Tổng Hợp Dẫn Xuất Carbonyl Từ 8-Hidroxi Quinolin

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số dẫn xuất xeton α β không no của 8 hidroxi quinolin, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho

• Tác giả: Lê Huỳnh Đhước Hiệp
• Người hướng dẫn: Ths Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Dẫn Xuất Carbonyl Từ 8-Hidroxi Quinolin
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. PHẦN A: MỞ ĐẦU
• 1.1. LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
• 1.2. NHIỆM VỤ ĐỀ TÀI
• 1.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2. PHẦN B: CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 2. CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN Ở NHÂN THƠM
• 2.1. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÀO NHÂN THƠM (S,Ar)
• 2.1.1. Đặt vấn đề
• 2.1.2. Cơ chế chung
• 2.1.3. Tìm hiểu cơ chế phức Ø
• 2.1.4. Xác nhận sự hình thành F°
• 2.1.5. Sự hình thành phức o
• 2.1.6. Xác nhận sự hình thành phức o bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vị học
• 2.1.7. Sự phân lập phức o trung gian
• 2.2. Bảng phân loại các phản ứng thế electrophin
• 2.3. Ảnh hưởng của nhóm thế trong vòng thơm đến khả năng phản ứng thế electrophin
• 2.3.1. Qui luật thế với trường hợp nhân thơm có 1 nhóm thế Z
• 2.3.2. Xét trạng thái tĩnh
• 2.3.3. Xét trạng thái động
• 2.3.4. Xét các nhóm thế có bản chất đẩy electron
• 2.3.5. Xét các chất có bản chất rút electron
• 2.3.6. Tác động phối hợp của các nhóm thế

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8 hidroxi quinolin

Tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có giá trị lý thuyết mà còn có ứng dụng thực tiễn trong ngành dược phẩm và hóa phân tích. Dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin có khả năng tạo phức với ion kim loại, giúp xác định các ion vô cơ trong các mẫu phân tích. Nghiên cứu này không chỉ mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các hợp chất hữu ích mà còn giúp củng cố kiến thức về hóa học hữu cơ.

1.1. Ứng dụng của 8 hidroxi quinolin trong hóa học

8-hidroxi quinolin và các dẫn xuất của nó có khả năng kháng khuẩn và chống nấm. Chúng được sử dụng trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm và hóa phân tích. Các hợp chất này có thể tạo phức với ion kim loại, giúp xác định các ion vô cơ trong mẫu phân tích.

1.2. Tầm quan trọng của dẫn xuất carbonyl

Dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin có vai trò quan trọng trong việc phát triển các thuốc mới. Chúng có hoạt tính sinh học cao, giúp điều trị nhiều bệnh lý khác nhau. Việc tổng hợp các dẫn xuất này mở ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8 hidroxi quinolin

Mặc dù tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin mang lại nhiều lợi ích, nhưng cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như điều kiện phản ứng, chọn lựa tác nhân và xúc tác là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là cần thiết để đạt được sản phẩm với độ tinh khiết cao.

2.1. Các vấn đề trong điều kiện phản ứng

Điều kiện phản ứng như nhiệt độ, áp suất và thời gian phản ứng có thể ảnh hưởng lớn đến hiệu suất tổng hợp. Việc kiểm soát các yếu tố này là rất quan trọng để đảm bảo sản phẩm đạt yêu cầu về chất lượng.

2.2. Lựa chọn tác nhân và xúc tác

Tác nhân và xúc tác được sử dụng trong quá trình tổng hợp cần phải được lựa chọn cẩn thận. Sự tương tác giữa các tác nhân có thể dẫn đến các sản phẩm không mong muốn, do đó việc nghiên cứu và thử nghiệm là cần thiết.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8 hidroxi quinolin

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin. Các phương pháp này bao gồm phản ứng formyl hóa và phản ứng ngưng tụ. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu quả cao nhất.

3.1. Phản ứng formyl hóa

Phản ứng formyl hóa là một trong những phương pháp chính để tổng hợp dẫn xuất carbonyl. Phương pháp này sử dụng các tác nhân như CHCl3 và KOH làm xúc tác, giúp tạo ra các sản phẩm có giá trị cao.

3.2. Phản ứng ngưng tụ

Phản ứng ngưng tụ giữa 8-hidroxi quinolin và các xeton có mạch liên hợp là một phương pháp hiệu quả khác. Phương pháp này giúp tạo ra các dẫn xuất carbonyl với cấu trúc phức tạp, có hoạt tính sinh học cao.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả từ các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin đã chỉ ra rằng các sản phẩm thu được có hoạt tính sinh học đáng kể. Các dẫn xuất này không chỉ có khả năng kháng khuẩn mà còn có thể được ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau. Việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất này là rất cần thiết để đáp ứng nhu cầu trong ngành dược phẩm.

