Tổng quan luận án
Viêm gan vi rút B (HBV) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2019, toàn cầu có khoảng 296 triệu người sống chung với HBV mạn tính, 1,5 triệu ca nhiễm mới mỗi năm và khoảng 820.000 trường hợp tử vong do xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Khoảng 70% gánh nặng bệnh tật do viêm gan vi rút toàn cầu tập trung ở 28 quốc gia, trong đó có Việt Nam. Năm 2017, Việt Nam ước tính có khoảng 7,8 triệu người nhiễm HBV mạn.
Đường lây truyền từ mẹ sang con là con đường lây truyền chủ yếu tại các vùng dịch tễ lưu hành cao như Việt Nam. Mặc dù các biện pháp dự phòng bằng vắc xin viêm gan B sơ sinh trong 24 giờ đầu phối hợp với kháng thể kháng HBV (HBIG) đã được chứng minh có thể ngăn ngừa từ 85% đến 90% trường hợp lây truyền mẹ - con, nhưng ở những phụ nữ mang thai có tải lượng vi rút cao, tỷ lệ thất bại dự phòng miễn dịch vẫn được ghi nhận. Việc sử dụng thuốc kháng vi rút tenofovir disoproxil fumarate (TDF) trong 3 tháng cuối thai kỳ đã được nhiều nghiên cứu quốc tế chứng minh là có hiệu quả và an toàn trong việc giảm nồng độ HBV DNA của mẹ, qua đó giảm nguy cơ lây truyền cho trẻ.
Tại Việt Nam, trước thời điểm luận án được thực hiện, các nghiên cứu trong nước chủ yếu là nghiên cứu cắt ngang mô tả tỷ lệ lây truyền hoặc so sánh giữa các loại thuốc kháng vi rút, hoặc chỉ so sánh nhóm mẹ có tải lượng vi rút cao có điều trị TDF với nhóm mẹ có tải lượng thấp không điều trị. Chưa có nghiên cứu đoàn hệ so sánh trực tiếp tỷ lệ lây truyền HBV từ mẹ sang con và đáp ứng miễn dịch sau tiêm chủng ở hai nhóm bà mẹ có tải lượng vi rút cao có điều trị và không điều trị TDF. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Minh Ngọc với đề tài "Tình trạng nhiễm HBV và đáp ứng miễn dịch một năm sau tiêm vắc xin viêm gan B ở trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HBV mạn có và không điều trị dự phòng tenofovir trong thai kỳ" được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu này và đánh giá hiệu quả thực thi các hướng dẫn chuyên môn của Bộ Y tế.
Câu hỏi nghiên cứu
- Tỷ lệ trẻ nhiễm HBV sinh ra từ mẹ nhiễm HBV có và không điều trị TDF là bao nhiêu?
- Đáp ứng miễn dịch một năm sau các liều tiêm vắc xin viêm gan vi rút B cơ bản ở trẻ sinh ra từ các bà mẹ nhiễm HBV có và không điều trị TDF ra sao?
- Có mối liên quan giữa xét nghiệm qHBsAg, HBeAg và xét nghiệm HBV DNA hay không?
Mục tiêu nghiên cứu
- Mục tiêu tổng quát: Xác định tình trạng nhiễm HBV và đáp ứng miễn dịch một năm sau tiêm vắc xin viêm gan vi rút B ở trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HBV có và không điều trị TDF.
- Mục tiêu cụ thể:
- Xác định tỷ lệ trẻ bị nhiễm HBV được sinh ra từ mẹ nhiễm HBV có điều trị với thuốc kháng vi rút trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Xác định tỷ lệ trẻ nhiễm HBV được sinh ra từ mẹ nhiễm HBV không điều trị thuốc kháng vi rút trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Xác định đáp ứng miễn dịch một năm sau các liều tiêm cơ bản vắc xin viêm gan vi rút B ở trẻ em sinh ra từ mẹ nhiễm HBV có điều trị với thuốc kháng vi rút trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Xác định đáp ứng miễn dịch một năm sau các liều tiêm cơ bản vắc xin viêm gan vi rút B ở trẻ em sinh ra từ mẹ nhiễm HBV không điều trị với thuốc kháng vi rút trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Xác định tenofovir và một số yếu tố khác của mẹ ảnh hưởng đến lây truyền HBV từ mẹ sang con.
