ĐẶT VẤN ĐỀ Trước thực tế Việt Nam đang ngày càng tham gia nhiều hơn vào các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) thuốc, việc tuân thủ các nguyên tắc về đạo đức trong nghiên cứu và thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) cần phải được đặc biệt chú trọng [49], [89], [99]. Nguyên tắc hàng đầu của GCP là phải bảo đảm quyền lợi, sự an toàn và sức khỏe của các đối tượng nghiên cứu, đây là điều quan trọng được đặt trên các mối quan tâm về khoa học và xã hội [1], [3], [29], [99]. Để đánh giá tính an toàn của một sản phẩm thuốc, người ta căn cứ trên tần suất xảy ra và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi (AE) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) diễn ra trong quá trình TNLS thuốc đó. Cùng với các số liệu về phản ứng có hại của thuốc sau khi lưu hành (ADR), các thông tin này sẽ tạo thành hồ sơ về tính an toàn của thuốc [2], [3], [5], [12], [13], [23-25].
Về mặt đạo đức, việc báo cáo biến cố bất lợi đúng qui định sẽ giúp ích cho việc bảo vệ an toàn cho đối tượng nghiên cứu và tính toàn vẹn của dữ liệu nghiên cứu [31], [52], [58]. Do vậy, việc ghi nhận, đánh giá, theo dõi, xử lý, báo cáo các biến cố bất lợi trong TNLS là yêu cầu bắt buộc trong bất kỳ đề cương nghiên cứu TNLS nào, nhằm bảo đảm an toàn, sức khỏe, tính mạng người tham gia nghiên cứu. Trên thực tế, hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới còn nhiều hạn chế do các nguyên nhân chủ quan và khách quan, trong đó đáng chú ý nhất là các vấn đề về số lượng, chất lượng và việc tuân thủ thời hạn báo cáo. Các nghiên cứu tổng quan trên Thế giới cho thấy gần 20% các bài báo được công bố không có thông tin về SAE, đồng nghĩa với việc thông tin về SAE chưa được quan tâm đúng mức.
Trong số các TNLS có báo cáo SAE có tới 30% thử nghiệm có vấn đề về chất lượng báo cáo (thiếu thông tin, thiếu nhận định mối liên quan đến thuốc nghiên cứu…), gần 20% các báo cáo không đạt về mặt thời gian, đặc biệt là có hiện tượng báo cáo thiếu, thậm chí che giấu thông tin [31], [52], [53], [64], [74], [80]. Một nghiên cứu được 1 thực hiện tại Việt Nam gần đây cho thấy có tới 83% TNLS không có bất kỳ một báo cáo SAE nào, trong số ít ỏi TNLS gửi báo cáo SAE có 16,7% báo cáo chất lượng chưa tốt và 50,6% số báo cáo nộp muộn so với quy định [10]. Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra một số yếu tố ảnh hưởng đến việc báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS, các yếu tố này có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh pháp luật, văn hóa - xã hội, trình độ nghiên cứu khoa học… của từng nước [21], [22], [29], [58], [61], [65], [81]. Tuy vậy, phần lớn các nghiên cứu đã thực hiện trên Thế giới đều chưa tiếp cận được dữ liệu nguồn là các báo cáo SAE từ các bệnh viện triển khai TNLS, mà chủ yếu mới dựa vào tổng quan từ các công trình đã công bố, do vậy thực trạng về số lượng, chất lượng, vấn đề tuân thủ thời gian báo cáo, đặc biệt vấn đề báo cáo thiếu còn chưa được đánh giá một cách khách quan, chính xác [35], [37], [52], [53], [55], [63], [77], [79].
Thêm vào đó, các nghiên cứu còn khá rời rạc, chưa căn cứ thực trạng để phân tích các yếu tố ảnh hưởng và từ đó đưa ra các giải pháp tương ứng để giải quyết các tồn tại [20], [58], [61]. Tại Việt Nam, tính đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào đánh giá tổng thể thực trạng báo cáo SAE ở trong nước để xem xét chất lượng báo cáo đã bảo đảm phát hiện những vấn đề liên quan đến an toàn của thuốc thử nghiệm hay chưa, có báo cáo thiếu hay không và nếu có, thực trạng báo cáo thiếu đang ở mức độ nào. Việc báo cáo đã tuân thủ quy định của cơ quan quản lý chưa, thực hành báo cáo SAE của các nghiên cứu viên đang ở mức độ nào, hệ thống báo cáo SAE tại các bệnh viện thử nghiệm có hay không và nếu có thì đã vận hành hiệu quả chưa. Có những yếu tố nào ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng và cần phải làm gì để cải thiện hoạt động này… Những vấn đề này liên quan trực tiếp đến sức khỏe và sự an toàn của người tham gia nghiên cứu và của cộng đồng sau khi thuốc được đưa ra sử dụng rộng rãi, cần phải được nghiên cứu kỹ càng và giải đáp dựa trên các bằng chứng khoa học để định hướng cho các can thiệp quản lý.
