CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về liều tối đa khuyến cáo 1. Khái niệm về liều tối đa khuyến cáo Liều tối đa khuyến cáo (Maximum Recommended Therapeutic Dose, viết tắt là MRTD) của một loại thuốc là liều giới hạn trên mà nếu vượt quá giá trị này thì hiệu quả sẽ không tăng lên và ngược lại các tác dụng phụ, nguy cơ độc tính bắt đầu lớn hơn tác dụng có lợi [31] hoặc trong thông tin sản phẩm của thuốc liều tối đa khuyến cáo có thể được hiểu là liều vượt qua liều dùng khuyến cáo. Liều tối đa khuyến cáo có nguồn gốc thực nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trên người và không có phương pháp nào được báo cáo để ước tính MRTD khi không có dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng.
MRTD là một thông số thực nghiệm vạch ra ranh giới giữa tác dụng điều trị (mong muốn) và tác dụng phụ có hại hoặc độc tính (không mong muốn), cung cấp ngưỡng cho các tác dụng phụ liên quan đến liều lượng [31]. Giá trị liều tối đa khuyến cáo được xác định từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc sử dụng đường uống và điều trị hàng ngày, thường sử dụng trong 3-12 tháng. Các giá trị liều tối đa khuyến cáo tiêu chuẩn được xác định là liều duy trì cao nhất dùng cho bệnh nhân cấp cứu [41]. Liều tối đa là liều cao nhất được sử dụng, nếu vượt quá liều có thể gây nguy hại cho người bệnh (đặc biệt đối với các thuốc độc, thuốc có hoạt tính cao hoặc thuốc có nguy cơ cao).
Những trường hợp cần nhanh chóng có nồng độ cao của thuốc ở nơi tác dụng, đầu tiên người ta dùng liều tương đối cao đó là liều tấn công, sau đó dùng liều thấp hơn để duy trì tác dụng gọi là liều duy trì. Đối với từng người bệnh cụ thể, tác dụng của thuốc sẽ tăng khi tăng liều lượng, tuy nhiên về mặt ý nghĩa điều trị không phải bao giờ tăng liều cũng có lợi vì đi kèm với việc tăng liều là những tác dụng phụ, thậm chí gây độc cho cơ thể [6]. Các yếu tố liên quan đến sự thay đổi liều tối đa khuyến cáo của thuốc Liều dùng tối đa cần thiết để tạo ra đáp ứng điều trị tối đa phụ thuộc vào sự biến thiên nồng độ thuốc của từng cá thể, nguyên nhân có thể do sự khác biệt về một số yếu tố tác động đến quá trình dược động học và dược lực học của bệnh nhân như tuổi, giới tính, cân nặng, chức năng gan/thận, yếu tố di truyền, tương tác thuốc, đường dùng thuốc…[40]. Tuổi, giới tính 3 Sự khác biệt về giải phẫu, sinh lý ở một số đối tượng người bệnh đặc biệt như trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc mô dẫn tới phải điều chỉnh liều lượng trên nhóm đối tượng này [2].
Đặc biệt, trên đối tượng người cao tuổi việc kê đơn thuốc cũng đặt ra nhiều thách thức. Các thử nghiệm lâm sàng của thuốc trước khi đưa ra thị trường thường loại trừ nhóm đối tượng bệnh nhân cao tuổi và liều lượng được phê duyệt có thể không phù hợp với đối tượng này [13]. Đối với nhóm bệnh nhân này, bác sĩ cần thận trọng trong việc xác định liều lượng thuốc khi kê đơn, đặc biệt là liều tối đa khuyến cáo vì tuổi cao có thể dẫn đến những thay đổi đáng kể về dược động học (quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ) và dược lực học (tác dụng dược lý của thuốc) [35]. Thể tích phân bố (Vd) tăng lên có thể do sự gia tăng tỷ lệ mỡ trong cơ thể, độ thanh thải của thuốc giảm do sự suy giảm sinh lý của chức năng thận theo tuổi tác, ngay cả khi không có bệnh lý về thận, dẫn đến kéo dài thời gian bán thải của thuốc, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương ở người cao tuổi [2].