- Mục tiêu phụ:
- Xác định tỷ lệ trẻ bị nhiễm HBV được sinh ra từ mẹ nhiễm HBV có nồng độ HBV DNA $\le 10^6\text{ copies/mL}$ không điều trị với thuốc kháng vi rút trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Xác định tương quan giữa nồng độ HBsAg định lượng (qHBsAg) và HBV DNA.
- Xác định mối liên quan giữa tình trạng HBeAg với mức HBV DNA.
- Xác định tỷ lệ thai phụ có $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$ cần điều trị dự phòng TDF.
- Xác định tỷ lệ thai phụ có $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$ không điều trị dự phòng TDF.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng: Thai phụ nhiễm HBV và trẻ sinh ra từ các thai phụ này.
- Không gian nghiên cứu: Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh (BVBNĐ), Bệnh viện Từ Dũ (BVTD) và Bệnh viện Đa khoa Đồng Tháp (BVĐKĐT).
- Thời gian nghiên cứu:
- Thu tuyển thai phụ: từ tháng 10/2019 đến tháng 11/2020.
- Thu thập số liệu và theo dõi trẻ sinh ra: từ tháng 10/2020 đến tháng 12/2022.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Luận án đã hệ thống hóa các tài liệu dịch tễ học, cơ chế sinh học phân tử, thực hành điều trị và các chính sách y tế liên quan đến phòng ngừa lây truyền HBV từ mẹ sang con trên phạm vi thế giới và tại Việt Nam:
Tình hình dịch tễ và gánh nặng bệnh tật
Theo báo cáo của WHO năm 2017, tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính và số ca mắc phân bố không đồng đều theo các khu vực địa lý:
| Vùng lãnh thổ | Ước lượng lưu hành HBV trung bình (%) | Khoảng ước lượng 95% (%) | Ước lượng số người nhiễm trung bình (triệu) | Khoảng ước lượng 95% (triệu) |
|---|---|---|---|---|
| Châu Phi | 6,1 | 4,6 – 8,5 | 60 | 45 – 84 |
| Châu Mỹ | 0,7 | 0,4 – 1,6 | 7 | 4 – 16 |
| Trung Đông | 3,3 | 2,6 – 4,3 | 21 | 17 – 28 |
| Châu Âu | 1,6 | 1,2 – 2,6 | 15 | 11 – 23 |
| Đông Nam Á | 2,0 | 1,5 – 4,0 | 39 | 29 – 77 |
| Tây Thái Bình Dương | 6,2 | 5,1 – 7,6 | 115 | 93 – 140 |
| Tổng cộng toàn cầu | 3,5 | 2,7 – 5,0 | 257 | 199 – 368 |
Tỷ lệ lưu hành HBsAg ở trẻ dưới 5 tuổi trên toàn cầu năm 2015 là 1,3% (giảm so với mức 4,7% ở thời kỳ trước khi triển khai vắc xin rộng rãi):
| Vùng lãnh thổ | Tỷ lệ lưu hành HBsAg ở trẻ < 5 tuổi trung bình (%) | Khoảng ước lượng 95% (%) |
|---|---|---|
| Châu Phi | 3,0 | 2,0 – 4,7 |
| Châu Mỹ | 0,2 | 0,1 – 0,5 |
| Trung Đông | 1,6 | 1,2 – 2,1 |
| Châu Âu | 0,4 | 0,2 – 0,8 |
| Đông Nam Á | 0,7 | 0,5 – 1,6 |
| Tây Thái Bình Dương | 0,9 | 0,6 – 1,3 |
| Toàn cầu | 1,3 | 0,9 – 2,2 |
Tại Việt Nam, kết quả giám sát dịch tễ học huyết thanh năm 2018 cho thấy tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính ở người trưởng thành là 9,2%, trong đó khu vực Nam Trung Bộ là 11,4%, Tây Nguyên là 11,1%, Tây Bắc là 11,1% và Bắc Trung Bộ là 7,5%. Ở phụ nữ mang thai, tỷ lệ mang HBsAg dao động từ 9,5% đến 13%. Nghiên cứu của Lê Đình Vĩnh Phúc (2015) ghi nhận tỷ lệ HBsAg(+) ở phụ nữ độ tuổi 20–35 là 12,6%, trong đó HBeAg(+) chiếm 30,3% và HBV DNA $\ge 10^5\text{ copies/mL}$ chiếm 51,3%. Nghiên cứu của Lê Thị Hồng Vân ghi nhận tỷ lệ thai phụ nhiễm HBV là 11,2%, trong đó HBeAg(+) là 30,8% và 51,7% có tải lượng vi rút cao ($\ge 10^5\text{ copies/mL}$).
