ĐẶT VẤN ĐỀ Đại dịch COVID-19 toàn cầu đang có những tác động tàn khốc đến sức khỏe con ngƣời và sự phát triển kinh tế. Đến nay, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã nhận đƣợc báo cáo về hơn 535 triệu trƣờng hợp đƣợc xác nhận nhiễm COVID-19, với hơn 6 triệu trƣờng hợp tử vong. Tổng số hơn 11 triệu liều vắc-xin đã đƣợc tiêm vào ngày 17 tháng 6 năm 2022 [19]. Bất chấp sự sẵn có của vắc-xin, nhu cầu cần một thuốc kháng virus có hoạt tính mạnh chống lại SARS-CoV2- nguyên nhân gây ra đại dịch COVID-19, vẫn là một vấn đề cấp bách vì hàng triệu ngƣời bị suy giảm miễn dịch và có thể không có thiết bị bảo vệ đầy đủ để đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm chủng [13].
Vào ngày 01 tháng 10 năm 2021, có thông báo rằng molnupiravir, một loại thuốc do Merck và Ridgeback Biotherapeutics hợp tác phát triển, có thể làm giảm đáng kể nguy cơ nhập viện hoặc tử vong ở những bệnh nhân bị COVID-19 mức độ nhẹ hoặc trung bình đã thu hút sự chú ý rộng rãi [21]. Theo những ngƣời tham gia với dữ liệu giải trình tự virus có sẵn (khoảng 40% số ngƣời tham gia), molnupiravir cho thấy hiệu quả nhất quán giữa các biến thể virus Gamma, Delta và Mu [21], [15]. Vào ngày 4 tháng 11 năm 2021, molnupiravir đã đƣợc Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe Vƣơng quốc Anh (MHRA) phê duyệt để điều trị bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến trung bình, trở thành loại thuốc kháng COVID-19 đƣờng uống đầu tiên trên thế giới. Vào ngày 23 tháng 12 năm 2021, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ban hành Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) cho molnupiravir để điều trị cho ngƣời lớn có nguy cơ cao với COVID-19 từ nhẹ đến trung bình [15].
Ở Việt Nam, Bộ Y tế khuyến cáo sử dụng Molnupiravir cho bệnh nhân COVID-19 ngƣời lớn 18 tuổi trở lên mức độ nhẹ đến trung bình và có ít nhất một yếu tố nguy cơ làm bệnh tiến triển nặng [1]. Việc phát hiện và phát triển ban đầu của molnupiravir bắt đầu vào năm 2013, nhằm mục đích tìm ra một loại thuốc kháng vi-rút đƣờng uống để điều trị bệnh nhiễm virus viêm não [15]. Các nhà nghiên cứu đại học Emory sau đó đã tổng hợp thành công molnupiravir từ uridin nhƣng hiệu suất còn thấp và giá thành cao [12]. Các hƣớng đi sau này bắt đầu mở rộng phát triển việc tổng hợp qua cytidin, một nguyên liệu đầu vào giá thành rẻ hơn và phổ biến hơn uridin.
Với mục tiêu tìm ra quy trình tổng hợp molnupiravir đơn giản, an toàn và có thể ứng dụng ở quy mô lớn hơn từ cytidin, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp molnupiravir từ ctydin” với mục tiêu: Tổng hợp được molnupiravir ở quy mô phòng thí nghiệm bằng nguyên liệu đầu vào cytidin. Tổng quan về molnupiravir 1. Đặc điểm chung Tên hóa học: [(2R, 3S, 4R, 5R )- 3,4- dihydroxy- 5- [4- (hydroxyamino ) -2- oxopyrimidin-1-yl] oxolan-2-yl] metyl 2-methylpropanoat [17]. Công thức cấu tạo (Hình 1.
Công thức cấu tạo của molnupiravir Công thức phân tử: C13H19N3O7. Phân tử khối: 329,31 đvC [17]. Tính chất lí hóa Cảm quan: Bột màu trắng đến trắng nhạt [7]. Nhiệt độ nóng chảy: 158-160oC [6].
Độ tan: Molnupiravir tan tự do trong metanol, tan tốt trong ethanol tuyệt đối, ít tan trong acetonitril và nƣớc. Nó không tan trong diclorometan và n-hexan [17]. Tính acid, base: pKa1, pKa2, pKa3 lần lƣợt là 2,2; 10,2; 12,0 [7]. Hệ số phân tán: log D = 0,46 (pH 7) [7].
