Yếu tố tiên đoán bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ở trẻ em

Tổng hợp các yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em, đưa ra mô hình và thang điểm tiên lượng bệnh.

• Tác giả: Nguyễn Thị Mộng Hồng
• Người hướng dẫn: Lâm Thị Mỹ
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nhi Khoa
• Đề tài: Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Khái niệm về xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ở trẻ

Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) là bệnh lý tự miễn dịch đặc trưng bởi sự giảm số lượng tiểu cầu trong máu do hệ miễn dịch tấn công các tiểu cầu của chính cơ thể. Ở trẻ em, ITP mãn tính được định nghĩa khi bệnh kéo dài từ 6 tháng trở lên. Yếu tố dự báo đóng vai trò quan trọng giúp các bác sĩ xác định tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Các yếu tố liên quan đến ITP mãn tính bao gồm tuổi, giới tính, mức độ tiểu cầu ban đầu, phản ứng với điều trị corticosteroid, và các xét nghiệm miễn dịch. Hiểu biết sâu về các yếu tố này giúp cải thiện kết quả lâu dài cho bệnh nhi.

1.1. Định nghĩa và phân loại ITP mãn tính

ITP mãn tính ở trẻ em được xác định khi bệnh kéo dài trên 6 tháng. Phân loại xuất huyết dựa trên mức độ nặng nhẹ từ mild đến severe, với các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Trẻ em mắc ITP mãn tính thường có đáp ứng điều trị thấp hơn so với ITP cấp tính, yêu cầu theo dõi lâu dài và điều chỉnh phương pháp điều trị.

1.2. Tầm quan trọng của việc xác định yếu tố dự báo

Việc nhận dạng các yếu tố dự báo giúp stratify nguy cơ bệnh nhi phát triển thành ITP mãn tính. Các yếu tố này hỗ trợ quyết định can thiệp sớm, lựa chọn thuốc phù hợp, và dự đoán chính xác kết quả điều trị. Thang điểm tiên đoán được xây dựng từ các yếu tố này cải thiện hiệu quả quản lý bệnh nhi.

II. Các yếu tố dịch tễ học và lâm sàng dự báo ITP mãn tính

Các yếu tố dịch tễ học bao gồm tuổi lúc khởi phát bệnh, giới tính, và tiền sử gia đình. Bệnh nhi khởi phát ở độ tuổi lớn hơn (trên 6-10 tuổi) có xu hướng mãn tính cao hơn. Các đặc điểm lâm sàng như mức độ xuất huyết ban đầu, phản ứng với corticosteroid, và sự hiện diện của các triệu chứng toàn thân đều là những yếu tố tiên đoán quan trọng. Trẻ em có tình trạng tiểu cầu thấp dưới 30.000/µL lúc chẩn đoán thường có khuynh hướng mãn tính hơn. Sự thiếu đáp ứng với liệu pháp corticosteroid ban đầu là dấu hiệu cảnh báo cao cho tiến triển mãn tính.

2.1. Tuổi khởi phát và các yếu tố dịch tễ học

Tuổi khởi phát bệnh là yếu tố dự báo quan trọng: trẻ em dưới 5 tuổi thường có ITP cấp tính với tiên lượng tốt, trong khi tuổi lớn hơn có xu hướng mãn tính cao. Giới tính cũng ảnh hưởng, với một số nghiên cứu chỉ ra nữ giới có nguy cơ ITP mãn tính cao hơn. Tiền sử gia đình về bệnh tự miễn hoặc ITP là yếu tố nguy cơ bổ sung cần được chú ý.

2.2. Triệu chứng lâm sàng và mức độ xuất huyết

Mức độ xuất huyết được phân độ theo thang Buchanan-Adix cải tiến, từ mild (chỉ với các nốt petechiae nhỏ) đến severe (có xuất huyết nặng). Trẻ em có xuất huyết nặng ban đầu thường được điều trị tích cực hơn. Sự hiện diện hoặc vắng mặt của các tình trạng toàn thân như sốt, lymphadenopathy cũng có ý nghĩa tiên đoán.