Cơ chế lây truyền và vai trò của các can thiệp dự phòng
- Lây truyền từ mẹ sang con: Xảy ra qua ba con đường: trước sinh (qua hàng rào nhau thai, nhiễm trùng tế bào đơn nhân máu ngoại vi, hoặc nhiễm trùng ngược dòng từ âm đạo), trong khi sinh (tiếp xúc dịch âm đạo, nuốt máu mẹ, truyền máu vi lượng qua nhau thai khi tử cung co bóp) và sau sinh (tiếp xúc gần, nứt núm vú khi cho con bú). Phân tích tổng hợp của Yang và cộng sự (2018) trên 28 bài báo cho thấy tỷ lệ lây truyền khi mổ lấy thai là 4,37% so với sinh ngả âm đạo là 9,31%.
- Hiệu quả của vắc xin và HBIG: Tiêm phòng vắc xin kết hợp HBIG trong 24 giờ đầu giúp giảm đáng kể nguy cơ lây truyền so với không can thiệp. Tuy nhiên, khi tải lượng vi rút của mẹ vượt ngưỡng $\ge 10^6\text{ copies/mL}$ (hoặc $\ge 200.000\text{ IU/mL}$), nguy cơ thất bại dự phòng miễn dịch tăng cao, tỷ lệ lây truyền có thể lên tới 10,7% - 20% nếu không có can thiệp thuốc kháng vi rút trong thai kỳ (theo các công trình của Greenup A.J., Pan Calvin Q., Hyun M.).
- Vai trò của Tenofovir (TDF): Các thử nghiệm và nghiên cứu đoàn hệ quốc tế (Lin et al. tại Đài Loan, Tekin K.S. tại Thổ Nhĩ Kỳ, Calvin Pan tại Trung Quốc) khẳng định điều trị TDF từ tuần 24–28 của thai kỳ giúp hạ thấp nồng độ HBV DNA trước sinh, giảm tỷ lệ lây truyền chu sinh xuống còn 0% - 2,2%.
Vị trí và khoảng trống nghiên cứu của luận án
Mặc dù Bộ Y tế Việt Nam đã ban hành các văn bản chỉ đạo và hướng dẫn chuyên môn (Quyết định 5448/QĐ-BYT năm 2014, Quyết định 739/QĐ-BYT năm 2015, Thông tư 38/2017/TT-BYT, Quyết định 7130/QĐ-BYT năm 2018, Thông tư 34/2018/TT-BYT, Quyết định 2834/QĐ-BYT năm 2019 và Quyết định 3310/QĐ-BYT năm 2019), các công trình nghiên cứu trong nước trước đó chưa cung cấp đủ dữ liệu thực chứng theo thiết kế đoàn hệ so sánh giữa nhóm có dùng TDF và không dùng TDF ở thai phụ có tải lượng vi rút cao. Luận án đặt vị trí vào việc đánh giá trực tiếp hiệu quả của TDF trong điều kiện thực tế lâm sàng tại miền Nam Việt Nam, đồng thời theo dõi toàn diện đáp ứng miễn dịch một năm sau tiêm chủng cơ bản ở trẻ và khảo sát giá trị của chỉ số qHBsAg trong thực hành lâm sàng.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Cơ sở lý thuyết và dấu ấn sinh học
Luận án dựa trên lý thuyết về chu kỳ sao chép của HBV (họ Hepadnaviridae, tạo DNA vòng khép kín cộng hóa trị - cccDNA trong nhân tế bào gan), động học của các dấu ấn huyết thanh và đáp ứng miễn dịch dịch thể/tế bào đối với kháng nguyên bề mặt:
- HBsAg và qHBsAg: Kháng nguyên bề mặt. Định lượng qHBsAg phản ánh gián tiếp mức độ hoạt động của cccDNA và tải lượng vi rút.
- HBeAg và Anti-HBe: Kháng nguyên e và kháng thể tương ứng, chỉ báo mức độ sao chép cao của vi rút.
- HBV DNA: Tải lượng vi rút trong huyết tương đo bằng kỹ thuật Real-time PCR.
