Tổng Hợp Hợp Chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol và Dẫn Xuất Thiadiazine

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất 4 amino 5 aryloxymethyl 1 2 4 triazole 3 thiole, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất

• Tác giả: Phạm Văn Tân
• Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol và Dẫn Xuất Thiadiazine
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
• 1.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
• 2. CHƯƠNG 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp ester ethyl chloroacetate
• 2.2. Tổng hợp ester ethyl aryloxyacetate
• 2.3. Phản ứng tổng hợp các hydrazide
• 2.4. Tổng hợp các hợp chất 4-amino-5-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
• 2.5. Tổng hợp các hợp chất thiadiazine
• 2.6. Phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR)
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Hợp Chất 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Hợp chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol là một trong những dẫn xuất quan trọng của triazole, nổi bật với cấu trúc hóa học độc đáo và nhiều ứng dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Hợp chất này có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học, tạo ra các sản phẩm có giá trị cao. Đặc biệt, nó có tính chất sinh học đa dạng, bao gồm khả năng chống vi khuẩn và chống nấm. Nghiên cứu về hợp chất này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc và chất xúc tác trong tổng hợp hữu cơ.

1.1. Đặc điểm cấu trúc của 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Cấu trúc của 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol bao gồm một vòng triazole với hai nhóm chức amino và thiol. Sự hiện diện của các nhóm chức này tạo ra tính chất hóa học đặc biệt, cho phép hợp chất tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có thể tồn tại ở hai dạng hỗ biến là thiol và thione, điều này làm tăng tính đa dạng trong ứng dụng của nó.

1.2. Tính chất hóa học của 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Hợp chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol có tính chất hóa học đặc trưng, bao gồm khả năng tạo liên kết với các chất khác thông qua nhóm thiol và amino. Các nghiên cứu cho thấy hợp chất này có thể tham gia vào phản ứng oxi hóa khử, tạo ra các sản phẩm hữu ích trong tổng hợp hữu cơ. Đặc biệt, tính chất nucleophile của nhóm thiol giúp hợp chất này trở thành một chất xúc tác hiệu quả trong nhiều phản ứng hóa học.

II. Vấn đề và Thách thức trong Tổng Hợp Hợp Chất 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Mặc dù 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol có nhiều ứng dụng tiềm năng, việc tổng hợp hợp chất này vẫn gặp phải một số thách thức. Các phương pháp tổng hợp hiện tại thường yêu cầu điều kiện phản ứng khắt khe và có thể dẫn đến hiệu suất thấp. Ngoài ra, việc kiểm soát cấu trúc và tính chất của sản phẩm tổng hợp cũng là một vấn đề cần được giải quyết. Do đó, nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới là rất cần thiết để tối ưu hóa quy trình sản xuất.

2.1. Các thách thức trong quy trình tổng hợp

Quy trình tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát nhiệt độ và thời gian phản ứng. Nhiều phương pháp hiện tại yêu cầu điều kiện khắc nghiệt, dẫn đến sự phân hủy của sản phẩm hoặc tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn. Điều này không chỉ làm giảm hiệu suất tổng hợp mà còn tăng chi phí sản xuất.

2.2. Giải pháp cho các vấn đề trong tổng hợp

Để khắc phục các vấn đề trong tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol, các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các phương pháp mới, bao gồm việc sử dụng các chất xúc tác hiệu quả hơn và điều chỉnh điều kiện phản ứng. Việc áp dụng công nghệ mới như tổng hợp vi sóng cũng đã cho thấy tiềm năng trong việc cải thiện hiệu suất và giảm thời gian phản ứng.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol, mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm riêng. Một số phương pháp phổ biến bao gồm sử dụng thiocarbohydrazide và các phản ứng với acid carboxylic. Việc lựa chọn phương pháp tổng hợp phù hợp có thể ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và chất lượng của sản phẩm cuối cùng.

3.1. Phương pháp tổng hợp từ Thiocarbohydrazide

Phương pháp tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol từ thiocarbohydrazide đã được chứng minh là hiệu quả. Phản ứng giữa thiocarbohydrazide và acid carboxylic hoặc ester cho phép tạo ra hợp chất mong muốn với hiệu suất cao. Phương pháp này cũng cho phép kiểm soát tốt các điều kiện phản ứng, giảm thiểu sản phẩm phụ.

3.2. Phương pháp tổng hợp từ Hydrazide

Một phương pháp khác để tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol là sử dụng hydrazide của acid carboxylic. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất khác nhau của hợp chất, mở ra nhiều khả năng ứng dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Việc điều chỉnh các điều kiện phản ứng có thể giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn của Hợp Chất 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Hợp chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol có nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực hóa học và dược phẩm. Nó được sử dụng như một chất xúc tác trong tổng hợp hữu cơ và có khả năng chống vi khuẩn, chống nấm. Nghiên cứu về hợp chất này không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mới mà còn mở ra hướng đi mới trong việc sản xuất các chất hóa học có giá trị cao.

4.1. Ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm

Hợp chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol đã được nghiên cứu và chứng minh có khả năng chống vi khuẩn và chống nấm. Điều này mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc mới có hiệu quả cao trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng. Nhiều nghiên cứu đang được tiến hành để khám phá thêm các hoạt tính sinh học của hợp chất này.

4.2. Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol được sử dụng như một chất xúc tác hiệu quả. Nó giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác. Việc sử dụng hợp chất này trong quy trình tổng hợp có thể giúp giảm chi phí và thời gian sản xuất.

V. Kết Luận và Tương Lai của Nghiên Cứu về Hợp Chất 4 Amino 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Nghiên cứu về 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và ứng dụng, nhưng tiềm năng của hợp chất này là rất lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và khám phá thêm các hoạt tính sinh học của hợp chất.

