Chương 1. Giới thiệu về thực phẩm chức năng giảm béo Thực phẩm chức năng giảm béo là những sản phẩm của quá trình chế biến thực phẩm hay thảo dược đã được các nhà sản xuất nghiên cứu để bổ sung và thay đổi một số thành phần dinh dưỡng có tác dụng tốt cho sức khoẻ. Các loại thực phẩm chức năng giảm béo đa số được sản xuất dưới dạng viên nén, viên nang, dạng bột, dạng cao hay dạng trà nhưng không được coi như một loại thuốc chữa bệnh, đây có thể coi là một dạng thực phẩm giảm cân nhanh. Hiện nay trên thị trường có rất nhiều loại thực phẩm chức năng giảm béo giúp người béo phì lấy lại vóc dáng cân đối.
Để tăng tác dụng của sản phẩm, các công ty sản xuất đã đưa vào sản phẩm các chất có tác dụng nhanh và mạnh, nhằm tiêu thụ sản phẩm một cách nhanh chóng. Những chất giảm béo sử dụng đầu tiên gồm có nhóm các chất cường adrenalin (phentermin, benzphetamin, phendimetrazin, mazindol, diethylpropion, phenylpropanolamin) và nhóm chất cường serotonin (fenfluramin, dexfenfluramin). Tuy nhiên, phenylpropanolamin - một tác nhân thuộc nhóm cường adrenalin đã bị cấm lưu hành tại thị trường Mỹ vào tháng 10 năm 2000 do các nghiên cứu cho thấy nó làm tăng nguy cơ tai biến mạch máu não như xuất huyết đột quỵ khi nó được sử dụng như một chất giảm cân ở phụ nữ [14]. Cũng như vậy, các chất cường serotonin mặc dù cũng có hiệu quả trong việc hỗ trợ giảm cân nhưng chúng cũng đã bị cấm lưu hành trên thị trường Mỹ từ tháng 9 năm 1997 do các nghiên cứu cho thấy nó làm thay đổi van tim và tăng huyết áp động mạch phổi [15].
Sibutramine (thuộc nhóm chất ức chế tái thu hồi serotonin-noradrenalin) chính thức được lưu hành tại Mỹ từ tháng 2 năm 1998, sau đó nó đã được sử dụng cho điều trị béo phì trong khoảng 40 quốc gia trên thế giới. Sibutramine đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị béo phì. Một số nghiên cứu lâm sàn ngắn hạn cho thấy sibutramine có tác dụng giảm cân có thể do sự kết hợp của giảm sự thèm ăn, gây cảm giác no và có thể cảm ứng của sinh nhiệt. Hiệu quả ban đầu của nó làm giảm cân vì vậy nó được coi như là một phương thức tiếp cận để giảm cân hiệu quả [21].
Tuy nhiên sibutramine lại có những tác dụng phụ trầm trọng liên quan đến hệ thần LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com kinh trung ương, làm tăng nhịp tim, tăng huyết áp, thậm chí là nhồi máu cơ tim [24], do đó nó đã bị cấm lưu hành trên nhiều thị trường như thị trường châu Âu [12], Mỹ [16] và cả thị trường Việt Nam [4].2 Thực trạng sử dụng thực phẩm chức năng giảm béo chứa sibutramine Theo Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), các sản phẩm thực phẩm chức năng giúp giảm béo có chứa một số thành phần hóa chất khác không được nhà sản xuất công bố rõ ràng và sử dụng cao hơn mức quy định. Các chất này gây độc cho hệ tim mạch, thận và gan của người nếu sử dụng dài ngày, đồng thời rất nguy hiểm với người cao huyết áp, người mắc bệnh động mạch vành, xung huyết, loạn nhịp tim, tăng nhãn áp, tai biến hoặc đột quỵ. Sibutramine được biết đến dưới dạng biệt dược Sibutral. Đây là loại thuốc chỉ bán theo chỉ định của bác sĩ, làm giảm cảm giác thèm ăn, tác dụng vào trung tâm nhận thức về đói và no ở não, thường được sử dụng như thuốc chống trầm cảm, chán sống.