- Anti-HBs: Kháng thể bảo vệ được tạo ra sau tiêm vắc xin hoặc sau khi khỏi bệnh tự nhiên. Ngưỡng bảo vệ quy ước là $\text{Anti-HBs} \ge 10\text{ mIU/mL}$.
- Anti-HBc: Kháng thể kháng kháng nguyên lõi, dấu chỉ của tình trạng phơi nhiễm hoặc nhiễm tự nhiên.
Thiết kế nghiên cứu và phân nhóm
Nghiên cứu áp dụng thiết kế đoàn hệ tiến cứu (prospective cohort study). Quần thể nghiên cứu được phân thành các nhóm dựa trên tải lượng vi rút và tình trạng sử dụng thuốc kháng vi rút của người mẹ:
[Thai phụ nhiễm HBV mạn]
|
+---------------------------+---------------------------+
| |
[HBV DNA > 10^6 copies/mL] [HBV DNA <= 10^6 copies/mL]
| |
+-----+-----+ |
| | |
[M-TDF(+)] [M-TDF(-)] [M-NTDF]
(Có điều trị (Không điều trị (Không cần điều trị
dự phòng) dự phòng) dự phòng)
| | |
v v v
[T-TDF(+)] [T-TDF(-)] [T-NTDF]
(Trẻ theo (Trẻ theo (Trẻ theo
dõi 1 năm) dõi 1 năm) dõi 1 năm)
- Nhóm M-TDF(+) và T-TDF(+): Thai phụ có $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$, được thu tuyển tại tuần thai thứ 25 ($\pm 2$ tuần) và được điều trị dự phòng bằng TDF (300 mg/ngày) trong 3 tháng cuối thai kỳ; trẻ sinh ra được tiêm vắc xin và HBIG.
- Nhóm M-TDF(-) và T-TDF(-): Thai phụ có $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$, nhập viện khi đã vào chuyển dạ hoặc có dấu hiệu sinh, không còn cơ hội điều trị TDF trong thai kỳ; trẻ sinh ra được tiêm vắc xin và HBIG.
- Nhóm M-NTDF và T-NTDF: Thai phụ có $\text{HBV DNA} \le 10^6\text{ copies/mL}$, không có chỉ định điều trị TDF dự phòng trong 3 tháng cuối thai kỳ; trẻ sinh ra được tiêm chủng theo quy định.
Tiêu chuẩn chọn và loại trừ
- Tiêu chuẩn lựa chọn: Thai phụ nhiễm HBV quản lý thai kỳ hoặc sinh tại 3 bệnh viện nghiên cứu, đồng ý ký phiếu thuận tình tham gia; trẻ sinh ra từ các thai phụ này.
- Tiêu chuẩn loại trừ đối với mẹ: Dị tật bẩm sinh, tiền sử bệnh tâm thần, suy giảm miễn dịch hoặc nhiễm HIV, bất thường thai kỳ nặng (tiền sản giật, nhau tiền đạo), có $\text{HBV DNA} \le 10^6\text{ copies/mL}$ nhưng lại được chỉ định TDF vì lý do bệnh lý gan tiến triển khác, không tuân thủ quy trình nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn loại trừ đối với trẻ: Trẻ có dị tật bẩm sinh nặng, tuổi thai $< 28$ tuần.
Cỡ mẫu và kỹ thuật tính toán
Cỡ mẫu được tính toán theo công thức ước lượng tỷ lệ cho từng nhóm nghiên cứu: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{P(1-P)}{d^2}$$
Trong đó: $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$ (độ tin cậy 95%).
- Nhóm mẹ có điều trị TDF ($P = 1,54%$, sai số tuyệt đối $d = 1%$): Cỡ mẫu cần thiết là $n = 583$.
- Nhóm mẹ không điều trị TDF ($P = 10,7%$, sai số tuyệt đối $d = 3%$): Cỡ mẫu cần thiết là $n = 408$.
- Nhóm mẹ không cần điều trị TDF ($P = 0,9%$, sai số tuyệt đối $d = 1%$): Cỡ mẫu cần thiết là $n = 343$.
Địa điểm, công cụ thu thập và xử lý số liệu
- Địa điểm: Phòng khám gan - Khoa Nhiễm tại BVBNĐ (thu tuyển nhóm M-TDF(+) và theo dõi sau sinh); Khoa Sanh của BVTD và Khoa Sản của BVĐKĐT (thu tuyển nhóm M-TDF(-) và M-NTDF).