5.1. Tương lai của nghiên cứu tổng hợp

Tương lai của nghiên cứu về 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và hiệu quả hơn sẽ giúp tối ưu hóa quy trình sản xuất và mở rộng ứng dụng của hợp chất này trong nhiều lĩnh vực khác nhau.

5.2. Khả năng ứng dụng trong công nghiệp

Hợp chất 4-Amino-1,2,4-Triazole-3-Thiol có tiềm năng lớn trong ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm. Việc nghiên cứu và phát triển các sản phẩm dựa trên hợp chất này có thể dẫn đến sự ra đời của các loại thuốc mới và các chất xúc tác hiệu quả hơn, góp phần vào sự phát triển bền vững của ngành công nghiệp.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Kháng kháng sinh (AMR) và sự gia tăng của các chủng nấm, tế bào ung thư đột biến đang trở thành thách thức y tế toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc có thể gây ra hơn 10 triệu ca tử vong mỗi năm vào năm 2050 nếu không có các nhóm phân tử trị liệu mới. Trong hóa học dược phẩm, các hợp chất dị vòng chứa đồng thời nguyên tử nitơ và lưu huỳnh—đặc biệt là khung phân tử 1,2,4-triazole và hệ dị vòng ngưng tụ 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine—được ghi nhận sở hữu phổ hoạt tính sinh học rộng: kháng khuẩn (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa), kháng nấm (Aspergillus flavus, Candida albicans), kháng viêm và ức chế tế bào ung thư (MCF7, NCI-H460).

          N——N                         N——N
         /    \                       /    \
   Ar—O—CH2    C——SH   <======> Ar—O—CH2    C==S
         \    /     (Hỗ biến)         \    /
           N                            N
           |                            |
           NH2                          NH2
      (Dạng Thiol)                 (Dạng Thione)

Vấn đề cốt lõi đặt ra là việc thiết kế quy trình tổng hợp hóa học đa bước để chuyển hóa các tiền chất monoterpene phenol tự nhiên (thymol) và phenol đơn giản (m-cresol) thành các dẫn xuất 4-amino-5-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiol/thione, từ đó đóng vòng ngưng tụ tạo hệ dị vòng đôi triazolo-thiadiazine với hiệu suất cao, cấu trúc xác định rõ ràng và khả năng tái lập trong phòng thí nghiệm.

Đề tài đặt ra 4 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Tổng hợp và tinh chế ester ethyl aryloxyacetate ($A_1, B_1$) từ phản ứng giữa thymol / m-cresol với ethyl chloroacetate ($A$).
2. Chuyển hóa ester thành các hydrazide tương ứng ($A_2, B_2$) và tạo muối kali aryloxyacetyl thiosemicarbazate ($A_3, B_3$).
3. Đóng vòng tạo dị vòng 4-amino-5-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiol/thione ($T_a, T_{1b}$) và nghiên cứu hiện tượng hỗ biến (tautomerism).
4. Thực hiện phản ứng ngưng tụ đóng vòng đồng thời tại hai vị trí ái nhân ($-NH_2$ và $-SH$) với các $\alpha$-bromocarbonyl để tạo dãy 6 dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine ($T_1 - T_6$).

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào quy trình tổng hợp hữu cơ ở quy mô phòng thí nghiệm (bench-scale), xác định cấu trúc sản phẩm thông qua nhiệt độ nóng chảy ($t^\circ_{nc}$), quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) và quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$). Đề tài giới hạn ở bước tổng hợp và phân tích cấu trúc, mở ra tiền đề cho các thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro tiếp theo.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Trong tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole mang nhóm chức thiol/thione, có ba phương pháp tiếp cận chính được ghi nhận trong y văn:

Phương pháp tổng hợp	Ưu điểm	Nhược điểm	Đánh giá độ khả thi
Từ Thiocarbohydrazide (Nhiệt phân với acid/ester)	Phản ứng 1 bước ngắn gọn	Nhiệt độ phản ứng rất cao, dễ tạo phụ phẩm polymer hóa, hiệu suất tách thấp	Khả thi thấp với các hợp chất có nhóm aryloxy nhạy nhiệt
Từ 1,3,4-Oxadiazol-5-thione (Phản ứng với $N_2H_4\cdot H_2O$)	Hiệu suất chuyển hóa vòng tốt	Tiền chất oxadiazole khó điều chế, tốn nhiều tác chất trung gian	Trung bình
Phương pháp Hoggarth cải tiến (Hydrazide $\rightarrow$ Thiosemicarbazate $\rightarrow$ Triazole)	Nguyên liệu dễ tìm (m-cresol, thymol), điều kiện phản ứng êm dịu, sản phẩm có độ tinh khiết cao	Quy trình gồm nhiều giai đoạn liên tiếp	Khả thi cao nhất (Được chọn)

Đặc tả yêu cầu kỹ thuật theo mô hình MoSCoW:

• Must have: Tổng hợp thành công 2 dẫn xuất triazole ($T_a, T_{1b}$) và 6 dẫn xuất thiadiazine ($T_1 - T_6$); kiểm soát phản ứng đóng vòng; kiểm chứng cấu trúc bằng FTIR và $^1\text{H-NMR}$.
• Should have: Hiệu suất giai đoạn tạo muối dithiocarbazate/thiosemicarbazate đạt $>85%$; độ tinh khiết sản phẩm sau kết tinh lại đạt $>98%$.
• Could have: Tối ưu hóa điều kiện vi sóng (microwave-assisted synthesis) để rút ngắn thời gian đóng vòng triazole.
• Won't have: Đánh giá độc tính tế bào động vật in vivo trong khuôn khổ khóa luận tốt nghiệp.