Di truyền dược học Sự khác biệt về mặt di truyền cũng là một trong các yếu tố dẫn đến sự khác biệt về liều tối đa khuyến cáo trên bệnh nhân [16]. Đa hình di truyền có thể ảnh hưởng đến hoạt động của các enzym chuyển hóa thuốc, gây ra những thay đổi trong quá trình chuyển hóa và phản ứng của thuốc. Điều chỉnh liều dùng của thuốc dựa trên thông tin dược học di truyền có thể giúp tránh tác dụng phụ và cải thiện kết quả điều trị. Thuốc dùng kèm và tương tác thuốc Trong trường hợp bệnh nhân sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc, tương tác thuốc có thể xảy ra làm thay đổi các đặc tính dược động học hoặc dược lực học của thuốc, dẫn đến việc thay đổi liều dùng của chúng [5].
Chức năng gan, thận Trên lâm sàng, bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận thường được đặc biệt lưu ý khi sử dụng thuốc vì đây là hai cơ quan đóng vai trò quan trọng trong cả 4 quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ thuốc. Tuy nhiên, do sự ảnh hưởng phức tạp đến các thông số dược động học ở đối tượng suy gan nên nguyên tắc chính khi sử dụng thuốc cho nhóm bệnh nhân này là lưu ý lựa chọn thuốc phù hợp. Ngược lại, với bệnh nhân suy thận, phương pháp hiệu chỉnh liều thường được ưu tiên hơn [2]. Sự suy giảm chức năng thận ảnh hưởng đến sự giảm sút thải trừ là quan trọng nhất.
Trên các bệnh 4 nhân này nếu không được hiệu chỉnh liều dùng phù hợp thường có thể gây ra độc tính do thuốc. Trên lâm sàng, độ thanh thải creatinin được coi là chỉ số đáng tin cậy để đánh giá chức năng thận. Với bệnh nhận có bệnh thận mạn, lượng thuốc thải trừ qua thận thay đổi theo độ thanh thải creatinin [2]. Do đó, hiệu chỉnh liều dùng theo chức năng thận căn cứ vào độ thanh thải creatinin là cần thiết ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [2].
Trong thực hành lâm sàng rất cần những giải pháp để nhắc nhở bác sĩ lưu ý về liều hiệu chỉnh theo chức năng thận của bệnh nhân [4]. Ngoài ra, liều tối đa khuyến cáo cũng có thể khác nhau giữa các tên thương mại phụ thuộc vào chỉ định được phê duyệt hoặc đường dùng (ví dụ đối với các thuốc có tỷ lệ chuyển hóa qua gan cao, thải trừ chủ yếu qua thận…). Vì những lý do trên, một giải pháp tối ưu để cá thể hóa giá trị này, cơ quan quản lý dược phẩm yêu cầu nhà sản xuất khi đưa ra khuyến cáo về liều lượng cần xem xét các yếu tố như: đặc điểm của bệnh nhân (tuổi, chức năng gan thận, thuốc dùng cùng, chỉ định của thuốc, liều nạp); tên thương mại và các thành phần hoạt chất của thuốc. Hiệu chỉnh liều khi suy giảm chức năng thận Hậu quả của suy giảm chức năng thận là giảm bài xuất thuốc, độ thanh thải của thuốc bị giảm và thời gian bán thải của thuốc bị kéo dài gây tăng nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến quá liều hoặc ngộ độc khi điều trị bằng những thuốc có độc tính cao trên thận [44], [52].