III. Các xét nghiệm miễn dịch và gen làm yếu tố dự báo

Ngoài các yếu tố lâm sàng, các xét nghiệm miễn dịch như kháng thể kháng tiểu cầu (PAIgG), kháng thể kháng nhân (ANA), và kháng thể kháng DNA chuỗi đôi có giá trị trong dự báo tiến triển mãn tính. Gen IFNA17 đặc biệt là yếu tố gen dự báo mới được xác định trong nghiên cứu gần đây, với kiểu gen IFNA17 rs9298814 liên quan đến nguy cơ mãn tính. Bệnh nhi mang genotype nguy cơ cao có khuynh hướng mãn tính hơn. Sự kết hợp giữa các xét nghiệm cận lâm sàng này với thông tin lâm sàng giúp xây dựng thang điểm dự báo chính xác hơn.

3.1. Xét nghiệm miễn dịch trong dự báo ITP mãn tính

Kháng thể kháng tiểu cầu PAIgG có mức cao được xem là dấu hiệu tự miễn dịch mạnh. Xét nghiệm tế bào học như sự hiện diện của kháng thể kháng nhân (ANA) hoặc anti-dsDNA gợi ý bệnh lý tự miễn phức tạp. Tính chất miễn dịch của từng trường hợp ITP ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và tiến triển bệnh.

3.2. Yếu tố gen IFNA17 và đa hình nucleotide

Gen IFNA17 rs9298814 là đa hình đơn nucleotide (SNP) liên quan đến sản xuất interferon alpha, ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch. Kiểu gen nguy cơ cao của IFNA17 tương liên với ITP mãn tính ở trẻ em. Xét nghiệm gen này có thể được tích hợp vào thang điểm tiên đoán để cải thiện độ chính xác dự báo.

IV. Xây dựng thang điểm tiên đoán và ứng dụng lâm sàng

Từ các yếu tố dự báo được xác định, các nhà nghiên cứu đã xây dựng thang điểm tiên đoán để stratify nguy cơ mãn tính ở trẻ mắc ITP. Mô hình dự báo này kết hợp các biến số lâm sàng, miễn dịch, và gen để tạo ra điểm trọng số cho mỗi bệnh nhi. Ứng dụng lâm sàng của thang điểm này giúp bác sĩ: (1) nhận dạng sớm những trẻ em có nguy cơ cao phát triển thành mãn tính, (2) lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp với nguy cơ cá nhân, và (3) theo dõi và điều chỉnh phương pháp điều trị dựa trên tiên đoán cá thể hóa.

4.1. Phương pháp xây dựng thang điểm dự báo

Thang điểm tiên đoán được xây dựng thông qua phân tích hồi qui đa biến, với mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) và mô hình 2 (có xét nghiệm gen). Mỗi yếu tố dự báo được gán một giá trị trọng số Wij dựa trên độ mạnh của liên kết. Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) được tính để đánh giá hiệu suất dự báo của từng mô hình.