- Thu thập dữ liệu: Sử dụng phiếu phỏng vấn chuẩn hóa, hồ sơ bệnh án, phiếu theo dõi tiêm chủng và xét nghiệm huyết thanh học (HBsAg, qHBsAg, HBeAg, Anti-HBs, HBV DNA) tại thời điểm sinh và thời điểm trẻ được 12 tháng tuổi.
- Đạo đức nghiên cứu: Đề tài tuân thủ thực hành lâm sàng tốt (GCP), được hội đồng đạo đức thông qua, bảo mật thông tin và lấy văn bản đồng thuận tham gia (ICF).
Nội dung chính theo từng chương
Đặt vấn đề
Chương này nêu rõ gánh nặng bệnh tật của viêm gan vi rút B trên thế giới và tại Việt Nam, sự cần thiết của việc triển khai vắc xin sơ sinh và các can thiệp hỗ trợ. Tác giả chỉ ra lỗ hổng về bằng chứng đoàn hệ trong nước liên quan đến hiệu quả của việc can thiệp TDF ở thai phụ có tải lượng vi rút cao so với nhóm không can thiệp, từ đó xác lập 3 câu hỏi nghiên cứu, mục tiêu tổng quát, 5 mục tiêu cụ thể và 5 mục tiêu phụ.
Chương 1: Tổng quan tài liệu
Chương 1 cung cấp cơ sở lý thuyết toàn diện bao gồm:
- Dịch tễ học: Số liệu toàn cầu và phân vùng của WHO; dịch tễ tại Việt Nam qua các giai đoạn triển khai Chương trình Tiêm chủng mở rộng (từ thí điểm năm 1997 tại Hà Nội, TP.HCM đến mở rộng toàn quốc năm 2003 cho trẻ dưới 1 tuổi và tiêm 24 giờ đầu từ năm 2006).
- Cấu trúc vi rút học và chu kỳ nhân đôi: Mô tả hạt Dane ($45\text{ nm}$), cấu trúc nucleocapsid ($36\text{ nm}$), 4 khung đọc mở mã hóa 7 protein, vai trò của cccDNA trong việc duy trì trạng thái mạn tính.
- Dấu ấn huyết thanh: Định nghĩa, ý nghĩa lâm sàng của HBsAg, Anti-HBs, HBcAg, Anti-HBc (IgM/IgG), HBeAg, Anti-HBe, HBV DNA và qHBsAg. Nêu rõ các hiện tượng dương tính giả, âm tính giả và HBsAg dương tính thoáng qua sau tiêm vắc xin.
- Cơ chế lây truyền mẹ - con: Phân tích các con đường lây truyền trước sinh, trong sinh và sau sinh; các yếu tố nguy cơ từ phía mẹ (tải lượng vi rút cao, nồng độ HBsAg cao, tình trạng HBeAg dương tính).
- Miễn dịch học vắc xin ở trẻ nhỏ: Cơ chế đáp ứng miễn dịch sơ sinh thiên lệch Th2, suy giảm Th1; khả năng dung nạp miễn dịch; tính sinh miễn dịch và độ an toàn của vắc xin viêm gan B đơn liều và phối hợp; đáp ứng kháng thể ở trẻ sinh non ($< 2000\text{ g}$ và $\ge 2000\text{ g}$) và trẻ có bệnh lý đặc biệt.
- Hướng dẫn chính sách: So sánh khuyến cáo của WHO (2015, 2019, 2020) và các văn bản chỉ đạo chuyên môn của Bộ Y tế Việt Nam (Quyết định 5448/QĐ-BYT, Quyết định 3310/QĐ-BYT, Thông tư 38/2017/TT-BYT).
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Chương 2 mô tả chi tiết:
- Thiết kế đoàn hệ với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ cho 3 nhóm thai phụ và con của họ.
- Địa bàn nghiên cứu: Phối hợp giữa bệnh viện chuyên khoa truyền nhiễm tuyến cuối (BVBNĐ) và các bệnh viện sản phụ khoa lớn (BVTD, BVĐKĐT).
- Phương pháp đo lường và xét nghiệm: Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng nhiễm HBV ở trẻ tại thời điểm 12 tháng tuổi (xét nghiệm HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc và HBV DNA khi cần thiết).
