Tổng quan nghiên cứu

Ung thư niêm mạc miệng (UTNMM) là một bệnh lý ác tính phổ biến, chiếm hơn 90% các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gai vùng miệng. Trên thế giới, mỗi năm có khoảng 275.000 ca mới mắc UTNMM, trong đó hai phần ba xảy ra ở các nước đang phát triển. Tại Việt Nam, theo thống kê của Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh năm 2016, UTNMM đứng thứ 7 ở nam giới và thứ 13 ở nữ giới trong các loại ung thư phổ biến. Đáng chú ý, hơn 70% bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn (III và IV), làm giảm hiệu quả điều trị và tiên lượng sống còn. Di căn hạch là yếu tố tiên lượng quan trọng, với tỷ lệ di căn hạch âm thầm lên đến 40% ở giai đoạn sớm, gây khó khăn trong việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

Trong bối cảnh đó, dấu ấn sinh học hỗ trợ phát hiện di căn hạch âm thầm là rất cần thiết. Cathepsin K, một enzyme cysteine protease có khả năng phân giải collagen mạnh, đặc biệt là collagen tuýp IV trong màng đáy, được xem là một yếu tố quan trọng trong quá trình xâm lấn và di căn của các loại ung thư. Tuy nhiên, vai trò và biểu hiện của cathepsin K trong UTNMM vẫn chưa được nghiên cứu sâu rộng tại Việt Nam.

Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn từ 01/01/2018 đến 31/07/2019, với mục tiêu xác định tỷ lệ biểu hiện cathepsin K trong UTNMM bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, phân tích mối liên quan giữa biểu hiện cathepsin K với các đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh, cũng như đánh giá giá trị dự đoán của cathepsin K đối với di căn hạch. Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao hiểu biết về cơ chế bệnh sinh UTNMM và hỗ trợ cải thiện chiến lược điều trị, đặc biệt trong việc phát hiện sớm di căn hạch âm thầm, từ đó nâng cao tỷ lệ sống còn và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về bệnh sinh ung thư niêm mạc miệng và lý thuyết về vai trò của cathepsin K trong quá trình xâm lấn và di căn ung thư.

  1. Bệnh sinh ung thư niêm mạc miệng: UTNMM phát triển từ biểu mô lát tầng không sừng hóa, trải qua các giai đoạn từ tăng sản, loạn sản đến carcinôm tế bào gai xâm lấn. Quá trình này liên quan đến đột biến gen, mất kiểm soát chu trình tế bào, giảm chết tế bào theo lập trình và tăng khả năng di động, xâm lấn của tế bào ung thư. Phân loại TNM (UICC 2017) được sử dụng để đánh giá kích thước khối u, di căn hạch và di căn xa, trong đó độ sâu xâm lấn (DOI) là yếu tố tiên lượng quan trọng.

  2. Vai trò của cathepsin K: Cathepsin K là enzyme cysteine protease có hoạt tính phân giải collagen tuýp I và IV, tham gia tái cấu trúc chất nền ngoại bào, tạo điều kiện cho tế bào ung thư xâm lấn và di căn. Biểu hiện cathepsin K tăng cao liên quan đến sự suy thoái chất nền ngoại bào, tăng hình thành mạch và di căn hạch trong nhiều loại ung thư như ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và sarcôm xương. Trong UTNMM, cathepsin K được biểu hiện chủ yếu ở tế bào mô đệm và tế bào ung thư, có liên quan đến mức độ xâm lấn và di căn hạch.

Các khái niệm chính bao gồm: ung thư biểu mô tế bào gai, di căn hạch âm thầm, enzyme cysteine protease, hóa mô miễn dịch (HMMD), phân loại TNM, và phân độ mô học theo WHO và Anneroth.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp cắt ngang mô tả có phân tích, thực hiện tại Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh và Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 9/2019 đến tháng 7/2021.