Tính hút ẩm: Molnupiravir không có tính hút ẩm với độ ẩm chênh lệch 0,1% ở 95% RH và 25°C [7]. Biệt dược Lagevrio® viên nang cứng 200 mg do tập đoàn dƣợc phẩm đa quốc gia Merck của Mỹ sản xuất. Mỗi viên nang cứng chứa 200 mg molnupiravir [20]. Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã có Quyết định số 69/QĐ-QLD cấp giấy đăng ký lƣu hành có điều kiện đối với 03 thuốc chứa hoạt chất Molnupiravir sản xuất trong nƣớc, cụ thể: Thuốc Molnupiravir 200mg của Công ty CP Hóa- Dƣợc phẩm Mekophar; Molnupiravir 400mg của Công ty TNHH Liên doanh StellaPharm; Molnupiravir 400mg của Công ty Cổ phần dƣợc phẩm Boston Việt Nam [2].
Tính chất dược động học Molnupiravir là dạng ester 5’-isobutyrat của N-hydroxycytidin (NHC) bị thủy phân thành NHC trƣớc khi đến hệ tuần hoàn. Dƣợc động học của NHC tƣơng tự nhau ở những ngƣời khỏe mạnh và bệnh nhân bị COVID-19 [20]. 2 Hấp thu Sau khi uống 800 mg molnupiravir mỗi ngày hai lần, thời gian trung bình để nồng độ NHC trong huyết tƣơng đạt đỉnh (T max ) là 1,5 giờ. Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thụ qua đường miệng Ở những ngƣời khỏe mạnh, việc sử dụng một liều molnupiravir 200 mg duy nhất với bữa ăn giàu chất béo làm giảm 35% nồng độ đỉnh NHC (C max ), AUC không bị ảnh hƣởng đáng kể [20].
Phân bố Molnupiravir, NHC và dẫn chất triphosphat tƣơng ứng của nó (NHC-TP) đƣợc định lƣợng trong một số mô (phổi, lá lách, thận, gan, tim và não) của chuột nhắt, chuột cống, chó, khỉ và chồn sau khi uống một hoặc nhiều liều molnupiravir. Nói chung, molnupiravir hoặc không đƣợc phát hiện hoặc ở gần giới hạn phát hiện trong các mô này. NHC và NHC-TP đƣợc quan sát thấy trong tất cả các mô và sự phơi nhiễm của chúng phụ thuộc vào liều lƣợng. Ở hầu hết các loài, NHC-TP thƣờng có mức độ phơi nhiễm cao nhất ở phổi và lá lách, và mức độ thấp nhất trong não [7].
Liên kết protein huyết tƣơng: Sự gắn kết với protein huyết tƣơng của molnupiravir không đƣợc đánh giá vì nó không bền trong huyết tƣơng [20]. Chuyển hóa Trong nƣớc tiểu ngƣời sau khi uống molnupiravir, NHC, cytidin và uridin đã đƣợc phát hiện. Tất cả đều thể hiện sự gia tăng nồng độ phụ thuộc vào liều lƣợng, cho thấy rằng một số lƣợng pyrimidin nội sinh có nguồn gốc từ liều uống của molnupiravir. Nhìn chung, phần lớn liều liên quan đến molnupiravir ở động vật và ngƣời đƣợc chuyển đổi thành NHC, NHC-TP và (hoặc cuối cùng thành) uridin hoặc cytidin sau đó trộn với nhóm nucleosid nội sinh [7].
Thải trừ Molnupiravir có thời gian bán thải trung bình là 3,3 giờ. Thải trừ chủ yếu qua nƣớc tiểu dƣới dạng NHC với tỉ lệ <4% đối với những ngƣời khỏe mạnh [20]. Cơ chế tác dụng Enzym ARN polymerase phụ thuộc ARN (RdRp ) là một enzym xúc tác quá trình sao chép ARN từ khuôn mẫu ARN. Cụ thể, nó xúc tác tổng hợp sợi ARN bổ sung cho một khuôn mẫu ARN nhất định.