- Quy trình kiểm soát sai lệch: Kiểm soát sai lệch chọn lựa, sai lệch do mất dấu theo dõi (loss to follow-up), và sai lệch đo lường thông qua việc chuẩn hóa kỹ thuật xét nghiệm và theo dõi định kỳ.
Chương 3: Kết quả nghiên cứu
Cấu trúc kết quả được trình bày qua 31 bảng số liệu và các biểu đồ tương quan, tập trung vào:
- Đặc điểm dân số - xã hội và dấu ấn HBV của thai phụ: Tỷ lệ thai phụ có tải lượng vi rút cao cần điều trị, đặc điểm nhóm tuân thủ điều trị TDF so với nhóm không tuân thủ.
- Tỷ lệ lây truyền HBV từ mẹ sang con:
- Tỷ lệ nhiễm HBV ở trẻ sinh ra từ nhóm mẹ $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$ có điều trị TDF (nhóm T-TDF(+)).
- Tỷ lệ nhiễm HBV ở trẻ sinh ra từ nhóm mẹ $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$ không điều trị TDF (nhóm T-TDF(-)).
- Tỷ lệ nhiễm HBV ở trẻ sinh ra từ nhóm mẹ $\text{HBV DNA} \le 10^6\text{ copies/mL}$ không cần điều trị TDF (nhóm T-NTDF).
- Đáp ứng miễn dịch sau 1 năm tiêm vắc xin: Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh và nồng độ kháng thể Anti-HBs ($\ge 10\text{ mIU/mL}$) ở trẻ của từng nhóm; phân tích đáp ứng miễn dịch ở nhóm trẻ sinh non.
- Mối tương quan giữa các dấu ấn sinh học: Phân tích tương quan giữa nồng độ qHBsAg và HBV DNA huyết thanh ở thai phụ; mối liên quan giữa HBeAg, mức qHBsAg và mức HBV DNA; xác định độ nhạy, độ đặc hiệu của qHBsAg và HBeAg trong dự báo mức tải lượng vi rút cao.
- Phân tích yếu tố nguy cơ: Phân tích đơn biến và đa biến xác định vai trò của việc điều trị TDF và các yếu tố lâm sàng/dịch tễ khác của mẹ đối với nguy cơ lây truyền sang con.
Chương 4: Bàn luận
Chương bàn luận phân tích sâu các phát hiện:
- So sánh tỷ lệ lây truyền mẹ - con giữa nhóm có can thiệp TDF và không can thiệp TDF với các công bố quốc tế (Calvin Pan, Hyun M., Greenup A.J.) và nghiên cứu trong nước (Lê Thanh Phuông).
- Đánh giá tính sinh miễn dịch và độ bền của kháng thể Anti-HBs sau 1 năm ở các nhóm trẻ có điều kiện phơi nhiễm khác nhau, bao gồm cả trẻ sinh non.
- Thảo luận về tính khả thi của việc sử dụng xét nghiệm qHBsAg và HBeAg như các xét nghiệm thay thế tại những cơ sở y tế không có điều kiện thực hiện Real-time PCR đo HBV DNA.
- Phân tích các rào cản trong việc quản lý thai phụ nhiễm HBV, vấn đề tuân thủ điều trị và tái khám sau sinh.
Kết quả và những đóng góp mới
Đóng góp mới về khoa học và thực tiễn
- Cung cấp bằng chứng đoàn hệ so sánh trực tiếp tại Việt Nam: Luận án là một trong những công trình đầu tiên trong nước so sánh theo dõi dọc tỷ lệ lây truyền HBV mẹ - con và đáp ứng miễn dịch của trẻ ở hai nhóm bà mẹ có tải lượng vi rút cao ($\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$) có và không được điều trị dự phòng bằng TDF trong 3 tháng cuối thai kỳ.
- Khẳng định hiệu quả thực tế của điều trị dự phòng TDF: Kết quả nghiên cứu chứng minh can thiệp TDF trong thai kỳ kết hợp với vắc xin và HBIG ngay sau sinh làm giảm đáng kể nguy cơ lây nhiễm HBV cho trẻ sơ sinh so với nhóm chỉ tiêm vắc xin và HBIG đơn thuần mà mẹ không được dùng thuốc kháng vi rút.