4.1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất

Các dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin đã được chứng minh có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các thuốc mới có hiệu quả cao trong điều trị.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các hợp chất này có thể được sử dụng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị mới. Việc nghiên cứu sâu hơn về các dẫn xuất này sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin là một lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng. Các kết quả đạt được không chỉ có giá trị lý thuyết mà còn có ứng dụng thực tiễn cao. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong ngành hóa học và dược phẩm.

5.1. Tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất carbonyl từ 8-hidroxi quinolin sẽ tiếp tục được mở rộng. Các phương pháp mới và các hợp chất mới sẽ được phát triển để nâng cao hiệu quả và tính ứng dụng.

5.2. Định hướng phát triển

Định hướng phát triển trong tương lai sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất. Điều này sẽ giúp tạo ra các sản phẩm có giá trị cao hơn cho ngành dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Các hợp chất dị vòng chứa nitơ hiện chiếm hơn 65% cấu trúc của các loại dược phẩm tổng hợp hiện đại và giữ vai trò trung tâm trong lĩnh vực hóa học phân tích. Trong nhóm hợp chất này, 8-hidroxiquinolin là một khung phân tử đặc biệt quan trọng nhờ sở hữu khả năng tạo phức chelat bền vững với hơn 30 ion kim loại chuyển tiếp và thể hiện phổ kháng vi sinh vật rộng. Tuy nhiên, trước tình trạng gia tăng nhanh chóng của các chủng vi khuẩn và nấm kháng thuốc trên toàn cầu, việc biến tính cấu trúc hóa học của 8-hidroxiquinolin nhằm tạo ra các phân tử hoạt tính sinh học mới có hiệu lực cao hơn đang là bài toán cấp thiết.

Đề tài tập trung giải quyết vấn đề tổng hợp các dẫn xuất xeton alpha,beta-không no (dẫn xuất chalcone dị vòng) từ 8-hidroxiquinolin, một nhóm hợp chất có hệ liên hợp pi kéo dài với tiềm năng dược lý vượt trội. Mục tiêu nghiên cứu cụ thể bao gồm: thứ nhất, thực hiện phản ứng formyl hóa chọn lọc tại vị trí C-5 của khung 8-hidroxiquinolin bằng phản ứng Reimer-Tiemann với tác nhân cloroform (CHCl3) và xúc tác bazơ kali hidroxit (KOH); thứ hai, tiến hành phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa 5-formyl-8-hidroxiquinolin với các xeton thơm gồm 4-metoxiaxetophenon và 4-bromoaxetophenon dưới xúc tác axit để tạo ra hai dẫn xuất xeton alpha,beta-không no mới là 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(4-metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on; thứ ba, tinh chế, xác định các hằng số vật lý và định danh cấu trúc sản phẩm bằng quang phổ hồng ngoại (FTIR).

Nghiên cứu được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh trong thời gian từ tháng 09/2006 đến tháng 05/2007. Kết quả của công trình mang lại giá trị khoa học và thực tiễn lớn khi thiết lập quy trình tổng hợp ổn định với hiệu suất đạt từ 42,5% đến 64,8%, đồng thời giúp giảm thiểu khoảng 30% chi phí nguyên liệu so với việc nhập khẩu các tiền chất dị vòng tương đương.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên hai nền tảng lý thuyết cốt lõi của hóa học hữu cơ hiện đại:

Thứ nhất là lý thuyết phản ứng thế electrophin vào nhân thơm dị vòng (SEAr) và cơ chế phức sigma. Về mặt nhiệt động lực học, nhân thơm benzen có năng lượng thơm hóa đạt 36 kcal/mol, trong khi hệ liên hợp của phức sigma trung gian đạt 26 kcal/mol, dẫn đến năng lượng hoạt hóa cần thiết cho quá trình chuyển tiếp là khoảng 10 kcal/mol. Đối với khung quinolin ngưng tụ giữa vòng benzen và vòng pyridin, do nguyên tử nitơ dị vòng có độ âm điện lớn làm biến dạng obitan pi và làm giảm mật độ electron của nhân pyridin khoảng 10.000.000 lần so với benzen, tác nhân electrophin sẽ ưu tiên tấn công vào nhân benzen giàu electron hơn (chủ yếu tại vị trí C-5 và C-7).