4.2. Ứng dụng lâm sàng và quản lý bệnh nhi ITP mãn tính

Ứng dụng thang điểm này trong thực tế lâm sàng giúp cá nhân hóa điều trị theo nguy cơ mãn tính của từng trẻ. Bệnh nhi điểm cao cần can thiệp sớm và theo dõi chặt chẽ hơn. Thang điểm rút gọn được phát triển để dễ sử dụng trong các cơ sở y tế, cải thiện chăm sóc bệnh nhi ITP.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) do sự xuất hiện của kháng thể kháng tiểu cầu, làm tăng phá hủy tiểu cầu ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy xương. XHGTCMD ở trẻ em được chẩn đoán bởi tình trạng giảm tiểu cầu < 100 x 103/µL đơn độc1 và lâm sàng không gợi ý nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu.1,2 XHGTCMD là một trong những bệnh lý huyết học thường gặp nhất ở trẻ em, đa số hồi phục trong vòng 12 tháng; khoảng 20% sẽ diễn tiến mãn tính1,3, được định nghĩa là tình trạng XHGTCMD kéo dài trên 12 tháng kể từ khi chẩn đoán lần đầu.1,4,5 Trẻ XHGTCMD mãn tính có tiểu cầu giảm kéo dài, dễ xuất huyết, có thể xuất huyết trầm trọng dẫn đến tử vong nhanh chóng nếu không được chẩn đoán và xử trí kịp thời.1 Việc thực hiện các xét nghiệm để tìm các nguyên nhân thứ phát rất cần thiết ở trẻ XHGTCMD mãn tính, đặc biệt các nguyên nhân thứ phát như nhiễm trùng, tự miễn, suy giảm miễn dịch, bệnh lý ác tính.1 Điều này giúp loại trừ những nguyên nhân gây ra giảm tiểu cầu kéo dài không đáp ứng điều trị. Chiến lược điều trị XHGTCMD mãn tính cần phải được cân nhắc giữa việc giữ số lượng tiểu cầu ở mức an toàn giúp giảm nguy cơ xuất huyết nặng và không có quá nhiều tác dụng phụ của thuốc điều trị.6 XHGTCMD mãn tính, trẻ không đáp ứng khi sử dụng thuốc bước 1 (IVIg, corticosteroids, anti-D) cần xem xét chọn lựa thuốc bước 2 (Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs, rituximab, cắt lách) để cải thiện tiểu cầu.1 Nếu tiên đoán được bệnh diễn tiến mãn tính sớm ở giai đoạn mới chẩn đoán, không đợi đến thời điểm 12 tháng sau mới xác định mãn tính, các xét nghiệm tìm nguyên nhân thứ phát kể cả các xét nghiệm xâm lấn (như sinh thiết tủy xương) sẽ được thực hiện sớm hơn để loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu ở trẻ em. Bên cạnh đó, việc tiên đoán mãn tính sớm giúp bác sĩ và thân nhân chủ động hơn trong chọn lựa sớm kế hoạch điều trị phù hợp.

Điều này giúp cải thiện số lượng tiểu cầu, giảm thiểu nguy cơ xuất huyết, giảm các tác dụng phụ do dùng thuốc khi tiểu cầu giảm kéo dài.7 Việc đánh giá nguy cơ diễn tiến mãn tính là vấn đề quan trọng trong 2 điều trị ở trẻ XHGTCMD, do đó, đã có nhiều nghiên cứu lập ra các thang điểm để tiên đoán khả năng diễn tiến mãn tính của bệnh XHGTCMD, như thang điểm của Sun Ying năm 20208, thang điểm của Taylor OK năm 2021.7 Trong các thang điểm tiên đoán mãn tính, có các yếu tố trẻ lớn > 8 tuổi, không tiền căn nhiễm siêu vi hoặc nhiễm trùng trong vòng 1 – 4 tuần tước khi khởi phát XHGTCMD, sự khởi đầu âm thầm của triệu chứng, không giảm tiểu cầu nặng lúc mới chẩn đoán, tiểu cầu tăng chậm, hiện diện kháng thể kháng nhân, nhiễm CMV.3,9 Ngoài ra khi khảo sát về gen IFA17, Despotovic JM cũng thấy có mối liên quan với XHGTCMD mãn tính.10 Tại Việt Nam, XHGTCMD chiếm tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn đông cầm máu11, XHGTCMD mãn tính chiếm tỉ lệ 18,2% trong XHGTCMD.12 XHGTCMD mãn tính với tần suất cao, nguyên nhân phức tạp, xuất huyết và nhập viện nhiều lần, điều trị kéo dài, nhiều tác dụng phụ ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 6,13. Do đó, việc tiên đoán diễn tiến mãn tính ngay thời điểm XHGTCMD mới chẩn đoán là cơ sở giúp ích cho quyết định thực hiện nhiều xét nghiệm loại trừ nguyên nhân thứ phát, chọn lựa điều trị tích cực sớm, tiên lượng sớm thời gian điều trị của trẻ, khả năng hồi phục của tiểu cầu, nguy cơ xuất huyết và là cơ sở tin cậy để cung cấp thông tin cho thân nhân bệnh nhân, giúp thầy thuốc và thân nhân bệnh nhân chủ động chọn lựa kế hoạch điều trị phù hợp.3,7,14 Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em”. Câu hỏi nghiên cứu: Yếu tố nào giúp tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1? 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và đặc điểm gen IFNA17 của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.