2 Để trả lời câu hỏi nghiên cứu làm thế nào để cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong TNLS thuốc hóa dược tại Việt Nam, cần có được bức tranh tổng thể chính xác về thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng, tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng có thể có, trên cơ sở đó đề xuất và triển khai các can thiệp phù hợp để cải thiện chất lượng hoạt động báo cáo. Do vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược.
Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược giai đoạn năm 2015 - 2017. Thử nghiệm lâm sàng thuốc và thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam 1. Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc Mặc dù được định nghĩa và diễn giải theo nhiều cách khác nhau, về cơ bản, thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là các nghiên cứu về một can thiệp y khoa trên đối tượng con người nhằm mục đích xác định hiệu quả, hiệu lực và độ an toàn của can thiệp đó. Các can thiệp này không chỉ giới hạn ở thuốc mà còn có thể là các chế phẩm tế bào, sinh học, quy trình phẫu thuật, xạ trị, trang thiết bị y tế, điều trị hành vi, chăm sóc dự phòng hoặc giảm nhẹ v.
Như vậy, TNLS thuốc có thể được hiểu là các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả và an toàn của thuốc trên đối tượng nghiên cứu là con người. Nội dung nghiên cứu của TNLS thuốc bao gồm dược lý, dược lực học, xác định liều lượng, tác dụng không mong muốn; nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc [38], [76], [99]. Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới Trong bối cảnh mô hình bệnh tật trên Thế giới có sự chuyển dịch, sự ra đời của các thuốc mới cùng với các yêu cầu kỹ thuật để bảo đảm an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc mới trên con người ngày càng phổ biến và được quan tâm. Trước tình hình trên, triển khai TNLS thuốc trên Thế giới đã có gia tăng nhanh về số lượng và mở rộng về quy mô.
4 Số lượng TNLS Số lượng TNLS đã công bố kết quả 234728 243758 207266 183058 159555 Số lượng 101138 83395 21266 25273 26007 11938 13904 16941 1859 361 6095 913 1291 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 4/2017 Năm Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm lâm sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017 Về số lượng, theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (the U. National Institutes of Health), số lượng TNLS đăng ký và số lượng TNLS đã công bố kết quả trên trang cơ sở dữ liệu TNLS trực tuyến (ClinicalTrials.gov) đã gia tăng đáng kể trong những năm gần đây. Năm 2009, số TNLS đã đăng ký chỉ là 83,395; đến tháng 4 năm 2017, con số này đã lên tới 241,722 TNLS (tăng gần gấp 3 lần). Cùng với đó, số lượng TNLS đã công bố kết quả cũng tăng từ 1,859 vào năm 2009 lên gần 14 lần, tới 26,007 thử nghiệm tính tới tháng 4 năm 2017 (hình 1.
Về quy mô thử nghiệm, các TNLS thuốc hiện nay có xu hướng toàn cầu hóa và thường được tiến hành tại nhiều quốc gia trên Thế giới nhằm bảo đảm tính phổ quát về số lượng người tham gia, đa dạng hóa các yếu tố chủng tộc, dịch tễ học, điều kiện chăm sóc y tế và điều kiện sống v. Năm 2011, George và cộng sự đã tiến hành khảo sát về tình hình triển khai nghiên cứu TNLS tại 25 quốc gia từ 1/2007 đến 12/2011 [40]. Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù các quốc gia phát triển về y tế như Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đức và Anh vẫn đứng đầu trong việc triển khai TNLS, các quốc gia khác như Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn 5 Quốc lại được ghi nhận là những khu vực năng động và ngày càng tích cực tham gia vào TNLS. Việc mở rộng TNLS tới các quốc gia có nền kinh tế mới nổi hoặc đang phát triển, có mô hình bệnh tật đa dạng và hệ thống y tế đủ điều kiện, được coi là một xu thế tất yếu hiện nay.
Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam Tương tự với xu hướng trên Thế giới, số lượng TNLS triển khai tại Việt Nam cũng tăng lên nhanh chóng trong những năm gần đây. Theo báo cáo tổng kết của Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế, năm 2007 chỉ có 10 TNLS được phê duyệt triển khai thì đến năm 2013, con số này đã tăng lên 50 TNLS. Trong số các sản phẩm được thử nghiệm bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc xin, phương pháp mới – kỹ thuật mới và thiết bị y tế, số lượng TNLS thuốc hóa dược chiếm tỷ lệ vượt trội, đặc biệt kể từ năm 2011. Các TNLS vắc xin, mặc dù chiếm tỷ lệ cao trong giai đoạn 2007-2010, có xu hướng ngày càng giảm.
Các nhóm sản phẩm còn lại có số lượng TNLS không đáng kể và không có sự gia tăng trong những năm gần đây (Hình 1.