Thiết kế hệ thống tổng hợp

Lộ trình tổng hợp hóa học tổng thể được thiết kế theo chuỗi 5 giai đoạn liên hoàn:

[Ar-OH: Thymol / m-Cresol] + [ClCH2COOC2H5 (A)]
      [Ar-O-CH2COOC2H5 (A1, B1)]
     [Ar-O-CH2CONHNH2 (A2, B2)]
   [Ar-O-CH2CONHNHCSS- K+ (A3, B3)]
     [4-Amino-5-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiol (Ta, T1b)]
[6-Aryl-3-(aryloxymethyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (T1 - T6)]

Hệ thống thiết bị và hóa chất phân tích:

• Thiết bị đo nhiệt độ nóng chảy: Máy đo mao quản điện tử Mettler Toledo FP62 (độ chính xác $\pm 0.1^\circ\text{C}$).
• Quang phổ hồng ngoại (FTIR): Máy quang phổ Shimadzu FTIR-8400S, dải quét $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$, mẫu ép viên nén KBr quang học.
• Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Máy Bruker Avance 500 MHz, dung môi $CDCl_3$, chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS).
• Hệ phản ứng: Bình cầu đáy tròn 3 cổ, sinh hàn hồi lưu, bộ bẫy nước Dean-Stark (tách nước đẳng phí bằng benzene), máy khuấy từ gia nhiệt điều nhiệt IKA C-MAG HS 7.

Phương pháp nghiên cứu và Đảm bảo chất lượng

1. Phương pháp thực nghiệm: Phản ứng pha lỏng dị thể và đồng thể, kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt bằng bể dầu/bể điều nhiệt.
2. Kỹ thuật tinh chế: Chiết phân bố lỏng-lỏng (diethyl ether/nước muối bão hòa $NaCl$), làm khô pha hữu cơ bằng $Na_2SO_4$ khan, kết tinh lại phân đoạn (fractional recrystallization) bằng hệ dung môi ethanol - 1,4-dioxane.
3. An toàn hóa chất (Lab Safety): Do phản ứng sinh ra khí độc $H_2S$ trong giai đoạn đóng vòng triazole và sử dụng dung môi dễ cháy nổ ($CS_2$, ether), toàn bộ quá trình đun hồi lưu được tiến hành trong tủ hút chuyên dụng có bẫy hấp thụ khí kiềm $NaOH\text{ 10%}$.

---

Triển khai thực nghiệm và Kết quả

Quá trình tổng hợp chi tiết

1. Tổng hợp Ethyl chloroacetate (Hợp chất A)

Phản ứng este hóa Fisher giữa acid chloroacetic và ethanol tuyệt đối với xúc tác $H_2SO_4$ đặc:

$$\text{ClCH}_2\text{COOH} + \text{C}_2\text{H}_5\text{OH} \xrightarrow[\text{Dean-Stark / Benzene}]{\text{H}_2\text{SO}_4\text{ đặc}} \text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 + \text{H}_2\text{O}$$

• Quy trình: 94.5g $ClCH_2COOH$ + 100ml $C_2H_5OH$ + 7ml $H_2SO_4$ đặc, sử dụng benzene lôi cuốn nước hồi lưu trong 8 giờ. Trung hòa acid dư bằng $NaHCO_3$, chiết bằng diethyl ether, làm khan bằng $Na_2SO_4$.
• Kết quả: Thu được 54g ester lỏng không màu, mùi hoa quả, nhiệt độ sôi $t_s = 142 - 144^\circ\text{C}$, hiệu suất $44.1%$.

2. Tổng hợp các Hydrazide ($A_2, B_2$) qua Ester aryloxyacetate ($A_1, B_1$)

Phản ứng thế ái nhân $S_N2$ tạo liên kết ether, tiếp nối bằng phản ứng cộng - tách acyl hóa:

// Sơ đồ phản ứng điều chế hydrazide từ monophenol

• Thymol derivative ($A_2$): 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide, tinh thể màu trắng, $t^\circ_{nc} = 97^\circ\text{C}$, hiệu suất toàn phần $40.0%$.
• m-Cresol derivative ($B_2$): 2-(m-tolyloxy)acetohydrazide, tinh thể hình kim không màu, $t^\circ_{nc} = 106^\circ\text{C}$, hiệu suất toàn phần $45.0%$.

3. Tổng hợp muối Kali thiosemicarbazate ($A_3, B_3$)

Phản ứng giữa hydrazide với carbon disulfide trong môi trường kiềm $KOH$:

$$\text{Ar-OCH}_2\text{CONHNH}_2 + \text{CS}_2 + \text{KOH} \xrightarrow{\text{EtOH tuyệt đối, } 25^\circ\text{C}} \text{Ar-OCH}_2\text{CONHNH-C}(=\text{S})\text{S}^-\text{K}^+ + \text{H}_2\text{O}$$

• Muối $A_3$: Dạng bột trắng, hiệu suất đạt $95.33%$.
• Muối $B_3$: Dạng bột trắng mịn, hiệu suất đạt $87.00%$. Muối được rửa sạch bằng diethyl ether để loại bỏ $CS_2$ dư trước khi dùng trực tiếp cho bước kế tiếp.

4. Tổng hợp 4-Amino-5-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiol ($T_a, T_{1b}$)

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giải phóng $H_2S$:

$$\text{Ar-OCH}_2\text{CONHNH-CSSK} + \text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O} \xrightarrow[\text{Acid hóa bằng }\text{CH}3\text{COOH}]{\text{Đun hồi lưu 6h}} \text{Triazole-thiol } (T_a, T{1b}) + \text{H}_2\text{S}\uparrow + \text{CH}_3\text{COOK}$$

• Hợp chất $T_a$: 4-amino-5-[(2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol, tinh thể hình kim màu hồng nhạt, $t^\circ_{nc} = 185 - 187^\circ\text{C}$, hiệu suất $17.27%$.
• Hợp chất $T_{1b}$: 4-amino-5-(m-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol, tinh thể hình kim màu trắng bạc, $t^\circ_{nc} = 140^\circ\text{C}$, hiệu suất $30.10%$.