Xác định các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 3. Xác định yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán diễn tiến mãn tính của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 1.

Định nghĩa Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em được đặc trưng bởi tình trạng giảm tiểu cầu đơn độc với số lượng tiểu cầu < 100 x 103/µL, số lượng bạch cầu và hemoglobin bình thường.1 Theo đồng thuận của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ, tên gọi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch hiện nay là giảm tiểu cầu miễn dịch.6 Theo Nelson 2020, vẫn giữ tên gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.1 Vì vậy, toàn bộ phần luận án chúng tôi thống nhất dùng tên gọi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được chia thành15: • XHGTCMD nguyên phát (primary ITP): khi không xác định được các nguyên nhân gây bệnh hay không có bệnh đi kèm. • XHGTCMD thứ phát (secondary ITP): có nguyên nhân nền như lupus, nhiễm HBV, EBV, CMV, bệnh ác tính.16,17 Ở trẻ em đa số XHGTCMD nguyên phát, ở người lớn tỉ lệ XHGTCMD thứ phát khoảng 20% và tỉ lệ thứ phát ít hơn ở trẻ em.18 Tùy thuộc vào thời gian bệnh, diễn tiến bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được phân loại4,6: • XHGTCMD mới chẩn đoán (new diagnosis ITP): XHGTCMD trong vòng 3 tháng sau chẩn đoán. • XHGTCMD dai dẳng (persistent ITP): XHGTCMD kéo dài từ 3 đến 12 tháng sau chẩn đoán.

• XHGTCMD mãn tính (chronic ITP): XHGTCMD kéo dài hơn 12 tháng sau chẩn đoán. Ở trẻ em, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đa số nguyên phát và hồi phục cao hơn so với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn.19 Khoảng 10 – 20% bệnh nhân sẽ chuyển thành xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, tức giảm tiểu cầu hơn 12 tháng kể từ khi chẩn đoán4,5, theo Nelson 2020 tỉ lệ mãn tính xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch khoảng 20%.1 5 Tỉ lệ XHGTCMD mãn tính được ghi nhận trong nghiên cứu của Justiz Vaillant AA năm 2022 15%, Alam Mushtaq N năm 2014 5%, Tülin Güngör năm 2019 28%, và Champatiray J năm 2017 14%.20-23Theo Justin Vaillant AA năm 2022, diễn tiến tự nhiên của bệnh XHGTCMD thường hồi phục khoảng 85%, 15% mãn tính.22 Nghiên cứu của Jae Yeob Jung năm 2016, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn sau 1 năm theo dõi điều trị là 85,9%. Dịch tễ Đây là bệnh lý xuất huyết thường gặp nhất ở trẻ em, XHGTCMD là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm tiểu cầu có triệu chứng ở trẻ em. Tỉ lệ mắc XHGTCMD hàng năm được ước tính 1 – 6,4/100.25 Tại Việt Nam, theo tổng kết từ năm 1981 – 1991 ở bệnh viện Nhi Trung Ương, XHGTCMD chiếm tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn cầm máu.11 Trẻ mọi lứa tuổi đều có thể mắc XHGTCMD, nhưng tỉ lệ mắc bệnh cao nhất từ 1 – 4 tuổi.1 Trẻ < 1 tuổi hoặc ≥ 8 tuổi ở XHGTCMD thường có tiên lượng kéo dài, mãn t.26 Bệnh có thể gặp ở cả 2 giới với tỉ lệ nam và nữ bằng nhau.1 Trẻ < 12 tháng nam ưu thế hơn nữ, ở trẻ vị thành niên hay người lớn tỉ lệ nữ cao hơn nam.26 Bệnh có xu hướng theo mùa, với tỉ lệ mắc cao nhất vào cuối mùa đông và mùa xuân, phù hợp với các yếu tố khởi phát nhiễm siêu vi.1 Tiền sử có bệnh lý giảm tiểu cầu của mẹ cũng có liên quan tỉ lệ giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh.27 Khoảng 60% trẻ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán có tiền sử nhiễm siêu vi 1 – 4 tuần trước đó.28,29,1 Các siêu vi đã được xác định làm khởi phát XHGTCMD bao gồm Epstein-Barr virus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, Cytomegalovirus, Helicobacter pylori, Varicella zoster, và Human Immunodeficiency virus30, XHGTCMD liên quan đến bệnh do Coronavirus 2019 cũng đã được ghi nhận.31 Trong 6 tuần sau khi chủng ngừa vắc-xin có thể khởi phát XHGTCMD, đặc biệt vắc-xin Sởi, Quai bị, Rubella hoặc các vi-rút sống giảm độc lực.32,33 Một số loại thuốc cũng có thể gây ra XHGTCMD bao gồm valproic acid, trimethoprim-sulfamethoxazole, sulfonamides, carbamazepine, vancomycin.