Thứ hai là lý thuyết ngưng tụ Aldol - Croton hóa (phản ứng Claisen-Schmidt) tạo hợp chất cacbonyl alpha,beta-không no. Nhóm cacbonyl C=O có tính phân cực cao với momen lưỡng cực đạt xấp xỉ 2,7 D (lớn hơn nhiều so với liên kết C-O trong phân tử ete chỉ đạt khoảng 1,2 D). Dưới tác dụng của xúc tác axit proton mạnh như axit sunfuric đậm đặc (H2SO4), hợp chất metylen hoạt động bị enol hóa và cacbonyl thơm được proton hóa nhằm kích hoạt tâm electrophin. Quá trình cộng nucleophin diễn ra tiếp nối bằng phản ứng tách nước (croton hóa) theo cơ chế cacbocation hoặc enol để hình thành liên kết đôi C=C có cấu hình trans bền vững về mặt năng lượng không gian.

Các khái niệm chính được vận dụng bao gồm: hiệu ứng liên hợp dương (+C), hiệu ứng cảm ứng âm (-I), khả năng hoạt hóa định hướng ortho-para của nhóm -OH phenolic và sự an định cộng hưởng của phức chất trung gian.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ 12 mẻ phản ứng tổng hợp độc lập trên quy mô phòng thí nghiệm (lượng chất nền dao động từ 0,01 mol đến 0,05 mol). Nghiên cứu áp dụng phương pháp chọn mẫu có chủ đích để khảo sát có hệ thống các yếu tố ảnh hưởng, bao gồm: tỉ lệ mol giữa tác chất và xúc tác (tỉ lệ 8-hidroxiquinolin : CHCl3 : KOH thay đổi từ 1:3:5 đến 1:5:10), nhiệt độ phản ứng (duy trì trong dải từ 25°C đến 80°C) và thời gian phản ứng (từ 30 phút đến 180 phút).

Phương pháp phân tích được lựa chọn gồm sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm silica gel 60 F254 với hệ dung môi giải ly pha động n-hexan : etyl axetat (tỉ lệ 3:1 và 4:1) để theo dõi phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết; phương pháp đo điểm nóng chảy trên thiết bị vi lượng Boetius để xác định tính đồng nhất của tinh thể; và phương pháp quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) ghi trong vùng số sóng 4000 - 400 cm^-1 với kỹ thuật ép viên KBr. Lý do lựa chọn hệ thống phương pháp này là nhằm đảm bảo độ chính xác cao, thời gian phân tích tối ưu và khả năng nhận diện tin cậy các liên kết C=O liên hợp, C=C trans và nhóm -OH tự do. Toàn bộ lộ trình thực nghiệm diễn ra theo timeline chặt chẽ trong 10 tháng, chia làm 3 giai đoạn: khảo sát lý thuyết (tháng 09 - 11/2006), tổng hợp thực nghiệm (tháng 12/2006 - 03/2007) và phân tích phổ, nghiệm thu (tháng 04 - 05/2007).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận 4 phát hiện quan trọng có giá trị khoa học cao:

Một là, phản ứng formyl hóa 8-hidroxiquinolin theo phương pháp Reimer-Tiemann đã điều chế thành công 5-formyl-8-hidroxiquinolin với hiệu suất thực nghiệm đạt 42,5%. Điều kiện phản ứng tối ưu được xác lập là phản ứng trong hệ dung môi hỗn hợp etanol - nước (tỉ lệ thể tích 1:1), nhiệt độ duy trì ổn định ở 65 - 70°C trong thời gian 120 phút với tác nhân diclocacben (:CCl2) tạo ra từ CHCl3 và KOH dư. Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy đạt 176 - 178°C.

Hai là, phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa 5-formyl-8-hidroxiquinolin và 4-metoxiaxetophenon có xúc tác H2SO4 đặc tạo thành 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(4-metoxiphenyl)prop-2-en-1-on với hiệu suất đạt 58,3%. Nhóm -OCH3 đẩy electron ở vị trí para của vòng phenyl đã hỗ trợ ổn định hệ electron liên hợp, cho sản phẩm có độ tinh khiết trên 96% sau một lần kết tinh lại trong cồn tuyệt đối.

Ba là, tổng hợp dẫn xuất 1-(4-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on đạt hiệu suất vượt trội ở mức 64,8% (tăng 6,5% so với dẫn xuất metoxi). Sự hiện diện của nguyên tử brom có hiệu ứng cảm ứng âm (-I) chiếm ưu thế đã gia tăng tính axit của nguyên tử hydro alpha trên nhóm axetyl, thúc đẩy quá trình enol hóa diễn ra nhanh chóng và thuận lợi hơn.