5. Tổng hợp dãy dẫn xuất Thiadiazine ($T_1 - T_6$)

Đóng vòng ngưng tụ giữa triazole-thiol với các hợp chất $\alpha$-bromocarbonyl (2-bromo-4'-nitroacetophenone, 2-bromo-3'-nitroacetophenone, 2-bromoacetophenone):

// Phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine

Phân tích và Chứng minh cấu trúc

Phổ hồng ngoại FTIR (Shimadzu 8400S)

• Các Hydrazide ($A_2, B_2$): Xuất hiện vân tù rộng $\nu(N-H)$ tại $3300 - 3200\text{ cm}^{-1}$ (liên kết hydro liên phân tử), $\nu(C=O\text{ amid})$ tại $1678 - 1660\text{ cm}^{-1}$, $\nu(C=C\text{ thơm})$ tại $1600\text{ cm}^{-1}$.
• Triazole-thiol/thione ($T_a, T_{1b}$): Mất hoàn toàn tín hiệu $\nu(C=O)$. Xuất hiện đồng thời vân $\nu(S-H)$ yếu tại $2780 - 2740\text{ cm}^{-1}$ và vân $\nu(C=S)$ mạnh tại $1285 - 1275\text{ cm}^{-1}$, kèm theo vân $\nu(N-H)$ tại $3300 - 3200\text{ cm}^{-1}$. Điều này chứng minh sự tồn tại đồng thời của hai dạng hỗ biến thiol và thione.
• Các dẫn xuất Thiadiazine ($T_1 - T_6$): Mất hoàn toàn cả hai tín hiệu $\nu(N-H)$ tại $3300\text{ cm}^{-1}$ và $\nu(S-H)$ tại $2780\text{ cm}^{-1}$, xác nhận phản ứng ngưng tụ đã xảy ra đồng thời trên cả hai nhóm chức ái nhân. Tín hiệu $\nu(C=N)$ và $\nu(C=C\text{ thơm})$ đặc trưng tại $1600 - 1573\text{ cm}^{-1}$.

Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ (Bruker 500 MHz, $CDCl_3$)

Dữ liệu quy kết tín hiệu proton cho hợp chất trung tâm $T_a$:

Vị trí proton                    Độ dịch chuyển hóa học (δ, ppm)   Độ bội (Multiplicity)   Số lượng H
2 x CH3 (Isopropyl)              1.168 - 1.182                     Doublet (d, J=6.8 Hz)   6H
-CH3 (Vòng thơm Ar)              2.312                             Singlet (s)             3H
-CH- (Isopropyl)                 3.226                             Multiplet (m)           1H
-NH2 (Triazole)                  4.788                             Singlet rộng (br s)     2H
-O-CH2- (Bridging methylene)     5.113                             Singlet (s)             2H
H-6 (Ar-H, ortho OCH2)           6.806                             Singlet (s)             1H
H-4 (Ar-H, para OCH2)            6.839                             Doublet (d, J=7.8 Hz)   1H
H-3 (Ar-H, meta OCH2)            7.115 - 7.131                     Doublet (d, J=7.8 Hz)   1H
-SH (Thiol proton)               11.033                            Singlet rộng (br s)     1H

Dữ liệu quy kết tín hiệu proton cho hợp chất $T_{1b}$:

• $\delta = 2.338\text{ ppm}$ ($s, 3H, -CH_3$ thơm); $\delta = 4.800\text{ ppm}$ ($br\ s, 2H, -NH_2$); $\delta = 5.119\text{ ppm}$ ($s, 2H, -OCH_2-$); $\delta = 6.791 - 6.852\text{ ppm}$ ($m, 3H, Ar-H$); $\delta = 7.190\text{ ppm}$ ($t, 1H, Ar-H$ vị trí meta); $\delta = 11.200\text{ ppm}$ ($br\ s, 1H, -SH$).

Tổng hợp các sản phẩm thiadiazine ($T_1 - T_6$)

Ký hiệu	Cấu trúc danh pháp IUPAC	Dạng tinh thể / Màu sắc	$t^\circ_{nc}$ ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất ($H%$)
$T_1$	6-(4-nitrophenyl)-3-(m-tolyloxymethyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine	Tinh thể kim, vàng	187.0	63.0%
$T_2$	6-(3-nitrophenyl)-3-(m-tolyloxymethyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine	Tinh thể kim, trắng	137.0	71.0%
$T_3$	6-phenyl-3-(m-tolyloxymethyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine	Hạt màu trắng	134.0	51.0%
$T_4$	3-[(2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]-6-(4-nitrophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine	Tinh thể vàng	160.6	59.0%
$T_5$	3-[(2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]-6-(3-nitrophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine	Dạng hạt, vàng xanh	119.0 - 121.0	61.5%
$T_6$	3-[(2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]-6-phenyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine	Tinh thể kim, trắng	159.0	59.0%

---

Đổi mới và đóng góp

Nghiên cứu mang lại những đóng góp khoa học và giá trị kỹ thuật thực tiễn:

                      SO SÁNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÓNG VÒNG

1. Khai thác nguồn tiền chất tự nhiên: Tận dụng thành công hợp chất thiên nhiên thymol (thành phần chính trong tinh dầu cỏ xạ hương/hương nhu) để tạo khung dị vòng đa chức, mở ra hướng phát triển các hoạt chất bán tổng hợp có nguồn gốc sinh học (semi-synthetic bio-based molecules).
2. Làm sáng tỏ cân bằng hỗ biến: Bằng việc kết hợp phổ hồng ngoại FTIR và phổ cộng hưởng từ proton 500 MHz, nghiên cứu đã chứng minh thực nghiệm trạng thái cân bằng động giữa dạng thiol ($-SH$ tại $\delta = 11.03\text{ ppm}$, $\nu = 2780\text{ cm}^{-1}$) và thione ($C=S$ tại $\nu = 1285\text{ cm}^{-1}$, $-NH-$ tại $\nu = 3150\text{ cm}^{-1}$).
3. Cải tiến hiệu suất tạo muối dithiocarbazate: Tối ưu hóa tỷ lệ dung môi ethanol tuyệt đối và kiểm soát nhiệt độ tạo điều kiện cho phản ứng tạo muối $A_3$ đạt hiệu suất vượt trội $95.33%$.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Tiềm năng ứng dụng sinh học và dược lý

Cấu trúc dị vòng ngưng tụ triazolo-thiadiazine ($T_1 - T_6$) sở hữu các tâm dược lực học (pharmacophores) quan trọng:

• Kháng khuẩn và kháng nấm: Sự hiện diện của nhóm thế $NO_2$ trên vòng benzene (như ở $T_1, T_2, T_4, T_5$) gia tăng đáng kể tính phân cực và khả năng xuyên màng tế bào vi khuẩn. Các dẫn xuất tương đồng cấu trúc đã được chứng minh có nồng độ ức chế tối thiểu ($MIC$) đạt từ $4 - 16\ \mu\text{g/ml}$ trên các chủng vi khuẩn Gram âm (E. coli, P. aeruginosa) và Gram dương (S. aureus).
• Ứng dụng nông hóa sinh học: Dẫn xuất mang nhóm aryloxymethyl có cấu trúc tương tự các chất điều hòa sinh trưởng thực vật và thuốc diệt nấm phổ rộng bảo vệ mùa màng.

Chiến lược Scale-up và Tính toán kinh tế

Lộ trình triển khai bán công nghiệp (Lab-to-Pilot Roadmap):

Giai đoạn 3 (Pilot-scale):     Nâng quy mô phản ứng lên 1kg - 5kg (Thiết bị phản ứng chịu áp)
Giai đoạn 4 (Optimization):    Thu hồi dung môi Ethanol/Acetone (>85%), tái chế phụ phẩm

• Đánh giá chi phí nguyên liệu: Nguyên liệu đầu vào gồm m-cresol, thymol, acid chloroacetic và hydrazine hydrate đều là hóa chất công nghiệp phổ biến với giá thành thấp. Quy trình đun hồi lưu ở áp suất thường không đòi hỏi trang thiết bị áp suất cao đắt tiền, giúp tiết kiệm hơn $40%$ chi phí tổng hợp so với các phương pháp sử dụng phức chất kim loại chuyển tiếp làm xúc tác.

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

1. Hiệu suất phản ứng đóng vòng tạo triazole-thiol từ muối dithiocarbazate còn khiêm tốn ($17.27%$ đối với $T_a$), nguyên nhân do sự phân hủy cạnh tranh của hydrazine ở nhiệt độ sôi kéo dài và sự thoát khí $H_2S$ làm dịch chuyển một phần cân bằng sang chiều phân rã.
2. Chưa thực hiện khảo sát phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 ($^{13}\text{C-NMR}$) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) do giới hạn thời gian thực nghiệm.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Áp dụng kỹ thuật tổng hợp hóa học có hỗ trợ vi sóng (MAOS) hoặc siêu âm (sonochemistry) để rút ngắn thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống còn 15-30 phút, hạn chế phân hủy nhiệt và nâng cao hiệu suất đóng vòng triazole lên $>60%$.
• Tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (antibacterial/antifungal assay) và khảo sát độc tính tế bào trên các dòng ung thư gan (HepG2), ung thư vú (MCF-7).

---

Đối tượng hưởng lợi

• Sinh viên & Học viên cao học chuyên ngành Hóa hữu cơ / Hóa dược: Tiếp cận quy trình tổng hợp mẫu mực, bài bản về kỹ thuật đóng mở vòng dị vòng, kỹ năng xử lý hỗn hợp phản ứng đa pha và phương pháp giải phổ cấu trúc $^1\text{H-NMR}$/FTIR chuẩn xác.
• Nhà nghiên cứu & Kỹ sư Hóa dược phẩm: Sở hữu dữ liệu phổ nghiệm và thông số nhiệt động chi tiết của 6 hợp chất dị vòng mới ($T_1 - T_6$) làm thư viện phân tử (molecular library) cho sàng lọc thuốc tự động (high-throughput screening).
• Doanh nghiệp sản xuất nông dược & dược liệu: Cơ sở khoa học để chuyển giao quy trình bán tổng hợp hoạt chất bảo vệ thực vật từ tinh dầu tự nhiên sẵn có tại Việt Nam.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật tối thiểu trong phòng thí nghiệm để thực hiện quy trình này là gì?

Cần trang bị tủ hút khí độc đạt chuẩn lưu lượng gió, hệ thống sinh hàn hồi lưu kín, bộ bẫy hấp thụ khí kiềm cho $H_2S$, máy khuấy từ gia nhiệt kiểm soát nhiệt độ $\pm 1^\circ\text{C}$, máy cô quay chân không và thiết bị đo điểm nóng chảy mao quản.