Cơ chế bệnh sinh 1. Cơ chế giảm số lượng tiểu cầu: Giảm số lượng tiểu cầu do tăng phá hủy ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy, kết quả cuối cùng làm giảm số lượng lớn tiểu cầu. Sự phá hủy tiểu cầu ngoại biên: do tự kháng thể (autoantibody), thường IgG gắn trực tiếp lên kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu, chẳng hạn như phức hợp GP IIb/IIIa.34 Các kháng thể có thể hướng đến các GP Ib/IX, GP Ia/IIa và GP VI. Các đại thực bào ở lách hay hệ nội mô bắt giữ phức hợp tiểu cầu/kháng thể này, hậu quả giảm đời sống tiểu cầu.1 Sự giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy: do kháng thể hoặc do các lympho bào CD8 ức chế hoạt động mẫu tiểu cầu ở tủy xương.1) Người khỏe mạnh (số lượng Gia tăng phá hủy tiểucầu tiểu cầu bình thường) (tại lách) Ph c hợ kháng thể M u tiểu cầu Kháng thể tế b T Ph c hợ kháng thể Tiểu cầu Kháng thể tế b T Giảm sản xuất tiểu cầu (trong tủy xương) Tác nhân gây ra hiệu quả miễn dịch trong GTCMD bao gồm các kháng thể và tế bào T Hình 1.

Cơ chế của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch “Nguồn: Sample JW, 2012”32 1. Cơ chế sự xuất hiện kháng thể: Có sự phối hợp đa yếu tố trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch: Yếu tố bệnh nguyên: Được khởi phát bởi một đợt nhiễm vi-rút, yếu tố miễn dịch hoặc tiếp xúc hằng định kháng nguyên, gene sản xuất kháng thể, khuynh hướng phát triển các bệnh tự 7 miễn, hiện diện kháng nguyên bất thường (bạch huyết mãn), nhiễm trùng mãn tính (HIV, HBV, Helicobacter Pylori, CMV,…).25,36 Sự sản xuất kháng thể trong XHGTCMD liên quan đến những phân tử giống nhau (ví dụ giống nhau giữa tiểu cầu và siêu vi) sản xuất ra những kháng thể phản ứng chéo giữa protein của vi-rút với các glycoprotein trên bề mặt tiểu cầu. Khoảng 60% – 70% trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có thể xét nghiệm thấy kháng thể kháng tiểu cầu.