Điều này trái ngƣợc với các ARN polymerase phụ thuộc ADN điển hình, mà tất cả các sinh vật sử dụng để xúc tác quá trình phiên mã ARN từ khuôn mẫu ADN. RdRp là một protein thiết yếu đƣợc mã hóa trong bộ gen của hầu hết các virus, bao gồm cả SARS-CoV-2 [3]. Molnupiravir là một chất tƣơng tự ribonucleosid có chức năng kháng virus, hoạt động rộng. Molnupiravir bị thủy phân bởi các esterase trong hoặc sau khi hấp thu để đƣa NHC vào hệ tuần hoàn.
bên trong tế bào, NHC đƣợc phosphoryl hóa thành 3 NHC-TP, và hoạt động nhƣ một chất nền thay thế cạnh tranh với RdRp. NHC-TP có thể kết hợp với guanosin hoặc adenosin, và do đó có thể thay thế cho cytidin triphosphat (CTP) hoặc uridin triphosphat (UTP) tƣơng ứng. Điều này dẫn đến sự tích tụ đột biến ở bộ gen virus với mỗi chu kỳ nhân lên của virus, đƣợc gọi là cơ chế tai biến lỗi hoạt động. Kết quả, sự gia tốc phân rã của virus dẫn đến sự tuyệt chủng của chúng, bằng cách tăng tỷ lệ đột biến vƣợt quá ngƣỡng mà virus có thể nhân lên [7].
Tính chất dược lực học Khả năng kháng thuốc: Không có sự thay thế acid amin nào trong SARS-CoV- 2 liên quan đến kháng NHC đã đƣợc xác định trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đánh giá molnupiravir để điều trị COVID-19. Các nghiên cứu để đánh giá sự lựa chọn kháng NHC với SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào vẫn chƣa đƣợc hoàn thành [20]. Chỉ định Molnupiravir dùng cho bệnh nhân COVID-19 ngƣời lớn 18 tuổi trở lên mức độ nhẹ đến trung bình và có ít nhất một yếu tố nguy cơ làm bệnh tiến triển nặng. Thuốc sử dụng trong vòng 5 ngày kể từ khi khởi phát các triệu chứng hoặc có kết quả xét nghiệm dƣơng tính.
Bệnh nhân cần nhập viện đã đƣợc khởi trị molnupiravir trƣớc đó có thể tiếp tục sử dụng thuốc để hoàn thành phác đồ điều trị 5 ngày tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị [1]. Chú ý: Không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em dƣới 18 tuổi do quan ngại nguy cơ độc tính trên thai nhi, trên xƣơng, sụn của thuốc. Phụ nữ có khả năng mang thai, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp và có hiệu quả trong quá trình điều trị và trong vòng 4 ngày sau khi sử dụng liều molnupiravir cuối cùng. Đối với nam giới trong độ tuổi sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp và hiệu quả trong thời gian điều trị và ít nhất 3 tháng sau liều molnupiravir cuối cùng [1].
Liều dùng và cách dùng: Liều khuyến cáo: 800 mg (bốn viên nang 200 mg) uống mỗi 12 giờ trong 5 ngày. Chƣa xác định đƣợc tính an toàn và hiệu quả của molnupiravir khi dùng trong thời gian dài hơn 5 ngày [1], [20]. Liều bị bỏ lỡ: Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều trong vòng 10 giờ kể từ thời điểm thƣờng dùng thuốc, bệnh nhân nên uống càng sớm càng tốt và tiếp tục lịch dùng thuốc bình thƣờng. Nếu bệnh nhân bỏ lỡ một liều trong hơn 10 giờ, bệnh nhân không nên dùng liều đã quên và thay vào đó hãy dùng liều tiếp theo vào thời gian đã định.
Bệnh nhân không nên tăng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên [20]. Tác dụng không mong muốn Trong một phân tích của thử nghiệm giai đoạn 3 với các đối tƣợng bị COVID- 19 từ nhẹ đến trung bình đƣợc điều trị bằng molnupiravir (n = 386), các phản ứng có hại phổ biến nhất (≥1% đối tƣợng) đƣợc báo cáo trong quá trình điều trị và trong 14 ngày sau liều cuối cùng là tiêu chảy (3%), buồn nôn (2%), chóng mặt (1%) và đau đầu (1%), tất cả đều ở mức độ 1 (nhẹ) hoặc độ 2 (trung bình) [20]. Các phƣơng pháp tổng hợp molnupiravir Hình 1. Tóm tắt các phương pháp tổng hợp molnupiravir 5 Có rất nhiều con đƣờng tổng hợp molnupiravir đƣợc báo cáo tới thời điểm này.
Phân loại theo nguyên liệu đầu vào, các quá trình tổng hợp molnupiravir đƣợc phân loại thành 3 hƣớng đi chính (xem Hình 1.2): Hƣớng 1: Tổng hợp molnupiravir từ uridin. Nhóm tác giả từ đại học Emory và R.