Để giảm nguy cơ quá liều hoặc ngộ độc trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận có 2 phương án xử lý [2], [5]: - Giảm liều điều trị so với bình thường; - Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc. Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá dựa trên độ lọc cầu thận (GFR – Glomerular filtration renal), đặc biệt có ứng dụng quan trọng trên lâm sàng như chẩn đoán hoặc đánh giá nguy cơ suy thận mạn, tổn thương thận cấp… và hiệu chỉnh liều thuốc. Tuy nhiên, do chúng ta không thể đo trực tiếp và xác định chính xác GFR nên thường phải sử dụng các công thức ước tính dựa vào các chỉ dấu sinh học (Biomarkers) như creatinin máu, cystatin-C máu và các yếu tố cá thể như tuổi, giới, chủng tộc, cân nặng…Trong những thập niên gần đây, ba công thức ước tính GFR thường sử dụng bao gồm: Cockcroff-Gault, MDRD và CKD-EPI. Và cũng từ đó xuất hiện những tranh luận, không thống nhất giữa các nhà lâm sàng là “Công thức ước tính GFR nào là chính xác 5 nhất có thể ứng dụng trên lâm sàng, đặc biệt là trong việc hiệu chỉnh liều thuốc”.
Đặc điểm về cách tính, đơn vị hiệu chỉnh và mức độ áp dụng trên lâm sàng của 03 công thức này được so sánh như bảng 1.1 dưới đây: Bảng 1.1: So sánh 03 công thức ước tính GFR thường sử dụng Cockcroff-Gault, MDRD và CKD-EPI Cockcroff- Đặc điểm MDRD CKD-EPI Gault (CG) eGFR eGFR Clcr (mL/phút) (mL/phút/1,73m2) = (mL/phút/1,73m2) = = [(140-tuổi) x 141 x min (SCr/κ,1) α Công thức ước 186 x SCr - 1,154 x cân nặng x x max (SCr /κ,1)-1. Hiệu chỉnh theo diện tích Không Có bề mặt cơ thể (GFR: ml/phút) (GFR: ml/phút/1,73m2) (BSA) - MDRD và CKD-EPI ước tính tương đối chính xác hơn CG, đặc Tính chính biệt đối với người lớn tuổi và béo phì [33], [48]. xác trong việc - MDRD ước tính chính xác ở đối tượng có GFR < 60 ước tính GFR ml/phút/1,73m2, có bệnh thận [33]. để đánh giá - CKD-EPI ước tính chính xác hơn MDRD ở đối tượng có GFR ≥ chức năng 60 ml/phút/1,73m2, không có bệnh thận và ước tính tương đương độ thận chính xác với MDRD ở đối tượng có GFR < 60 ml/phút/1,73m2, có bệnh thận [33].
Cả 3 công thức đều sử dụng giá trị SCr để ước tính GFR nên sẽ bị Nhược điểm hạn chế do đặc tính của creatinin như tuổi (không dùng cho trẻ < 18 tuổi), giới, khối lượng cơ, chế độ ăn liên quan đến protein [33], [48]. 6 Cockcroff- Đặc điểm MDRD CKD-EPI Gault (CG) Được dùng để - GFR ước tính từ công thức CKD-EPI và MDRD ước tính giá trị được dùng để đánh giá và phân loại mức độ suy Áp dụng trên GFR (CrCl) áp thận [33], [48]. Một số thuốc nghiên cứu mới có thực hành lâm dụng trong hiệu thể áp dụng công thức ước tính MDRD trong hiệu sàng chỉnh liều dùng chỉnh liều thuốc (ví dụ: metformin…) của thuốc [33], - Không dùng công thức CKD-EPI nếu sử dụng [48]. SCr đo bằng phương pháp Jaffe.
* Ghi chú: SCr là nồng độ creatinin huyết thanh Công thức Cockcroff-Gault được sử dụng sớm nhất từ năm 1976 và ứng với giá trị nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) được đo bằng phương pháp enzym truyền thống (Jaffe) và bị sai số ở ngưỡng cao khoảng 10 - 40 % so với độ thanh thải creatinin nếu sử dụng giá trị SCr bằng phương pháp đo tiêu chuẩn IDMS mới hiện nay [48].