Bốn là, dữ liệu phân tích quang phổ hồng ngoại FTIR đã định danh chính xác khung cấu trúc của cả hai hợp chất xeton alpha,beta-không no. Cụ thể, phổ IR ghi nhận sự xuất hiện dải hấp thụ đặc trưng của nhóm cacbonyl C=O liên hợp tại số sóng 1665 - 1672 cm^-1, dải liên kết đôi C=C liên hợp tại 1605 - 1618 cm^-1, dải biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết C-H trans tại vùng 982 - 988 cm^-1, cùng với dải hấp thụ rộng của nhóm -OH phenolic tự do tại 3360 - 3410 cm^-1.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất của phản ứng Reimer-Tiemann dừng lại ở mức 42,5% do các nguyên nhân hóa học nội tại: tác nhân trung gian diclocacben dễ bị thủy phân một phần trong môi trường kiềm đặc tạo thành muối fomat và khí CO, đồng thời khoảng 15% đến 20% chất đầu 8-hidroxiquinolin tham gia phản ứng phụ tạo este octofomic hoặc bị oxy hóa tạo thành sản phẩm nhựa màu đen khó phân lập. Trong khi đó, các phản ứng ngưng tụ aldol - croton hóa đạt hiệu suất cao hơn (từ 58,3% đến 64,8%) nhờ nhóm formyl (-CHO) tại C-5 có mật độ điện tích dương lớn, tạo tâm tấn công nucleophin vô cùng thuận lợi.

So sánh với các nghiên cứu tổng hợp chalcone dị vòng trong và ngoài nước, hiệu suất tổng hợp trong đề tài này hoàn toàn tương đương với mức chuẩn quốc tế (thường dao động từ 55% đến 70% đối với các andehit dị vòng quinolin). Việc ứng dụng xúc tác axit H2SO4 đặc cũng cho thấy ưu thế rõ rệt trong việc ngăn ngừa phản ứng phụ tạo đibenzanaxeton vốn thường xảy ra khi dùng xúc tác kiềm mạnh NaOH loãng.

Các kết quả thực nghiệm này có thể được trình bày một cách trực quan thông qua bảng đối chiếu các hằng số vật lý (hiệu suất, nhiệt độ nóng chảy, hệ số dịch chuyển Rf) và biểu đồ cột so sánh hiệu suất biến thiên theo thời gian phản ứng từ 30 đến 180 phút, giúp người đọc dễ dàng nhận diện điểm tối ưu của quy trình hóa học.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, đề tài đưa ra 4 nhóm giải pháp và khuyến nghị kỹ thuật cụ thể:

Thứ nhất, tối ưu hóa quy trình formyl hóa Reimer-Tiemann bằng cách ứng dụng kỹ thuật chiếu xạ vi sóng (Microwave-assisted Synthesis) hoặc hỗ trợ sóng siêu âm (Sonochemistry) nhằm mục tiêu nâng cao hiệu suất tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin từ 42,5% lên trên mức 70%, đồng thời rút ngắn thời gian phản ứng từ 120 phút xuống còn dưới 15 phút. Giải pháp này cần được các nhóm nghiên cứu tổng hợp hữu cơ tại các trường đại học triển khai thực hiện trong lộ trình 6 đến 12 tháng tới.

Thứ hai, mở rộng thư viện cấu trúc hóa học bằng việc ngưng tụ 5-formyl-8-hidroxiquinolin với ít nhất 10 dẫn xuất axetophenon đa dạng mang các nhóm thế hút và đẩy electron khác nhau (như -NO2, -Cl, -F, -N(CH3)2, -OH), hướng tới mục tiêu thiết lập bộ dữ liệu cấu trúc 15 hợp chất dị vòng mới trong vòng 18 tháng, do các nghiên cứu viên phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ chủ trì.

Thứ ba, thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro đối với các dẫn xuất tổng hợp được trên các chủng vi khuẩn gram dương (Staphylococcus aureus), gram âm (Escherichia coli), nấm gây bệnh (Candida albicans) và trực khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis), đặt mục tiêu xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đạt dưới mức 12,5 microgam/ml. Hoạt động này cần có sự phối hợp giữa viện hóa dược và các trung tâm kiểm nghiệm vi sinh trong thời hạn 12 tháng.

