75% tất cả các loại ung thƣ[12]. Rối loạn cơ bản của bệnh BCC là sự tăng sinh không kiểm soát đƣợc của dòng bạch cầu non, lấn át các dòng tế bào máu bình thƣờng tại tuỷ xƣơng và di căn tới các cơ quan khác. BCC đƣợc điều trị chủ yếu bằng hóa chất, trong những trƣờng hợp có di căn não, màng não hoặc tinh hoàn thì đƣợc kết hợp điều trị tia xạ.
Trƣớc đây, phác đồ điều trị BCC thƣờng chỉ có điều trị cảm ứng và duy trì, vì vậy tỷ lệ tử vong thƣờng cao do trẻ bị tái phát ngay. Các nhóm nghiên cứu điều trị đã trải qua nhiều năm để xây dựng và điều chỉnh các phác đồ điều trị giúp cho tỷ lệ sống tăng lên rõ rệt nhƣ nhóm BFM (Berlin- Frankfurt- Munster), Norpho (Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology), CCG (Children’s Cancer Group), POG (Pediatric Oncology Group), SIOP (International Society of Paediatric Oncology)…Các phác đồ hiện nay đƣợc áp dụng trên thế giới đều chia bệnh nhân theo nhóm nguy cơ để điều trị. Tùy theo phác đồ đƣợc ứng dụng ở các nƣớc khác nhau mà chia bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ. Có những phác đồ chia bệnh nhân thành 4 nhóm: Nguy cơ thấp, nguy cơ thƣờng, nguy cơ cao và nguy cơ rất cao.
Trẻ dƣới 1 tuổi mắc 5 lơxêmi cấp thƣờng có tiên lƣợng xấu nên có một phác đồ điều trị riêng cho bệnh ở lứa tuổi này. Ở Việt Nam, tại BVNTƢ đang sử dụng phác đồ của nhóm nghiên cứu về ung thƣ trẻ em tại Hoa kỳ CCG có chỉnh sửa cho phù hợp với điều kiện thực tế. Bệnh ALL nhóm nguy cơ cao ở trẻ em có một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tƣơng tự nhƣ ALL của các nhóm nguy cơ khác với những đặc điểm nhƣ sau: 1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA ALL Các triệu chứng lâm sàng biểu hiện trong bệnh BCC là do sự thâm nhiễm của các nguyên bào lymphô (lymphoblast) tại tuỷ xƣơng và các bộ phận khác trong cơ thể.
Trẻ mắc bạch cầu cấp dòng tuỷ (AML) có thể gần nhƣ không có triệu chứng hoặc triệu chứng đầu tiên là nhiễm trùng máu hoặc chảy máu đe dọa cuộc sống; thâm nhiễm da (leukemia cutis) thƣờng là dấu hiệu đầu tiên ở BCC trẻ sơ sinh. Đặc điểm lâm sàng [6,7, 13] Biểu hiện toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, da xanh do thiếu máu, sốt thất thƣờng gặp ở 60% các trƣờng hợp, đáp ứng kém với kháng sinh. Triệu chứng do tăng sinh nguyên bào lympho ở tuỷ xương: Khi các nguyên bào lympho tăng sinh sẽ lấn át các dòng tuỷ bình thƣờng gây ra các triệu chứng: thiếu máu mức độ từ nhẹ đến nặng, da xanh, niêm mạc nhợt; xuất huyết dƣới da và niêm mạc đa hình thái hoặc chảy máu mũi, chân răng, võng mạc, đôi khi có chảy máu tiêu hoá, nội sọ, phổi và rối loạn các yếu tố đông máu, trƣờng hợp nặng có thể có xuất huyết nội tạng; sốt thất thƣờng và kéo dài, dễ bị nhiễm trùng do giảm bạch cầu hạt. 6 Biểu hiện xâm nhập ngoài tuỷ: Thâm nhiễm hệ thống lympho: Bệnh nhân thƣờng có biểu hiện lâm sàng đặc trƣng là hạch to khƣ trú hoặc toàn thân (có thể ở ngoại vi, trung thất trên hoặc mạc treo ổ bụng), gan to, lách to với các mức độ khác nhau.