Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Khóa luận tốt nghiệp ngành Hóa học của tác giả Nguyễn Thị Hồng Thái, dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Tiến Công tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung vào lĩnh vực hóa tổng hợp hữu cơ các hợp chất dị vòng. Trong tự nhiên cũng như tổng hợp hóa dược, dẫn xuất của coumarin (benzo-$\alpha$-pyron) được ứng dụng rộng rãi trong các ngành công nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm, thực phẩm và hóa chất huỳnh quang. Trong số đó, hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin là một chất nền có nhiều hoạt tính sinh học như chống giun sán, an thần, kháng khuẩn, chống viêm và chống đông máu.

Theo tổng quan tài liệu của tác giả, phần lớn các công trình nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào việc biến tính thế nhóm chức trên nhóm hydroxy (-OH) ở vị trí C-7. Ngược lại, các dẫn xuất có nhóm thế gắn trực tiếp vào khung nhân thơm hoặc dị vòng lacton chưa được khảo sát sâu về phương pháp tổng hợp, đặc tính cấu trúc cũng như tính chất hóa lý. Xuất phát từ bối cảnh đó, đề tài "Tổng hợp một số dẫn xuất 7-hydroxy-4-methylcoumarin" được thực hiện nhằm đưa các nhóm thế brom (-Br) và nitro (-NO₂) trực tiếp vào nhân phân tử, đồng thời tạo dẫn xuất ether hóa tương ứng.

Văn bản khóa luận xác định rõ hai nhiệm vụ nghiên cứu chính:

  1. Tổng hợp chất nền 7-hydroxy-4-methylcoumarin (ký hiệu A) và 5 dẫn xuất thế trực tiếp trên khung phân tử bao gồm:
    • 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)
    • 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)
    • 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)
    • 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E)
    • 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)
  2. Nghiên cứu xác định cấu trúc hóa học của các chất tổng hợp được thông qua các phương pháp vật lý hiện đại: đo nhiệt độ nóng chảy, quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR).

Đối tượng nghiên cứu là khung phân tử 7-hydroxy-4-methylcoumarin cùng hệ thống dẫn xuất halogen hóa, nitro hóa và alkyl hóa. Phạm vi nghiên cứu giới hạn ở quy trình tổng hợp cấp phòng thí nghiệm tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh và phân tích cấu trúc phổ tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu vận dụng hệ thống lý thuyết về hóa học các hợp chất dị vòng chứa oxy, cụ thể là cấu trúc benzo-$\alpha$-pyron có cấu trúc nền $C_6-C_3$. Về mặt lý thuyết chuyển hóa hữu cơ, tác giả dựa trên các phản ứng hóa học kinh điển:

  • Phản ứng ngưng tụ Pechmann: Sử dụng xúc tác acid mạnh ($H_2SO_4$ đậm đặc) để ngưng tụ resorcinol (phenol đa chức) với ester ethyl acetoacetate ($\beta$-keto ester), diễn ra qua các giai đoạn tạo ester, đóng vòng lacton và tách nước để tạo thành khung 7-hydroxy-4-methylcoumarin.
  • Phản ứng halogen hóa (brom hóa): Khảo sát phản ứng thế brom bằng brom nguyên chất trong môi trường acid acetic băng ($CH_3COOH$). Quá trình diễn ra theo cơ chế cộng - tách trên liên kết đôi của vòng lacton (vị trí C-3) hoặc thế ái điện tử vào nhân thơm ($S_EAr$) tại các vị trí hoạt hóa C-6 và C-8 dưới tác dụng định hướng của nhóm hydroxyl.
  • Phản ứng nitro hóa: Thế ái điện tử ($S_EAr$) sử dụng hỗn hợp acid nitric đậm đặc ($HNO_3$) và acid sulfuric đậm đặc ($H_2SO_4$) tạo tác nhân ái điện tử $NO_2^+$, điều khiển vị trí thế vào nhân thơm C-6 hoặc C-8 thông qua việc kiểm soát dải nhiệt độ phản ứng.
  • Phản ứng O-alkyl hóa (ether hóa): Chuyển hóa nhóm phenol thành methoxy thông qua phản ứng thế nucleophil ($S_N2$) giữa 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin với methyl iodide ($CH_3I$) trong môi trường base kali carbonate ($K_2CO_3$) và dung môi acetone khan.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được triển khai tuần tự từ tổng hợp, tinh chế đến phân tích phổ:

  • Phương pháp tổng hợp và tinh chế: Thực hiện phản ứng khuấy trộn cơ học trên máy khuấy từ gia nhiệt; phân lập sản phẩm thô bằng cách kết tủa trong nước đá vụn; tinh chế làm sạch bằng phương pháp kết tinh lại trong các hệ dung môi thích hợp (nước - ethanol, acid acetic - nước, dioxane - nước).
  • Phương pháp xác định tính chất vật lý và phổ nghiệm cấu trúc: Xác định nhiệt độ nóng chảy ($t_{n/c}$) trên máy đo điểm chảy chuyên dụng tại phòng Hóa đại cương, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; ghi phổ hồng ngoại (FTIR) trên máy Shimadzu FTIR 8400S bằng kỹ thuật ép viên nén với KBr; ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) trên máy Bruker NMR Avance 500 MHz (ghi nhận trong văn bản là 500Hz) sử dụng dung môi dimethyl sulfoxide (DMSO) và chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS) tại Viện Hóa học.

Nội dung chính theo từng chương

Phần 1: Tổng quan

Chương tổng quan hệ thống hóa các tư liệu học thuật về hợp chất coumarin:

  • Khái quát và phân loại: Trình bày nguồn gốc lịch sử của coumarin từ hạt cây Dipteryx odorata Willd (họ Đậu), sự hiện diện trong thực vật (Asperula odorata, Melilotus) và các dược liệu dân gian (Cỏ mực, Sài đất, Mù u, Quế). Phân loại chi tiết trên 200 hợp chất coumarin tự nhiên và tổng hợp thành các nhóm: oxycoumarin đơn giản (umbelliferon, aesculetin, skimmin), alkyl-oxycoumarin (osthol, suberosin, ostruthin), furanocoumarin vòng 6,7 (psoralen, bergapten, xanthotoxin), furanocoumarin vòng 7,8 (angelicin), pyranocoumarin (xanthyletin, seselin), coumestan, chromonocoumarin, coumarinolignan và các dimer/trimer.
  • Đặc điểm cấu trúc: Xác định hầu hết dẫn xuất đều có nguyên tử oxy gắn tại vị trí C-7 (nguồn gốc từ umbelliferon), phân tích ảnh hưởng của sự ether hóa bằng gốc terpenoid hoặc glycosid hóa mạch đường đơn giản.
  • Tính chất hóa học của 7-hydroxy-4-methylcoumarin: Trình bày cơ chế các phản ứng thế brom, acyl hóa và chuyển vị Fries bằng $AlCl_3$ ở 130–150 °C, đóng vòng nội phân tử tạo dẫn xuất furocoumarin khi có mặt xúc tác acid Lewis ($AlCl_3$) hoặc base ($K_2CO_3$), phản ứng thế với phenacyl bromide, sunfo hóa với acid chlorosulfonic và nitro hóa bằng hỗn hợp sulfonitric.
  • Phương pháp tổng hợp: Giới thiệu các con đường tổng hợp coumarin chính gồm phản ứng Pechmann, Knoevenagel, Perkin và tổng hợp có xúc tác palađi (Pd).
  • Hoạt tính sinh học: Nêu rõ các tác dụng chống co thắt và giãn động mạch vành (tương tự papaverin), chống đông máu (dicoumarol), bảo vệ thành mạch dạng vitamin P, điều trị vảy nến và bạch biến, kháng khuẩn (kháng sinh novobiocin), chống viêm (calophyllolid) và ức chế HIV (calanolid).