Thứ tư, nghiên cứu khả năng tạo phức màu quang phổ của các dẫn xuất xeton alpha,beta-không no với các ion kim loại nặng độc hại trong môi trường (như Pb2+, Cd2+, Hg2+) nhằm chế tạo các chất chỉ thị trắc quang có độ nhạy phát hiện tăng từ 25% đến 30% so với thuốc thử 8-hidroxiquinolin truyền thống, thực hiện bởi học viên cao học chuyên ngành Hóa phân tích trong giai đoạn 24 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Luận văn cung cấp nguồn tư liệu học thuật và thực nghiệm có giá trị cao cho 4 nhóm đối tượng sau:

Nhóm 1: Các giảng viên và nhà nghiên cứu chuyên ngành Hóa học Hữu cơ và Hóa Dược. Luận văn cung cấp luận cứ lý thuyết sâu sắc về cơ chế thế electrophin trên hệ dị vòng ngưng tụ và cơ chế ngưng tụ aldol, giúp ích cho việc biên soạn tài liệu giảng dạy chuyên đề cao học cũng như định hướng thiết kế các khung phân tử thuốc mới.

Nhóm 2: Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa học thực nghiệm. Tài liệu là cẩm nang hướng dẫn chuẩn mực về các kỹ năng phòng thí nghiệm then chốt, từ kỹ thuật chạy sắc ký bản mỏng TLC, thao tác kết tinh tinh chế hợp chất hữu cơ đến phương pháp biện giải dữ liệu phổ hồng ngoại FTIR.

Nhóm 3: Các chuyên gia nghiên cứu và phát triển sản phẩm (R&D) tại các công ty dược phẩm. Đề tài cung cấp quy trình công nghệ tổng hợp chalcone dị vòng với chi phí thấp và nguồn nguyên liệu sẵn có, hỗ trợ rút ngắn khoảng 20% đến 30% thời gian nghiên cứu tiền lâm sàng cho các dòng thuốc kháng nấm và kháng khuẩn.

Nhóm 4: Kỹ thuật viên kiểm nghiệm và phân tích môi trường. Thông tin về tính chất tạo phức của dẫn xuất quinolin là nền tảng tin cậy để phát triển các phương pháp trắc quang, chiết đo màu và chuẩn độ complexon xác định hàm lượng vi lượng các ion kim loại trong mẫu nước và thực phẩm.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao phản ứng formyl hóa 8-hidroxiquinolin lại ưu tiên xảy ra tại vị trí C-5 mà không tấn công vào vòng pyridin? Nguyên tử nitơ trong nhân pyridin có độ âm điện lớn, hút electron mạnh làm giảm mật độ điện tích trên vòng khoảng 10.000.000 lần so với benzen. Ngược lại, nhóm -OH ở vị trí C-8 đẩy electron mạnh qua hiệu ứng liên hợp dương (+C) vào nhân benzen, làm tăng mật độ electron tại các vị trí ortho và para. Do vị trí ortho (C-7) chịu hiệu ứng chắn không gian lớn hơn, tác nhân electrophin diclocacben sẽ tấn công ưu tiên vào vị trí para (C-5) với độ chọn lọc vị trí đạt trên 90%.

Hiệu suất phản ứng Reimer-Tiemann trong nghiên cứu đạt bao nhiêu và nguyên nhân hạn chế là gì? Hiệu suất tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin đạt 42,5%. Hiệu suất bị giới hạn chủ yếu do tác nhân diclocacben dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm đặc KOH, đồng thời khoảng 15% đến 20% chất nền 8-hidroxiquinolin phản ứng với cloroform tạo thành este octofomic hoặc bị oxy hóa tạo sản phẩm nhựa hóa. Việc kiểm soát nhiệt độ ở 65 - 70°C và dùng dung môi cồn - nước (tỉ lệ 1:1) đã giúp cải thiện đáng kể hiệu suất này.

Cấu hình hình học của liên kết đôi C=C trong sản phẩm ngưng tụ được xác định là cis hay trans? Sản phẩm ngưng tụ Claisen-Schmidt tạo thành hoàn toàn là đồng phân hình học dạng trans. Về mặt nhiệt động học, trạng thái chuyển tiếp dạng trans có mức năng lượng tự do thấp hơn do hạn chế tối đa lực đẩy không gian giữa khung quinolin cồng kềnh và vòng phenyl. Bằng chứng thực nghiệm trên phổ hồng ngoại FTIR ghi nhận mũi hấp thụ biến dạng C-H ngoài mặt phẳng rất rõ nét tại tần số 982 - 988 cm^-1, đặc trưng cho liên kết trans-anlen.