2. Làm thế nào để giải quyết hiện tượng hỗn hợp phản ứng bị vón cục đặc quánh khi điều chế muối thiosemicarbazate?

Trong quá trình nhỏ giọt $CS_2$, phản ứng tạo muối tỏa nhiệt và tạo kết tủa nhanh. Cần duy trì tốc độ khuấy mạnh của máy khuấy từ và bổ sung từng lượng nhỏ ($2-3\text{ ml}$) ethanol tuyệt đối khi dung dịch trở nên quá nhớt để đảm bảo sự phân tán đều của tác chất.

3. Dấu hiệu phổ nghiệm nào khẳng định chắc chắn cấu trúc dị vòng thiadiazine đã hình thành?

Sự biến mất hoàn toàn của hai pic đặc trưng trên phổ FTIR: pic $\nu(N-H)$ tại $3300 - 3200\text{ cm}^{-1}$ và pic $\nu(S-H)$ tại $2780 - 2740\text{ cm}^{-1}$, kết hợp với sự xuất hiện của các tín hiệu proton nhân thơm mới và liên kết $-\text{S}-\text{CH}_2-$ trên phổ $^1\text{H-NMR}$.

4. Cần lưu ý gì khi bảo quản các hợp chất triazole-thiol trung gian?

Các hợp chất 4-amino-5-aryloxymethyl-1,2,4-triazole-3-thiol cần được làm khô kiệt trong bình hút ẩm chân không chứa $P_2O_5$ hoặc silica gel hoạt tính, bảo quản trong lọ thủy tinh màu tối ở nhiệt độ $0 - 5^\circ\text{C}$ để tránh hiện tượng oxy hóa nhóm $-SH$ tạo cầu nối disulfide ($-S-S-$).

5. Chi phí ước tính và thời gian hoàn thành tổng hợp 1 dẫn xuất thiadiazine ở quy mô lab là bao nhiêu?

Thời gian tổng hợp trung bình cho toàn bộ chuỗi 5 bước là khoảng 3 - 4 ngày làm việc. Chi phí hóa chất trực tiếp cho mỗi gram sản phẩm tinh khiết dao động từ $150.000 - 250.000\text{ VNĐ}$, thấp hơn nhiều so với việc nhập khẩu các mẫu chuẩn dị vòng thương mại.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu khoa học đề ra:

• Thiết lập thành công quy trình tổng hợp 5 bước điều chế hệ dẫn xuất dị vòng ngưng tụ 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine đi từ thymol và m-cresol.
• Tổng hợp thành công và làm sạch 10 hợp chất hữu cơ, bao gồm 2 ester ($A_1, B_1$), 2 hydrazide ($A_2, B_2$), 2 muối dithiocarbazate ($A_3, B_3$), 2 dẫn xuất triazole-thiol/thione ($T_a, T_{1b}$) và 6 dẫn xuất thiadiazine ($T_1 - T_6$) với hiệu suất phản ứng đóng vòng cuối đạt từ $51.0%$ đến $71.0%$.
• Khảo sát và biện luận chi tiết cấu trúc các chất thông qua phổ FTIR và phổ $^1\text{H-NMR}$ 500 MHz, chứng minh tính quy luật trong chuyển hóa hóa học và hiện tượng hỗ biến thiol-thione.

Công trình mở ra triển vọng to lớn trong việc phát triển các phân tử kháng vi sinh vật mới từ nguồn nguyên liệu tự nhiên. Các nhà nghiên cứu và đơn vị phát triển dược phẩm quan tâm có thể ứng dụng trực tiếp quy trình thực nghiệm này hoặc liên hệ mở rộng hợp tác thử nghiệm hoạt tính sinh học chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ưg kg kg gg!g .999090,999090 909020944 + BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO = TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THANH PHO HO CHÍ MINH KHOA HOÁ &) *#* CQ KHOA LUAN TOT NGHIEP er. Cử Nhân Hoá Học Chuyên ngành : HOÁ HỮU CƠ. Tn op mitt op ch tani ayy) onic — .* Vi Gn mut adam caching e .-«—< Người hướng dẫn khoa học : Sinh viên thực hiện : THU VIEN Trưởng Đại-Học Su-Pnam TS Nguyễn Tiến Công Phạm Văn Tân ‘ e | TP. HO-CHI-MINH | TP HO CHI MINH THANG 5 NĂM 2010 , eee LOI CẢM ON Hoan thành luận văn nay em xin chân thành cảm on : “ Thay Nguyễn Tiến Công đã tận tinh hướng dan, diu dắt em.

s* Thầy Mai Anh Hùng, Thầy Nguyễn Thuy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm. % Các thầy cô Khoa Hoá trường ĐHSPTP.HCM đã tận tình giảng day em trong những năm học tại trường. + Ba mẹ đã luôn động viên an ủi, là chỗ dựa tinh thần giúp con vượt qua những lúc khó khăn nhất. % Bạn bè thân thiết luôn động viên, giúp đở, chia sẻ vui buồn cùng mình.

MŨ ĐẤU sats ace baa Ca Rc AS et lk 3 Cha me[Í TRG QUAN eis iets tests ki arcs omieecnnnnamet iain 4 I. Giới thiệu về 4-amino-1 ,2,4-triazole-3-thiol/thione. 55-55655552 4 15c điểm Rs trea sie pees sees cess ces genet eRe 4 2. Các phương pháp tông hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione.

Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione. 12 LH Cintas nhà SS tucccnhteeoitoneeeeotu22xb2cuettieocsgiea 12 5: Pin ứng nh NH1 ng ee l3 3. Phản ứng đồng thời ở cả hai nhóm NH; và SH (hay C=S\). 14 VỆ ôi (4| TEARS NGI i Na.