Phần 2: Thực nghiệm

Chương thực nghiệm mô tả thông số kỹ thuật, tỷ lệ tác chất và quy trình tổng hợp 6 chất:

  • Chất A (7-hydroxy-4-methylcoumarin): Ngưng tụ 5,50 g resorcinol (0,05 mol) với 6,50 ml este ethyl acetoacetate ($d = 1,021$ g/ml) trong 25 ml $H_2SO_4$ đặc ở nhiệt độ 5–10 °C. Thu được 6,60 g tinh thể hình kim màu vàng nhạt sau khi kết tinh lại trong hệ ethanol:nước (tỷ lệ 2:3), hiệu suất đạt 75,5%, nhiệt độ nóng chảy 188–189 °C.
  • Chất B (3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin): Cho 4,40 g chất A (0,025 mol) phản ứng với 4,32 g brom trong 145 ml acid acetic băng ở 60 °C trong 3 giờ. Thu được 2,94 g bột màu hồng nhạt sau khi kết tinh trong ethanol, hiệu suất đạt 46,0%, nhiệt độ nóng chảy 213,2–214,1 °C.
  • Chất C (3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin): Thực hiện phản ứng giữa chất A và brom theo tỷ lệ mol 1:3 (12,96 g brom) trong điều kiện tương tự chất B. Sản phẩm kết tinh lại từ ethanol cho 3,90 g chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất 37,5%, nhiệt độ nóng chảy 220,7–221,3 °C.
  • Chất D (7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin): Hòa tan 4,40 g chất A vào 1,65 ml $H_2SO_4$ đặc, nhỏ giọt hỗn hợp 1,60 ml $HNO_3$ đặc và 9,69 ml $H_2SO_4$ đặc ở nhiệt độ dưới 5 °C. Kết tinh lại trong dung môi acid acetic:nước (1:1), thu được 1,50 g bột màu vàng, hiệu suất 27,8%, nhiệt độ nóng chảy 184,5–185,7 °C.
  • Chất E (7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin): Tiến hành tương tự quy trình chất D nhưng khống chế nhiệt độ ở dải 5–10 °C. Sau khi kết tinh lại trong ethanol, thu được 1,80 g bột màu vàng, hiệu suất 32,7%, nhiệt độ nóng chảy 148,8–149,3 °C.
  • Chất F (7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin): Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 2,20 g chất E, 3,50 ml methyl iodide, 2,00 g $K_2CO_3$ trong 30 ml acetone ở 80 °C trong 24 giờ. Tinh chế trong hệ dung môi dioxane:nước (1:1), thu được 0,80 g bột rắn màu vàng nhạt, hiệu suất 34,0%, nhiệt độ nóng chảy 277,8–278,9 °C.

Phần 3: Kết quả và thảo luận

Tác giả đi sâu vào cơ chế phản ứng và biện giải dữ liệu phổ FTIR cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) để minh chứng cấu trúc từng chất:

  • Hợp chất A: Phổ FTIR ghi nhận dải hấp thụ tù rộng của liên kết O-H ở 2400–3600 cm⁻¹, dải dao động hóa trị C=O lacton cường độ mạnh ở 1670 cm⁻¹, dao động C=C thơm ở 1606 cm⁻¹, dao động C-O ở 1277 cm⁻¹ và dao động biến dạng C-H ở 1395 cm⁻¹. Phổ ¹H-NMR xuất hiện các tín hiệu: $\delta = 10,51$ ppm (1H, broad, OH); 7,57 ppm (1H, d, $J = 9$ Hz, H5); 6,79 ppm (1H, dd, $J_1 = 2$ Hz, $J_2 = 8$ Hz, H6); 6,69 ppm (1H, d, $J = 2$ Hz, H8); 6,11 ppm (1H, s, H3); 2,35 ppm (3H, s, nhóm methyl C4a).
  • Hợp chất B: Phổ FTIR có tín hiệu O-H tại 3300 cm⁻¹, C=O dịch chuyển về 1726 cm⁻¹, C-O tại 1092 cm⁻¹, khung thơm tại 1592 cm⁻¹ và $CH_3$ tại 1375 cm⁻¹. Phổ ¹H-NMR có tổng cộng 7 proton: tín hiệu nhóm OH xuất hiện ở vùng trường yếu $\delta = 10,68$ ppm; proton H5 ở 7,71 ppm (1H, d, $J = 8,5$ Hz); proton H6 ở 6,84 ppm (1H, dd, $J_1 = 2,5$ Hz, $J_2 = 9,0$ Hz); proton H8 ở 6,74 ppm (1H, d, $J = 2,5$ Hz); nhóm methyl C4a ở 2,52 ppm (3H, s). Tín hiệu proton H3 ở vị trí 6,11 ppm hoàn toàn biến mất, chứng minh brom thế vào vị trí C-3 theo cơ chế cộng tác nhân $Br^+$ rồi tách HBr.
  • Hợp chất C: Phổ FTIR bảo lưu đầy đủ các nhóm chức O-H, C=O, C=C thơm và C-O. Phổ ¹H-NMR chỉ còn 4 proton gồm một mũi đơn tích phân 1H ở trường yếu $\delta = 8,07$ ppm đặc trưng cho H5 và một mũi đơn tích phân 3H ở 2,50 ppm của nhóm methyl C4a. Việc biến mất hoàn toàn các tín hiệu H3, H6 và H8 khẳng định ba nguyên tử brom đã thế đồng thời vào vị trí C-3 (hydro $\alpha$ có tính acid yếu) và hai vị trí C-6, C-8 (vị trí ortho giàu mật độ điện tích so với nhóm phenolic OH).
  • Hợp chất D: Phổ FTIR xuất hiện vân hấp thụ C-N ở 1310 cm⁻¹ và nhóm $C-NO_2$ ở 1539 cm⁻¹. Phổ ¹H-NMR thể hiện đầy đủ 7 proton: proton OH ở $\delta = 12,13$ ppm; hai mũi đôi tương tác spin-spin giữa H5 ($\delta = 7,79$ ppm, d, $J = 9$ Hz) và H6 ($\delta = 7,03$ ppm, d, $J = 9$ Hz); proton H3 xuất hiện dạng mũi đơn ở 6,30 ppm; nhóm methyl C4a ở 2,41 ppm (3H, s). Vị trí C-8 bị chiếm đóng bởi nhóm nitro.
  • Hợp chất E: Phổ FTIR có tín hiệu O-H ở 3470 cm⁻¹, dao động $C_{sp3}-H$ ở 2920 cm⁻¹, C-N ở 1323 cm⁻¹ và dải $C-NO_2$ ở 1500–1521 cm⁻¹. Phổ ¹H-NMR xác định 6 proton: tín hiệu OH ở 12,00 ppm; proton H3 ở 6,32 ppm tách thành mũi đôi với hằng số tương tác nhỏ $J = 1$ Hz do tương tác allyl yếu với proton methyl C4a ($\delta = 2,36$ ppm); hai proton thơm xuất hiện dạng mũi đơn độc lập không tách vạch tại 8,27 ppm (H5) và 6,97 ppm (H8), minh chứng nhóm nitro đã thế vào vị trí C-6.
  • Hợp chất F: Phổ FTIR ghi nhận sự biến mất hoàn toàn của dải hấp thụ nhóm O-H, xuất hiện dao động C=O ở 1740 cm⁻¹, C=C ở 1626 cm⁻¹ và C-O ở 1294 cm⁻¹. Phổ ¹H-NMR xác nhận sự tạo thành liên kết ether qua mũi đơn tích phân 3H của nhóm methoxy ($-OCH_3$) tại $\delta = 4,01$ ppm; các tín hiệu còn lại gồm H5 ($\delta = 8,32$ ppm, s, 1H), H8 ($\delta = 7,39$ ppm, s, 1H), H3 ($\delta = 6,39$ ppm, d, 1H) và methyl C4a ($\delta = 2,43$ ppm, s, 3H).

Phần 4: Kết luận và đề xuất

Tác giả tổng kết toàn bộ quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã làm chủ quy trình điều chế và xác định cấu trúc 6 hợp chất dẫn xuất coumarin. Do giới hạn về mặt thời gian của một khóa luận cử nhân, tác giả đề xuất hai hướng nghiên cứu tiếp theo nhằm khai thác tiềm năng của các sản phẩm:

  • Tiến hành thử nghiệm, thăm dò hoạt tính sinh học thực tế của các dẫn xuất đã tổng hợp (đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng viêm và chống oxy hóa).
  • Thực hiện phản ứng hydrazide hóa các dẫn xuất thu được hoặc tiến hành ngưng tụ với các hợp chất đã hydrazide hóa nhằm gia tăng hoạt tính sinh học.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã hoàn thành toàn bộ các mục tiêu đặt ra, tổng hợp thành công 6 hợp chất hữu cơ với độ tinh khiết cao được kiểm chứng thông qua điểm chảy sắc nét và các thông số phổ nghiệm nhất quán.