Phổ hồng ngoại FTIR chứng minh sự tạo thành của các dẫn xuất xeton alpha,beta-không no như thế nào? Phổ FTIR ghi nhận sự biến mất hoàn toàn của đỉnh dao động hóa trị C-H andehit tại vùng 2850 cm^-1, thay vào đó là sự xuất hiện đồng thời của dải hấp thụ mạnh nhóm cacbonyl C=O liên hợp ở 1665 - 1672 cm^-1 và liên kết đôi C=C tại 1605 - 1618 cm^-1. Đỉnh hấp thụ tù rộng của liên kết O-H phenolic tự do vẫn được duy trì tại vùng 3360 - 3410 cm^-1, chứng minh sản phẩm đã hình thành đúng cấu trúc dự kiến.

Khả năng ứng dụng thực tiễn nổi bật nhất của các dẫn xuất xeton alpha,beta-không no này là gì? Hệ liên hợp pi kéo dài kết hợp giữa khung quinolin và nhân thơm mang nhóm thế tạo cho phân tử hoạt tính ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn, nấm và vi khuẩn lao. Bên cạnh đó, nhờ hai tâm phối trí là nguyên tử nitơ dị vòng và nguyên tử oxy phenolic, hợp chất này là phối tử lý tưởng để tạo phức chelat huỳnh quang với các ion Cu2+ và Zn2+, ứng dụng hiệu quả trong phân tích trắc quang và cảm biến y sinh với giới hạn phát hiện ở mức micromol.

Kết luận

Nội dung nghiên cứu của luận văn mang lại những kết quả khoa học nổi bật sau:

• Tổng hợp thành công hợp chất trung gian then chốt 5-formyl-8-hidroxiquinolin qua phản ứng Reimer-Tiemann với hiệu suất 42,5% và độ tinh khiết cao.
• Thiết lập quy trình ngưng tụ Claisen-Schmidt có xúc tác axit H2SO4 đặc để điều chế 2 dẫn xuất xeton alpha,beta-không no mới với hiệu suất lần lượt đạt 58,3% và 64,8%.
• Xác định đầy đủ các hằng số vật lý, nhiệt độ nóng chảy, hệ số dịch chuyển sắc ký Rf và làm sáng tỏ cấu trúc không gian dạng trans của các sản phẩm qua quang phổ hồng ngoại FTIR.
• Đóng góp luận cứ thực nghiệm vững chắc làm sáng tỏ quy luật định hướng thế electrophin SEAr trên hệ dị vòng quinolin ngưng tụ và động học phản ứng aldol - croton hóa.
• Đề xuất lộ trình nghiên cứu mở rộng trong 12 đến 24 tháng tới nhằm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và ứng dụng phức chất kim loại trong hóa học phân tích môi trường.

Công trình là bước tiến có ý nghĩa quan trọng trong việc khai thác và gia tăng giá trị ứng dụng của khung dị vòng 8-hidroxiquinolin trong hóa dược và khoa học vật liệu. Để tìm hiểu chi tiết về các thông số thực nghiệm, quy trình tổng hợp mẫu và dữ liệu quang phổ đầy đủ, quý độc giả hãy tải ngay toàn văn tài liệu nghiên cứu hoặc liên hệ trực tiếp với nhóm tác giả để hợp tác phát triển đề tài.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG VỀ PHAN UNG THẾ ELECTROPHIN Ở NHÂN THƠM Li. KHẢO SÁT PHAN UNG THẾ ELECTROPHIN VÀO NHÂN THOM (S,Ar) 1.1 Đặt vấn dé : * Vòng thơm ( benzen, naphtalen, azulen, pirol, .) là vòng liên hợp kin rất bén vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn ( benzen 36 kcal/mol; naphtalen 61 kcal/mol. Vì vậy, đối với một hợp chất thom, phản ứng thế dé xảy ra hơn phản ứng cộng. vì phan ứng cộng phá vỡ hệ thơm.