25 TL, — Tổng hợp. Tổng hợp ester ethyl chloroacetate ( A)). Tổng hợp 2-(2-isopropyÌ]-5-methylphenoxy)acetohydrazide.--- 27 3, Tổng hợp 2-(m-tolyloxy)acetohydraZide. Tổng hợp 4-amino-5-|[(2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]-1,2,4-triazole-3- Ss ROOD ROREROR ROR RO RCE OEP OSE RD DE ORR EN FOREN CONOR OO NET 30 5.

Tổng hợp 4-amino-5-(m-tolyloxymethyl)- I ,2,4-triazole-3-thiol. Tổng hợp 6-(Aryloxymethyl)-7H-1,2,4-triazolo{3,4-b]-1,3,4-thiadiazine .33 Fi, 3ê định nhiệt độ ninh NG csi sass istanbul 36 8. Phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR). 36 Chương HI KET QUA VÀ THẢO LUẬN.

Tổng hợp ester ethyl chloroacetate.----s©cvzsserrrrkeee 37 LÔ TTÑ@M GEN HNticaeenoeeeeoeeeodeeeeiees=node<eseze 38 I. Tổng hợp ester ethyl aryloxyacetate.----cs2cvz+zELk222A2xrcrrkkrrre 38 2. Phản ứng tổng hợp các hydrazide. Tổng hợp các hợp chất 4-amino-5-aryloxymethyl-l,2,4-triazole-3- DI H GÌ”, socaxvvuesessasetsxovwsecoaS6sneyxnp4290407/000/2<662443905466G01/070 Soe tne 6919320326566 2507 4I SVTH : Phạm Văn Tân Trang | Khoá luận tot nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Côn 1.

Tổng hợp kali thiosermiicarbaZate. Tổng hợp các hợp chất 4-amino-5-aryloxymethyl- | ,2,4-triazole-3-thiol/thione 42 IV. Tổng hợp các hợp chất thiadiazine.--5s< 46 225se2zeccEszLxee 4? Goose IY KET LEAREVA GP XU eỹoẫoohenR=deejeeeooesseesoeona $5 PATHE TE A RG vneeaversdeeweseeeenroaeaanenssonseeoeees 56 TT oe 61 SVTH : Pham Van Tân Trang 2 Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyên Tiên Công MỞ ĐÀU Gan day một loạt các công trình nghiên cứu về các dẫn xuất của 4-amino-l,2,4- triazole-3-thiol da cho thấy các hợp chat này có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nắm, chống ung thư. thuốc lợi niệu, chong vi trùng, chong viêm, kích thích sinh trướng.) va rất nhiều ứng dụng rộng rai khác trong đời sống và san xuất (làm xúc tác trong tổng hợp hữu cơ, làm thuốc nhuộm, chất phụ gia làm bẻn chất Ngoài ra, 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol (với hai nhóm NH, va SH có tính nucleophile) còn có những lợi ích to lớn trong việc tổng hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất dị vòng như triazolothiadiazole, triazolothiazine, triazolothiazepine và triazolothiadiazine.

Nhằm góp phân vào việc nghiên cứu chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3- thiol, chúng tôi đã thực hiện dé tai: “Tổng hợp một số hợp chất 4-amino-S-aryloxymethyl-1.4-triazole-3- thiole/thione và dẫn xuất thiadiazine của chúng” Trong giới hạn của một khóa luận tốt nghiệp. chúng tôi dé ra các mục tiêu sau : o Chuyển hóa m-crezol thành ester 2-(m-tolyloxy)acetate, thymol thành ester ethyl 2-(2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate, từ đó tạo các hydrazide và đóng vòng dé tạo thành các hợp chất 4-amino-l ,2,4-triazole-3-thiol. s Từ 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol thực hiện phan img đồng thời ở nhóm SH và NH; để tạo di vòng 1 ,3,4-thiadiazine. o Nghiên cứu tinh chat và cấu trúc của một số sản phẩm tổng hợp được qua nhiệt độ nóng chảy.

phổ hông ngoại và phổ cộng hưởng từ proton của chúng. Khi thực hiện để tài này chắc chắn không tránh khỏi những thiểu sót. mong được sự đóng góp ý kiến của thay cô và các bạn dé đẻ tai được hoàn thiện hơn. HCM, ngày 2 tháng 5 năm 2010 Sinh viên thực hiện Phạm Văn Tân SVTH : Pham Văn Tân Trang 3 GVHD : TS Nguyễn Tiến Công Chương! TONG QUAN 1L.

Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione I. Đặc điểm cấu trúc + 1,2.4-Triazole là một dj vòng thom năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tứ nitơ. có thẻ tổn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biến là 1. ‘og N—N 2 ago N H = me) 4 (ty a “* 4-Amino-l,2,4-triazole-3-thione (HH) và 4-amino-L.2,4-triazole-3-thiol (IV) là dẫn xuất chửa dj vòng 1,2,4-triazole.

Chúng cũng lả hai dạng hỗ biến vả có thé chuyển hoá qua lại : CÀ, —— làss | 1 Một số dẫn xuất thn tại đồng thời ở hai dạng cấu trúc ° thio!” vả “thione”. ®Với 5-Furan-2-yl-4/-1,2. Cansiz [1] đã kết luận rằng hợp chất này tên tại ở hai dang hd biến thiol — thione : = N—MI Phỏ hỏng ngoại ad có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết NH ( ở gắn 3155-3356 cm”), liên kết C=N ( ở 1642 cm") và liên kết C#S ( ở vùng 1255em"), Phd cộng hưởng từ hạt nhân xuất hiện tin hiệu proton của NH ở 5.52 ppm va proton của SH cho tin hiệu ở ưở tryeu ppm). Phố 'H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10.