- Đánh giá tình trạng đáp ứng miễn dịch của trẻ sau 1 năm: Cung cấp dữ liệu đầy đủ về tỷ lệ đạt nồng độ kháng thể bảo vệ ($\text{Anti-HBs} \ge 10\text{ mIU/mL}$) ở các nhóm trẻ có mẹ mang tải lượng vi rút khác nhau và ở nhóm trẻ sinh non, khẳng định tính sinh miễn dịch của vắc xin viêm gan B trong chương trình tiêm chủng.
- Xác lập giá trị của qHBsAg và HBeAg trong sàng lọc thai phụ: Luận án làm rõ tương quan giữa nồng độ qHBsAg, tình trạng HBeAg với mức HBV DNA ở phụ nữ mang thai, cung cấp cơ sở khoa học cho việc sử dụng qHBsAg/HBeAg như một công cụ đánh giá nguy cơ và chỉ định điều trị dự phòng ở những nơi hạn chế về nguồn lực xét nghiệm sinh học phân tử.
Kiến nghị và giải pháp đề xuất
- Tăng cường sàng lọc thường quy HBsAg cho tất cả phụ nữ mang thai trong các lần khám thai định kỳ.
- Đẩy mạnh triển khai xét nghiệm đo tải lượng vi rút HBV DNA (hoặc qHBsAg/HBeAg nếu không có điều kiện đo tải lượng) ở thai phụ mang HBsAg(+) để kịp thời chỉ định TDF từ tuần thứ 24–28 của thai kỳ cho các trường hợp có nguy cơ cao.
- Đảm bảo trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HBV được tiêm vắc xin viêm gan B mũi sơ sinh và kháng huyết thanh HBIG trong vòng 24 giờ đầu sau sinh, đồng thời hoàn thành đầy đủ các mũi tiêm trong Chương trình Tiêm chủng mở rộng.
- Thiết lập hệ thống theo dõi, quản lý và xét nghiệm đánh giá lại tình trạng nhiễm HBV cũng như nồng độ Anti-HBs cho trẻ tại thời điểm sau 12 tháng tuổi.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Hạn chế được ghi nhận
- Tỷ lệ mất dấu theo dõi khi tái khám: Do nghiên cứu theo dõi dọc trong thời gian dài (từ lúc mang thai đến khi trẻ 1 tuổi), một tỷ lệ bà mẹ và trẻ không đến tái khám đúng hẹn, tạo ra thách thức trong việc thu thập đủ mẫu đánh giá sau 1 năm.
- Sự khác biệt về điều kiện tiếp cận y tế giữa các tuyến: Việc thu tuyển đối tượng tại 3 bệnh viện thuộc các tuyến và địa phương khác nhau (TP.HCM và Đồng Tháp) phản ánh tính đa dạng của thực địa nhưng cũng tiềm ẩn sự không đồng nhất về điều kiện quản lý thai kỳ và chăm sóc y tế ban đầu.
Hướng nghiên cứu tiếp theo
- Tiếp tục theo dõi đoàn hệ trẻ sau thời điểm 1 tuổi (lúc 3–5 tuổi và khi vào độ tuổi đi học) để đánh giá sự tồn lưu kháng thể bảo vệ và trí nhớ miễn dịch dài hạn.
- Nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả kinh tế y tế của việc mở rộng chỉ định điều trị TDF cho thai phụ tại tuyến y tế cơ sở.
- Nghiên cứu ứng dụng các thuật toán kết hợp giữa HBeAg và qHBsAg để tối ưu hóa quy trình sàng lọc trước sinh tại các vùng sâu, vùng xa.
Giá trị tham khảo
Luận án có giá trị tham khảo chuyên môn và thực tiễn cho nhiều nhóm đối tượng trong hệ thống y tế:
- Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học ngành Dịch tễ học, Truyền nhiễm và Y tế công cộng: Tham khảo về phương pháp thiết kế nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, kỹ thuật tính toán cỡ mẫu phân nhóm, quy trình kiểm soát sai lệch trong nghiên cứu theo dõi dọc và phương pháp phân tích thống kê dịch tễ.
- Bác sĩ Sản phụ khoa, Truyền nhiễm và Nhi khoa: Tham khảo các phác đồ phối hợp can thiệp thuốc kháng vi rút TDF trong thai kỳ, quy trình xử trí tiêm chủng phối hợp vắc xin và HBIG cho trẻ sơ sinh, cùng hướng dẫn theo dõi đánh giá kháng thể sau 1 năm.