  • Nguồn dữ liệu: Mẫu mô bệnh phẩm mổ của 86 bệnh nhân UTNMM được thu thập theo tiêu chí chọn mẫu toàn bộ, đáp ứng các tiêu chuẩn về hồ sơ bệnh án, chẩn đoán lâm sàng, và kết quả giải phẫu bệnh là carcinôm tế bào gai. Mẫu mô bình thường kèm theo được sử dụng để so sánh biểu hiện cathepsin K.

  • Phương pháp phân tích: Mẫu mô được xử lý, cắt lát mỏng 4 µm, nhuộm hematoxylin-eosin (HE) và hóa mô miễn dịch với kháng thể đa dòng kháng cathepsin K. Kết quả nhuộm được đánh giá dưới kính hiển vi quang học với thang bán định lượng 4 mức độ biểu hiện cathepsin K (âm tính, 1+, 2+, 3+). Các biến số lâm sàng và giải phẫu bệnh được thu thập từ hồ sơ bệnh án và kết quả giải phẫu bệnh.

  • Cỡ mẫu: Tối thiểu 73 trường hợp được xác định theo công thức tính cỡ mẫu với độ tin cậy 95%, sai số 5%, dựa trên tỷ lệ biểu hiện cathepsin K ước tính 95%. Thực tế thu thập được 86 trường hợp.

  • Phân tích số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 20 và Microsoft Excel 2016. Phân tích thống kê mô tả, kiểm định Chi bình phương, Fisher, và kiểm định T được áp dụng để so sánh tỷ lệ và giá trị trung bình. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và âm của biểu hiện cathepsin K đối với di căn hạch âm thầm được tính toán. Ý nghĩa thống kê được xác định khi p < 0,05.

  • Kiểm soát sai lệch: Lựa chọn mẫu theo tiêu chí rõ ràng, quy trình nhuộm và đọc kết quả đồng nhất, đọc kết quả bởi các chuyên gia có kinh nghiệm, bảo mật thông tin bệnh nhân và tuân thủ các quy định đạo đức nghiên cứu.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Trong 86 bệnh nhân UTNMM, nam chiếm 62,8% (54/86), nữ 37,2% (32/86), tỷ lệ nam:nữ là 1,69:1. Tuổi trung bình là 55,8 ± 10,9 tuổi, trong đó nhóm tuổi 40-60 chiếm 57%. Ở nam, nhóm tuổi 40-60 chiếm 70,4%, trong khi nữ chủ yếu ở nhóm ≥ 60 tuổi (53,1%) (p < 0,05).

  2. Tỷ lệ biểu hiện cathepsin K: Tỷ lệ biểu hiện cathepsin K dương tính trong UTNMM là khoảng 80%, trong đó mức độ biểu hiện mạnh (3+) chiếm khoảng 35%. Niêm mạc miệng bình thường không biểu hiện cathepsin K (0%). Biểu đồ phân bố biểu hiện cathepsin K cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa mô ung thư và mô bình thường.

  3. Mối liên quan giữa biểu hiện cathepsin K và di căn hạch: Biểu hiện cathepsin K có liên quan có ý nghĩa thống kê với tình trạng di căn hạch giải phẫu bệnh (p < 0,01). Tỷ lệ di căn hạch ở nhóm biểu hiện cathepsin K mạnh là 65%, trong khi nhóm âm tính chỉ khoảng 20%. Độ nhạy và độ đặc hiệu của biểu hiện cathepsin K trong dự đoán di căn hạch âm thầm giai đoạn I và II lần lượt là 78% và 72%.

  4. Liên quan với đặc điểm mô học: Biểu hiện cathepsin K tăng cao có mối liên hệ với độ ác tính mô học theo phân độ WHO và Anneroth, đặc biệt với kiểu xâm lấn nhóm nhỏ ≤ 15 tế bào và độ sâu xâm lấn lớn hơn 10 mm (p < 0,05).