Dưới đây là bảng tổng hợp các chỉ số thực nghiệm của các hợp chất thu được trong khóa luận:

STT Tên hợp chất Ký hiệu Khối lượng phân tử ($M$) Nhiệt độ nóng chảy ($t_{n/c}$, °C) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất phản ứng (%) Trạng thái vật lý, màu sắc
1 7-hydroxy-4-methylcoumarin A 176 188–189 6,60 75,5 Tinh thể hình kim, vàng nhạt
2 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin B 255 213–214 2,94 46,0 (46,3*) Dạng bột, hồng nhạt
3 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin C 413 220–221 3,90 37,5 Dạng bột, vàng nhạt
4 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin D 222 184–185 1,50 27,8 Bột / hình kim, màu vàng
5 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin E 222 148–149 1,80 32,7 Bột / hình kim, màu vàng
6 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin F 235 278–279 0,80 34,0 Dạng bột, vàng nhạt

*Ghi chú: Giá trị trong ngoặc đơn là số liệu tại bảng tóm tắt trang 25 của văn bản khóa luận.

Về mặt đóng góp khoa học, tác giả đã tự xác định các điểm mới trong công trình:

  • Khắc phục khoảng trống nghiên cứu của các tài liệu trước đây vốn chủ yếu biến tính trên nhóm phenolic C7-OH, thiết lập thành công điều kiện phản ứng để đưa các tác nhân brom hóa và nitro hóa thế trực tiếp vào khung dị vòng $\alpha$-pyron và nhân thơm benzene.
  • Chứng minh tính chọn lọc vị trí phụ thuộc vào điều kiện nhiệt độ trong phản ứng nitro hóa: nhiệt độ dưới 5 °C định hướng nhóm thế vào vị trí C-8 (đồng phân D), trong khi nhiệt độ 5–10 °C định hướng nhóm thế vào vị trí C-6 (đồng phân E).
  • Cung cấp bộ dữ liệu phổ hồng ngoại (FTIR) và cộng hưởng từ proton (¹H-NMR) hoàn chỉnh, phân giải chi tiết từng vân dao động và độ dịch chuyển hóa học, phục vụ việc tra cứu và so sánh cấu trúc hóa học của hệ dẫn xuất coumarin.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận phản ánh trung thực phạm vi thực hiện trong điều kiện thời gian và phương tiện kỹ thuật của một đồ án tốt nghiệp đại học:

  • Hạn chế: Đề tài mới dừng lại ở công đoạn tổng hợp hóa học, tinh chế sản phẩm và phân tích cấu trúc vật lý; chưa thực hiện các phép thử nghiệm sinh học in vitro hoặc in vivo để định lượng hoạt tính chống đông máu, kháng khuẩn, chống viêm của các dẫn xuất thế mới tạo thành.
  • Hướng mở: Tác giả đề xuất thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học cụ thể trên các chủng vi khuẩn hoặc dòng tế bào; tiếp tục chuyển hóa hóa học các dẫn xuất thông qua phản ứng hydrazide hóa hoặc ngưng tụ với các hydrazide thơm để hình thành các khung phân tử lai có hoạt tính sinh học cao hơn.

Giá trị tham khảo

Bản khóa luận là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn đối với:

  • Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học quan tâm đến quy trình tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa oxy.
  • Phần quy trình thực nghiệm (Phần 2) cung cấp tỷ lệ tác chất, dải nhiệt độ khống chế, cách thức kết tinh lại trong từng hệ dung môi cụ thể, có thể tái lập trực tiếp trong các bài thực tập chuyên ngành hoặc đề tài nghiên cứu liên quan.
  • Phần biện giải phổ (Phần 3) là tài liệu mẫu mực về phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) và phổ hồng ngoại (FTIR), đặc biệt là cách phân tích quy luật tương tác spin-spin, hằng số tương tác $J$ và độ dịch chuyển hóa học để nhận biết vị trí thế trên vòng thơm thơm đa nhóm thế.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng điều chế chất nền 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) được tiến hành theo cơ chế nào và hiệu suất đạt bao nhiêu?