- Các nhà hoạch định chính sách y tế và cán bộ quản lý Chương trình Tiêm chủng mở rộng: Cung cấp số liệu bằng chứng thực tiễn phục vụ việc hoàn thiện các chính sách quốc gia về loại trừ lây truyền HBV từ mẹ sang con giai đoạn đến năm 2030 theo định hướng của Bộ Y tế và WHO.
Câu hỏi thường gặp
1. Ngưỡng tải lượng vi rút HBV DNA của mẹ được luận án sử dụng để phân nhóm chỉ định điều trị TDF là bao nhiêu?
Luận án căn cứ trên hướng dẫn chuyên môn của Bộ Y tế và các nghiên cứu lâm sàng để sử dụng ngưỡng $\text{HBV DNA} > 10^6\text{ copies/mL}$ (tương đương $> 200.000\text{ IU/mL}$) ở thai phụ để xác định nhóm có tải lượng vi rút cao cần can thiệp điều trị dự phòng bằng TDF trong 3 tháng cuối thai kỳ.
2. Nghiên cứu được triển khai tại những cơ sở y tế nào và trong khoảng thời gian nào?
Nghiên cứu được triển khai tại ba bệnh viện ở miền Nam Việt Nam:
- Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh (thu tuyển thai phụ từ tháng 12/2019 đến tháng 11/2020).
- Bệnh viện Từ Dũ (thu tuyển thai phụ từ tháng 12/2019 đến tháng 8/2020).
- Bệnh viện Đa khoa Đồng Tháp (thu tuyển thai phụ từ tháng 10/2019 đến tháng 8/2020). Quá trình theo dõi và thu thập số liệu trên trẻ sinh ra được thực hiện từ tháng 10/2020 đến tháng 12/2022.
3. Tiêu chuẩn xác định trẻ có đáp ứng miễn dịch bảo vệ đối với vắc xin viêm gan B sau 1 năm là gì?
Trẻ được xác định có đáp ứng miễn dịch bảo vệ khi xét nghiệm huyết thanh tại thời điểm 12 tháng tuổi ghi nhận nồng độ kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt $\text{Anti-HBs} \ge 10\text{ mIU/mL}$.
4. Tại sao luận án lại khảo sát mối tương quan giữa nồng độ qHBsAg và HBV DNA ở thai phụ?
Vì xét nghiệm đo tải lượng vi rút HBV DNA bằng kỹ thuật Real-time PCR có chi phí cao và đòi hỏi trang thiết bị hiện đại, không phải cơ sở y tế nào cũng thực hiện được. Việc xác định tương quan giữa qHBsAg (đo nồng độ kháng nguyên bề mặt định lượng) và HBV DNA giúp đánh giá tính khả thi của việc dùng qHBsAg làm công cụ thay thế phục vụ chỉ định điều trị dự phòng.
5. Cỡ mẫu nghiên cứu được tính toán cho từng phân nhóm là bao nhiêu?
Theo công thức ước lượng tỷ lệ với độ tin cậy 95%, cỡ mẫu tính toán cần thiết là:
- Nhóm mẹ có điều trị TDF: $n = 583$.
- Nhóm mẹ không điều trị TDF: $n = 408$.
- Nhóm mẹ có tải lượng vi rút $\le 10^6\text{ copies/mL}$ không cần điều trị TDF: $n = 343$.
Kết luận
Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Minh Ngọc đã phân tích tình trạng lây truyền HBV từ mẹ sang con và mức độ đáp ứng miễn dịch sau 1 năm tiêm chủng ở trẻ em sinh ra từ các bà mẹ nhiễm HBV mạn tính tại miền Nam Việt Nam. Kết quả nghiên cứu khẳng định tầm quan trọng của việc điều trị dự phòng bằng tenofovir disoproxil fumarate trong 3 tháng cuối thai kỳ ở những thai phụ có tải lượng vi rút cao nhằm tối ưu hóa hiệu quả ngăn ngừa lây truyền chu sinh. Đồng thời, nghiên cứu chứng minh tính sinh miễn dịch của vắc xin trong chương trình tiêm chủng mở rộng và làm rõ mối tương quan giữa các dấu ấn sinh học qHBsAg, HBeAg với nồng độ HBV DNA. Công trình cung cấp bằng chứng thực tiễn phục vụ công tác quản lý điều trị và hoạch định chính sách y tế dự phòng lây truyền viêm gan vi rút B từ mẹ sang con tại Việt Nam.