* Các phản ứng thế ở nhân thơm có thé là : thế electrophin SpAr, thế nucleophin SyAr hoặc thế gốc SuAr. * Do vòng thơm có mật độ electron cao, dé tương tác với tác nhân electrophin nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophin .2 Cơ chế chung : s Xét vé mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophin E”tạo sản phẩm ArE và H” có thể xảy ra theo 3 cơ chế : © Cơ chếI : cơ chế | giai đoạn tương tự cơ chế Sy2: E'+ Ar-H —[E*.HTM |B - Ar+ H* trạng thái chuyển tiếp o Cơchế 2 : Cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tư cơ chế SyI: Ar-H—'HT ;Ar—E—›Ar -E châm cacbanion o_ Cơ chế 3: Cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử ( cơ chế phức o ): ArH+E* châm„ @ Z7—-_., Ar-E bE Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phản __ ng thếelectrophin ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức Ø ", SVTH : Lẻ Huỳnh Đhước Hiệp Lrang- 4- KHOA LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: The lê Văn Ding L13 Tìm hiểu “cơ chế phúc Ö =>: 1.1 Nguyên tắc : * Phan ứng đòi hỏi xúc tác thường là uxit proton mạnh như H;SO; hay axit Lewis dang halogenua kim loại như: AlCÌ:. * Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường : © Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophin thường là các cation E”. o_ Tác nhân electrophin ( cation E, hay đầu mang điện tích đương của liên kết phân cực mạnh ) vào hệ thống electron « thơm kết quả là tạo phức ø không thơm.

© Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mat của nhóm mới tấn công vào Ê tấn công của tác nhân tái tạo ———-¬--—-———-——————®> —_———t> + bá l electrophin H hợp chất thơm E H (1) L (2) lon benzoni 1.2 Hai giai đoạn của phan ting : * Ngoại trừ phan ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn : © Giai đoạn 1 : thường xảy ra chậm và tạo phức ø trung gian _` E O: E° = Gyr -#~ (x) cha phức x phức ø Phức ơ được an định bởi cộng hưởng nhưng kém bền hơn aren đầu vì đã mất tính thơm. KHOA LUẬN TỐT NGHIỆP CVID : Ths Lê Văn Ding HE AE H £ HQ 6; O O ww) phức Ø phứcg o_ Giai đoạn 2: phức Ở loại nhanh một proton HỶ tạo sản phẩm HE nhanh š ——— + H * Thực tế. hợp chất thơm và tiểu phân electrophin có khả nang tao phức yếu hơn phức o. Phức yếu này gọi là phức a.

Trong phức x, hệ thống electron x tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận. Sự tạo thành và phân ly phức x rất nhanh. không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành. GIẢN ĐỒ NĂNG LƯỢNG CUA QUÁ TRÌNH THẾ SpAr thể nang ® Ta sẽ tìm hiểu phức x, và phức x; ở phan ((f) : sự phân lập phức a).

s Trong phản ứng S¿Ar, giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn |, tác nhân E” thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzen có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tôc độ phản ứng SpAr sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm. SVTH: Lê Huỳnh Phước Hiệp ˆ KHOA LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: Ths Lê Văn Dang 1.3 Xác nhận sự hình thành F° : ° Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E” như NO,", Br’, R’. Ví dụ như sự hình thành NO," trong phản ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bing phổ Raman, bằng động học và bằng cả cách tách riêng muối nitroni.4 Sự hình thành phúc ©: ® Phife o là sản phẩm trung gian không bến của phản ứng thế, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron x phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp` có cấu tạo tứ diện An © ®- Ta có thể mô tả cấu tạo của phức øbằng công thức sau : EH * Sự tạo thành phức o từ benzen cần tiêu hao năng lượng vì hệ thơm bị phá vỡ tạo ra một hệ liên hợp không thơm.

® Theo tính toán của cơ lượng tử thì : o Năng lượng liên hợp của phức o là 26 kcal/mol , o Năng lượng liên hợp của nhân benzen là 36 kcal/mol. o Suy ra: Phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol. * Khi tạo thành phức ơ, phức đó có thể bển vững theo hai hương khác nhau © Cộng anion Y' để tạo thành hệ thống xiclohexađien (I) có nang lượng liên hợp khoảng 35 kcal/mol. 8VTH: Lê Huỳnh Phước Hiệp.

eng T- KHOA LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: The Lê Van Ding © Tach proton để tao hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol. O TO 7 _ TẾ La (H) 1.5 Xác nhận sự hình thành phức © bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vị học : * Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy : © Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E” tác kích vào vòng thơm ( cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử ). o Néuca hai quá trình đó xảy ra ( cơ chế | giai đoạn ) thì phải có hiệu ứng đồng vi học nghĩa là hợp chất thơm đã được đetơri hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cắt liên kết C - H quyết định tốc độ chung của phản ứng. o Nếu liên kết C - H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung ( cơ chế phức ø) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vi.

s Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophin ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị. VD : Nitro hóa C,HsNO; và C¿D.NO; không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng Nhu vậy: các phản ứng thế electrophin ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế: hai giai đoạn lưỡng phân từ hay "cơchế phức ø " hay “cơ chế Sg2Ar.6 Sự phân lập phúc © trung gian : ® Người ta đã phân lap được phức o sinh ra trong quá trình thế electrophin. Đây là bằng chứng cho cơ chế. VD: Cho Etyl florua tác dụng với mezitylen ở - 80°C có mặt BF, làm xúc tác người ta thu được phức (1).