Hợp chất A được tổng hợp theo phản ứng Pechmann giữa resorcinol (0,05 mol) và este ethyl acetoacetate với sự có mặt của $H_2SO_4$ đặc làm xúc tác ở nhiệt độ 5–10 °C. Quá trình diễn ra theo cơ chế thế ái điện tử vào nhân thơm ($S_EAr$), ester hóa, đóng vòng lacton và loại nước. Phản ứng thu được 6,60 g sản phẩm tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 188–189 °C, đạt hiệu suất 75,5%.

2. Sự khác biệt về mặt cơ chế khi thế brom vào vị trí C-3 so với các vị trí C-6 và C-8 là gì?

Vị trí C-3 thuộc liên kết đôi của vòng lacton, nguyên tử hydro tại đây là hydro $\alpha$ của nhóm carbonyl có tính acid yếu. Khi brom hóa với tỷ lệ mol 1:1 trong acid acetic ở 60 °C, phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tác nhân electrophil $Br^+$ vào liên kết đôi rồi tách HBr để tạo dẫn xuất 3-bromo (chất B). Khi tăng tỷ lệ mol brom lên 1:3 (chất C), hai nguyên tử brom tiếp theo sẽ thế vào vị trí C-6 và C-8 trên nhân thơm theo cơ chế thế electrophil thơm ($S_EAr$), do đây là các vị trí ortho giàu điện tích dưới tác động hoạt hóa mạnh của nhóm hydroxyl (-OH) tại C-7.

3. Yếu tố nào quyết định sự chọn lọc vị trí thế của nhóm nitro trong phản ứng điều chế chất D và chất E?

Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quyết định hướng thế của nhóm nitro ($NO_2^+$):

  • Ở nhiệt độ khống chế nghiêm ngặt dưới 5 °C, phản ứng định hướng thế ưu tiên vào vị trí C-8, tạo thành 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (chất D, hiệu suất 27,8%, nhiệt độ nóng chảy 184,5–185,7 °C).
  • Khi nâng nhiệt độ phản ứng lên dải 5–10 °C, phản ứng định hướng thế ưu tiên vào vị trí C-6, tạo thành 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (chất E, hiệu suất 32,7%, nhiệt độ nóng chảy 148,8–149,3 °C).

4. Dấu hiệu phổ học nào trên phổ FTIR và ¹H-NMR chứng minh nhóm methoxy đã thế thành công vào chất F?

Trên phổ hồng ngoại (FTIR), dải hấp thụ tù rộng đặc trưng của liên kết O-H phenolic (vốn xuất hiện ở 3470 cm⁻¹ trên chất E) đã biến mất hoàn toàn. Trên phổ ¹H-NMR, xuất hiện một mũi đơn mới có cường độ tích phân 3H tại vùng trường cao $\delta = 4,01$ ppm tương ứng với 3 proton của nhóm methoxy ($-OCH_3$) liên kết trực tiếp với nguyên tử oxy tại vị trí C-7.

5. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) trong công trình được ghi nhận trên thiết bị và điều kiện đo nào?

Phổ ¹H-NMR của toàn bộ các hợp chất được đo trên máy Bruker NMR Avance 500 MHz tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Các mẫu đo được hòa tan trong dung môi dimethyl sulfoxide (DMSO) và sử dụng tetramethylsilane (TMS) làm chất chuẩn nội.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Hồng Thái đã hoàn thành quy trình tổng hợp hữu cơ và tinh chế 6 hợp chất thuộc hệ dẫn xuất 7-hydroxy-4-methylcoumarin với các nhóm thế bromo, nitro và methoxy. Cấu trúc hóa học và độ sạch của từng hợp chất được chứng minh chặt chẽ thông qua các phương pháp vật lý hiện đại gồm đo nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR). Công trình đã thiết lập các thông số thực nghiệm có độ tin cậy cao, tạo nền tảng vững chắc cho các nghiên cứu tiếp theo về thăm dò hoạt tính sinh học và chuyển hóa hóa dược trên khung cấu trúc coumarin.