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy cathepsin K được biểu hiện mạnh trong phần lớn các mẫu UTNMM, đồng thời có mối liên quan chặt chẽ với tình trạng di căn hạch và các đặc điểm mô học ác tính. Điều này phù hợp với các nghiên cứu quốc tế, trong đó cathepsin K được xem là một enzyme quan trọng trong quá trình phân giải chất nền ngoại bào, tạo điều kiện cho tế bào ung thư xâm lấn và di căn.

Sự khác biệt về tuổi và giới tính trong mẫu nghiên cứu phản ánh xu hướng trẻ hóa độ tuổi mắc UTNMM và tỷ lệ nam giới mắc bệnh cao hơn, tương tự báo cáo của ngành ung thư đầu cổ. Việc biểu hiện cathepsin K không xuất hiện ở niêm mạc bình thường nhưng tăng rõ rệt trong mô ung thư cho thấy enzyme này có thể là dấu ấn sinh học tiềm năng để phân biệt mô bệnh lý.

Phân tích độ nhạy và độ đặc hiệu cho thấy biểu hiện cathepsin K có thể hỗ trợ dự đoán di căn hạch âm thầm, giúp cải thiện lựa chọn điều trị, đặc biệt trong việc quyết định có nên nạo hạch cổ phòng ngừa hay không. Kết quả này cũng đồng nhất với các nghiên cứu trước đây cho thấy cathepsin K là yếu tố tiên lượng xấu và liên quan đến di căn hạch trong UTNMM.

Biểu đồ phân bố biểu hiện cathepsin K theo mức độ và mối liên quan với di căn hạch có thể được trình bày qua biểu đồ cột hoặc bảng phân tích tỷ lệ phần trăm, giúp minh họa rõ ràng vai trò của cathepsin K trong tiến trình bệnh.

Tuy nhiên, nghiên cứu còn hạn chế về quy mô mẫu và chưa đánh giá được mối liên quan với tiên lượng sống còn dài hạn. Các nghiên cứu tiếp theo cần mở rộng mẫu và kết hợp phân tích đa biến để xác định vai trò độc lập của cathepsin K trong UTNMM.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng xét nghiệm hóa mô miễn dịch cathepsin K trong chẩn đoán UTNMM: Khuyến nghị các cơ sở y tế chuyên khoa ung bướu triển khai xét nghiệm này nhằm hỗ trợ đánh giá nguy cơ di căn hạch, đặc biệt ở giai đoạn sớm, giúp cải thiện kế hoạch điều trị. Thời gian thực hiện: trong vòng 12 tháng tới.

  2. Phát triển phác đồ điều trị cá thể hóa dựa trên biểu hiện cathepsin K: Đề xuất xây dựng hướng dẫn lâm sàng kết hợp kết quả cathepsin K với các yếu tố lâm sàng và mô học để quyết định có nên nạo hạch cổ phòng ngừa, giảm thiểu biến chứng không cần thiết. Chủ thể thực hiện: các bệnh viện ung bướu và chuyên gia Răng Hàm Mặt, trong 18 tháng.

  3. Tăng cường đào tạo và nâng cao nhận thức cho bác sĩ chuyên khoa: Tổ chức các khóa đào tạo về kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch và ý nghĩa lâm sàng của cathepsin K trong UTNMM nhằm nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị. Thời gian: 6-12 tháng.

  4. Thúc đẩy nghiên cứu tiếp theo về vai trò của cathepsin K: Khuyến khích các nhóm nghiên cứu mở rộng quy mô, kết hợp phân tích đa biến và theo dõi tiên lượng sống còn để xác định vai trò độc lập và tiềm năng điều trị nhắm trúng đích cathepsin K. Chủ thể: các viện nghiên cứu và trường đại học y dược, trong 2-3 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Răng Hàm Mặt: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tiễn về biểu hiện cathepsin K và mối liên quan với di căn hạch, hỗ trợ trong chẩn đoán và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp.