Một thời gian sau khi uống, nó làm giảm trung bình 5% trọng lượng cơ thể. Sibutramine được Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ cấp phép từ tháng 11-1997. Được bán tại Pháp từ năm 2001 nhưng ngay lập tức, y học đã nhận ra những tác dụng phụ qua 2 trường hợp tử vong tại Italia. Năm 2002, Italia cấm bán loại thuốc có chứa Sibutramine.
Đến năm 2007, Pháp cũng cấm bán. Năm 2009, các nhà khoa học Mỹ nhận ra người uống Sibutramin còn có nguy cơ tự tử - là hiện tượng thường xảy ra với những loại thuốc điều trị chứng chán đời. Tại Singapore, Cơ quan Khoa học Y tế (HAS) cũng đã cấm lưu hành Oxy Elite Pro. Tiến hành thí nghiệm, HAS nhận thấy Oxy Elite Pro có chứa Sibutramine chứ không phải được chiết xuất từ thảo dược như lời quảng cáo.
Năm 2011, Cơ quan dược phẩm Thụy Sỹ đã phân tích các mẫu sản phẩm thảo dược giảm cân, kết quả cho thấy có tới 8/13 mẫu, trong đó có thuốc giảm cân 2Day Diet, 3X Slimming Power bị phát hiện chứa hoạt chất Sibutramine với hàm lượng 21,5 mg, vượt quá 43% liều lượng cho phép sử dụng hằng ngày. Tại Việt Nam, mặc dù Cục quản lý Dược – Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số: 120/QĐ-QLD ngày 14/4/2011 về việc rút số đăng ký của thuốc do phản ứng có hại, theo đó tất cả các thuốc có chứa hoạt chất Sibutramine ra LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com khỏi danh mục các loại thuốc được cấp số đăng ký thông hành trên thị trường Việt Nam tuy nhiên, qua đợt kiểm tra mới đây của các cơ quan chức năng đã phát hiện trên địa bàn thành phố Hà Nội vẫn đang hiện diện một số loại thuốc và thực phẩm chức năng có chưa hoạt chất nguy hiểm này. Theo thông tin từ Cục an toàn thực phẩm Bộ Y tế, rất nhiều trường hợp sau khi sử dụng thực phẩm chức năng có chứa thành phần hoạt chất Sibutramine đã phải nhập viện trong tình trạng sức khỏe và tính mạng bị đe dọa. Hoạt chất Sibutramine có tác dụng giúp những người béo phì giảm cân, nhưng lại đặc biệt nguy hiểm với người tiêu dùng, nhất là những người có tiền sử bệnh huyết áp và tim mạch.
Các sản phẩm này gây nhiều chứng rối loạn nguy hiểm cho cơ thể chúng đe dọa sức khỏe và tính mạng người sử dụng. Nguyễn Hùng Long, Phó cục trưởng Cục An toàn thực phẩm Bộ Y tế phân tích: “Đối với người có tiền sử bệnh tim mạch, loại sản phẩm này gây rối loạn và làm tăng nhịp tim. Như vậy, nó làm cho người mắc bệnh về tim mạch sẽ thêm nặng. Thậm chí nếu sử dụng liều cao, nó còn có thể gây rối loạn nặng nề hơn ở hệ thống tim mạch”.
Cơ quan chức năng cảnh báo rằng, thuốc giảm cân hay thực phẩm chức năng có chứa Sibutramine trên thị trường hiện nay có hoạt chất rất độc hại và thực tế đã có nhiều người sử dụng phải nhập viện trong tình trạng sức khỏe nguy kịch. Tổng quan về sibutramine 1. Tính chất lý hóa của sibutramine - Công thức phân tử: C17H26ClN (Khối lượng phân tử: 297,5 đvC) - Công thức cấu tạo: Hình 1.1: Công thức cấu tạo của sibutramine LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Danh pháp quốc tế: (+/-)-1-(p-chlorophenyl)-α-isobutyl-N,N-dimethyl- cyclobutan-methylamin [5]. - Trong các chế phẩm chúng thường tồn tại ở dạng Sibutramine hydroclorid monohydrat.