Phức (1) là một chất rắn, nóng chảy ở - 15C, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (I1) SVTH: Lê Huỳnh Dhước Hiệp trang: 8- KHOA LUẬN TỐT NGHIỆP CVHD: The lê Văn Dang CạH‹ H = cu C;H, ` GHSE.BF, - (e) CH| PB: @ HạC CH, 1 -RU%C +H F + BF, CH; CH, CH, () (It) “Trên đây ta chi mới dé cập đến sự hình thành phức o. Thực ra trong phản ứng thế electrophin ở nhân thơm còn có hình thành phức œ trước và sau khi tạo thành phức ơ. HE E O---Gr_ © phức phứcơ -G-«-Ow phức ; * Trong nhiều trường hop, để đơn giản hóa vấn để người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức nhất là phức %2. 4 (uh tine lÒi " ng the ckctropim cưa nhận thom S,ZAr ; * Do độ hoạt động của các tác nhân khác nhau, mỗi phản ứng trên chỉ xảy ra trong phạm vi nhất định tùy theo khả năng phản ứng của hợp chất thơm.

VD: PO PhNH; PhNH; PhOH PhOR PhMcy PhMe PhH PhCL PhNO, nitrô hóa: halogen hóa ; sunfô hóa ankyl hóa; axyl hóa Gattecman-Koch | Gattermann , : Vilsmcier _ azô phép ‘ OO SVTH ; Le Huynh Phước Hiệp trang: 9- Khóa LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD : Ths Lê Văn Dang | Tác nhân phản ứng Tên phan x cần đùng KNO + oléum > HNO, + H;SO, > NHD hóa HNO, > HNO, + AcOH | Br” hoặc Br; + AgClO, > Br” -BrẺ Br. + xt > Br: + | Halogen = Ar-X(C|, | H;O > hóa Br.) có xúc tác Br›/đioxan,xt FeBr: > ZnBr: > SbBr; Sunfo hóa | SO, hoặc SO,H" | Oleum > H;SO, > H;SO, + H;O > (Thuận GIANG SO,.dioxan > seen? | | | SOy.pirydin TR hoặc RỲ -X* Anken (ancol)/H;SO, ’ Ankyl hóa có xúc tác Rhal mọụ (Friedel- | Ar-R RP > RCI > RBr Crafts) TM. ¬ " ¬ — | ZnCl - R-C*= RCOX Axyl hóa kê»: +xt(AICI,,BF;,Sn (Friedel- Ár - CO - R CL); RCOCI > Crafts) (RCO):O > RCN | 3 | Formy! hóa | HỆ—o = ng (Gatteeman- Ar- CHO Cl |( " HCM. có Xúc tác | 6VTH: Lê Huynh Phước Hiệp KHOA LUẬN TỐT NGHIỆP CVHD : Tha Lê Văn Ding Formyl hóa | OF PP ' .; HCN + HCI + | HC NH (Gattermann )' Ar- ¬ CHO 1 Cl xt ZnCI2 ( AI CI, Cc | | F | có xúc tác Formyl hóa HCONR: +POCI, ( Vilsmeier) ArN =E N* ArNHa: +HONO +HX BANG PHAN LOẠI CÁC PHAN UNG THẾ ELECTROPHIN 1.2 ANH HUGNG CUA NHOM THE TRONG VONG THOM DEN KHA NANG PHAN UNG THE ELECTROPHIN : 1.1 Qui luật thế với trường hợp nhân thơm có 1 nhóm thế Z : ® Nhóm thế Z có sắn sẽ ảnh hưởng đến khả năng Sp2Ar, tức là sự thế tiếp theo một nhóm E vào nhân thơm.

có 2 khía cạnh cần quan tâm là : © Tốc độ phản ứng tương đối so với chất chuẩn là benzen. o Tỷ lệ phân trăm giữa các sản phẩm đồng phân ortho, meta, para tức là sự định hướng sản phẩm thế. * Phản ứng thế S;2Ar với đặc điểm là giai đoạn 1 của cơ chế là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. có sự chuyển dich electron x của nhân benzen do tác nhân E* thiếu electron và tạo phức o trung gian.

Do đó phản ứng ưu đãi nếu có sự gia tăng mật độ electron ở nhân benzen và ngược lại .