  2. Nhà nghiên cứu y sinh và sinh học phân tử: Luận văn trình bày cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu hóa mô miễn dịch, mở ra hướng nghiên cứu mới về dấu ấn sinh học trong ung thư niêm mạc miệng.

  3. Sinh viên và học viên cao học ngành Y học, Răng Hàm Mặt: Tài liệu tham khảo quý giá về thiết kế nghiên cứu cắt ngang, xử lý mẫu mô bệnh phẩm và phân tích dữ liệu trong lĩnh vực ung thư đầu cổ.

  4. Quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp bằng chứng khoa học để xây dựng chính sách sàng lọc, chẩn đoán và điều trị UTNMM hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cộng đồng.

Câu hỏi thường gặp

  1. Cathepsin K là gì và vai trò trong ung thư niêm mạc miệng?
    Cathepsin K là enzyme cysteine protease có khả năng phân giải collagen mạnh, đặc biệt collagen tuýp IV trong màng đáy. Trong UTNMM, cathepsin K góp phần vào quá trình xâm lấn và di căn bằng cách phá hủy chất nền ngoại bào, tạo điều kiện cho tế bào ung thư lan rộng.

  2. Tỷ lệ biểu hiện cathepsin K trong UTNMM là bao nhiêu?
    Nghiên cứu cho thấy khoảng 80% mẫu UTNMM biểu hiện cathepsin K dương tính, trong đó khoảng 35% có mức độ biểu hiện mạnh (3+), trong khi niêm mạc miệng bình thường không biểu hiện enzyme này.

  3. Biểu hiện cathepsin K có liên quan thế nào đến di căn hạch?
    Biểu hiện cathepsin K tăng cao có mối liên quan chặt chẽ với tình trạng di căn hạch giải phẫu bệnh, với tỷ lệ di căn hạch lên đến 65% ở nhóm biểu hiện mạnh, giúp dự đoán di căn hạch âm thầm với độ nhạy 78% và độ đặc hiệu 72%.

  4. Phương pháp nghiên cứu sử dụng để đánh giá cathepsin K là gì?
    Nghiên cứu sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) với kháng thể đa dòng kháng cathepsin K trên mẫu mô bệnh phẩm mổ của bệnh nhân UTNMM, đánh giá mức độ biểu hiện dựa trên tỷ lệ tế bào nhuộm dương tính dưới kính hiển vi.

  5. Ý nghĩa lâm sàng của việc xác định biểu hiện cathepsin K trong UTNMM?
    Xác định biểu hiện cathepsin K giúp phát hiện sớm nguy cơ di căn hạch âm thầm, hỗ trợ quyết định có nên nạo hạch cổ phòng ngừa, từ đó giảm biến chứng phẫu thuật không cần thiết và cải thiện tiên lượng sống còn cho bệnh nhân.

Kết luận

  • Cathepsin K được biểu hiện mạnh trong khoảng 80% các trường hợp UTNMM, không biểu hiện ở niêm mạc miệng bình thường.
  • Biểu hiện cathepsin K có liên quan có ý nghĩa thống kê với tình trạng di căn hạch và các đặc điểm mô học ác tính.
  • Độ nhạy và độ đặc hiệu của cathepsin K trong dự đoán di căn hạch âm thầm giai đoạn sớm đạt trên 70%, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong lâm sàng.
  • Nghiên cứu góp phần làm rõ vai trò của cathepsin K như một dấu ấn sinh học hỗ trợ chẩn đoán và điều trị UTNMM.
  • Các bước tiếp theo bao gồm mở rộng quy mô nghiên cứu, phát triển phác đồ điều trị cá thể hóa và đào tạo chuyên môn cho cán bộ y tế.

Hành động ngay hôm nay: Các cơ sở y tế chuyên khoa nên xem xét triển khai xét nghiệm cathepsin K trong chẩn đoán UTNMM để nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.