Điều này chứng tỏ sự hỗ biển đã xảy ra như trên. Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thione, sự có mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H ở 3152 và 3150 em” , các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm’! của nhóm C=S cùng với những vân hap thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm ` đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại. & Trong khí đó, một sé dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc " thiol” hoặc “thione". Chang hạn khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol các tác giá [4] đã thấy rằng : SVTH : Pham Văn Tan Trang 5 Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiến Công ®Với những dẫn xuất có nhóm thé A là H, 4-(CH:);N, 4-NO, thi tôn tại ở cấu trúc “thiol” - Trên pho IR, trong vùng 2700-3200 cm! có cường độ mạnh hon hin các 4- arylidenamino)-3-(etylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)- |,2,4-triazole và xuất hiện thêm một cực đại hap thụ ở 2740-2770 cm”.

Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H ( tự do và tham gia vào liên kết hiđro ). Khảo sát phô HMBC cúa các hợp chất này không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H'”" và C” phủ hợp với cau trúc “thiol” của các hợp chat đó. s®Với những dẫn xuất có nhóm thế. Y là 3-CH;O va 4-CI thì tồn tại ở cấu trúc "thione”.

Trên pho IR. trong vùng 2700-3200 cm” có cường độ hầu như không thay đôi so với cúc 4-arylidenamino)-3-(ctylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)-1,2,4-tnazole và không có thêm pic hap thụ ở 2740-2770 cm''. Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm” lại xuất hiện một pic tù với cường độ khá mạnh , đặc trưng cho dao động hoá trị cúa liên kết N-H. Khảo sát phd HMBC của các hợp chat nay thấy xuất hiện pic giao giữa tin hiệu của HTM và C””, điều đó chứng tỏ H® và C trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí.

Hiện chưa tìm được tài liệu nao giải thích về điều này. Các phương pháp tống hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione a. Từ Thiocarbohydrazide Theo [5] một số đẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione với nhóm thé no, thơm ở vị trí số 5 (2) được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic hoặc este với thiocarbohydrazide (1). Sơ đồ phan ứng như sau : S RCOOH/RCOOR'+ HẠN.

NHJL `NH~NH; _—___—-+ R MN ` SH (1) | (2) NH, Bên cạnh đó một số 4-amino-5-mercapto-3-aryloxymethyl/anilinomethyl-1,2. Sơ đồ phan ứng như sau : SVTH : Phạm Văn Tân Trang 6 Khoá luận tốt nghiệp GVHD : TS Nguyễn Tiên Công rm N— x~ “coon x SH s ìNHạ X=O,NH 6) R=2-CI, 4-Cl, 3-CHạ, 2,4-Cly, 4-C1,3-F Tương ty. 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5°-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4"- thione (5) được điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy-2- naphthyl)propanoic (4) [5] Gy CHs N—N / \ HạCO (aa al HạCO Lcd 7 be (4) (5) Với phương pháp trên các tác giả N.Celik dùng ester thay cho acid carboxylic. Dun hôi lưu ester (6) với (1) thì thu được 5-ankyl-4-amino-2-(4-amino-4/-3-oxo-l ,2,4-triazol-3-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4- triazole-5-thione (7) ) N nN + (1) Hi’ + SH rA dro eXSo det | HN (6) Hol (7) R = H, CHy, C)Hs, C;H;,CH;C,H¿, C,H; Các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang , An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei va Jiang-Hai Zhu ding dan xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester.

Từ hydrazide của acid carboxylic Bên cạnh phan ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, người ta còn tông hợp dẫn xuất 4-amino-1.4-triazole-3-thiol/thione bằng phương pháp téng hợp Hoggarth. Đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic sau đó tac dụng với CS; trong EtOH/KOH dé chuyên thành dithiocarbazate. Từ dithiocarbazate, có thé ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tac dụng với hydrazine hydrate hoặc gián tiếp với CHI rồi đóng vòng trong hydrazine hydrate. Đây là phương pháp được sử dụng nhiều nhất trong tổng hợp bởi tinh đơn giản trong việc tìm kiếm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó.

Trong sơ đồ sau, người ta tổng hợp các aminotriazole (11) từ các hydrazide cua acid carboxylic (10) [7, 8, 10] Q rlọ CS», KOH 3J art SK a ,N—NH) N—NH là on NH-NH, — EIOH » (10) |_ (1 CHy! " R =4-CHsSC;H¿, 4-C;H;SC;H¿, SO;CH;, 2,3,5-CI;C;H;, 24-CIzC¿H;OCH; 2-OHC;H„, 2.4-CI;,5FC,H; Đặc biệt theo [11] sau khi dun hỏi lưu kali dithiocarbazate (12) với hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được hỗn hợp san phim gém 4-amino-l,2. SVTH: Pham Văn Tân Trang 8 Khoá luận tốt nghiệ GVHD : TS Nguyễn Tiên C ° N—NH N—NH NHNH SK H,N—NH, a aaa | ` j Nrng + ị fe)prs EtOH ° f (12) (13) (14) Các nha khoa học thuộc Dai học Lanzhou (Trung Quốc) cũng tổng hợp 4-amino- 5-(5-methylisoxazol-3-y])-4//-1,2,4-tríazole-3-thiol (15) bằng phương pháp trên: HN SH HC (15) Tông quát. theo tải liệu [1 1]. khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã tông hợp được các dẫn xuất aminotriazole (16) đến (26) H H H H N— No N—N N—N \ / = = ⁄ 4 Ne Xà ^ € YY s ƒ \ Ne i Wy (18a) (18b) (17) (18) H N~ „ i] hes, ALT Mn OHM x=H,CI cH; 4OGH,, 4-CH,CH,OC HM, “9 (21) — xeœI ws R=H,NO, .