- Độ tan: Độ tan của sibutramine hydrochlorid monohydrat trong nước là 5,2 mg/mL. Sibutramine kiềm tan nhiều hơn trong alcol, độ tan tăng dần theo độ dài mạch C từ methanol đến octhanol [5]. - Nhiệt độ nóng chảy: Sibutramine kiềm có nhiệt độ nóng chảy là 55,15oC và enthalpy là 60,75 J/mol; Sibutramine hydroclorid monohydrat có nhiệt độ nóng chảy ở 1190C [5]. - Sibutramine base hấp thụ ánh sáng trong vùng UV-VIS.
Cực đại hấp thụ tại bước sóng 225 nm [23]. Tính chất dược lý của Sibutramine Sibutramine hấp thu tốt qua đường tiêu hóa (77%). Thời gian để thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1 giờ và thời gian bán thải là 1,1 giờ. Sibutramine phân bố nhanh chóng và rộng rãi đến các mô.
Khi dùng đường uống sibutramine bị chuyển hóa đáng kể khi qua gan lần đầu. Sibutramine được chuyển hóa bởi cytochrom P450 CYP3A4 thành hai amin (gọi là chất chuyển hóa có hoạt tính 1 và 2) với chu kỳ bán rã tương ứng là 14 giờ và 16 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính 1 và 2 đạt được sau 3-4 giờ. Các chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua nước tiểu [13].
Sibutramine đã được đánh giá như một thuốc chống trầm cảm tiềm tàng do các cơ chế đã được chứng minh là tác động đó cũng tương tự như các thuốc chống trầm cảm ba vòng, chẳng hạn như amitriptylin. Tuy nhiên, LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com sibutramine không có tác dụng phụ của thuốc chống trầm cảm ba vòng bao gồm buồn ngủ, tác dụng kháng acetylcholin thế đứng [21]. Sibutramine là một hoạt chất có tác động đến hệ thần kinh trung ương, làm gia tăng lượng serotonin và noradrenalin trong não, từ đó tạo cảm giác no và không thèm ăn [21]. Trong cơ thể, sibutramine chuyển hóa nhanh chóng thành các chất chuyển hóa desmethyl: M1 (mono-desmethyl sibutramin) và M2 (di- desmethyl sibutramin) và sibutramine tác động dược lý chủ yếu thông qua 2 chất chuyển hóa này để gây ra tác dụng giảm cân [11], [8].
Thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh sibutramine có hiệu quả như một chất giảm cân với liều lượng khác nhau, từ 10 đến 20 mg/ngày [21].1: Thử nghiệm lâm sàng dài hạn với sibutramine Thời gian Liều Cân nặng được giảm Chế độ ăn thử nghiệm ( mg/ngày) (kg) S=7,52 6 tháng 10 30 kcal/kg pl= 3,56 S=10,27 6 tháng 15 30 kcal/kg pl=1,26 220 – 800 S= 5,2b 1 năm 10 kcal/ngày pl= 0,5 Chế độ ăn S (10)= 4 1 năm 10 và 15 theo lời S(15)= 6 khuyên pl=1,6 S= 4,4e 1 năm 20 NR pl= 0,5 600 S=10 2 năm 10 – 20 kcal/ngày pl = 4,7 S: Sibutramine, pl: placebo, NR: không có báo cáo a= ± SD; b: P=0,004; e: P < 0,05 với placebo LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tác dụng không mong muốn: Sibutramine đồng thời cũng kích thích quá mức hệ thần kinh trung ương và ảnh hưởng một vài khía cạnh như bồn chồn, khô miệng, đau đầu, tê liệt và những dị cảm (Cảm giác khác thường như bị châm chích, kiến bò) có thể xảy ra. Hơn thế nữa, nó còn liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch như tăng áp lực máu, nhịp tim và thường tăng nguy cơ đau tim cũng như đột quỵ [20]. Do những nguy cơ này, sibutramine đã bị cấm lưu hành trên thị trường châu Âu từ ngày 21/1/2010 [12]. Từ tháng 8 năm 2010, Mỹ đã chống chỉ định mới cho các bệnh nhân trên 65 tuổi do các tác dụng phụ thực tế qua các nghiên cứu lâm sàng của sibutramine [17].
Tại Việt Nam, các chế phẩm chứa sibutramine đã bị rút số đăng ký lưu hành theo Quyết định số 120/QĐ-QLD ngày 14/4/2011 của Cục quản lý Dược – Bộ Y tế [4].