BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH cs CT & KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHÂN HOA HOC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐÈ TÀI: TWUWPMƒT9 Người hướng dẫn khoa học: T. Nguyễn Tiến Công _. Người thực hiện : Nguyễn Trang Thay Diệu TP. HO CHÍ MINH, 2009 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: T.$ Nguyễn Tiền Công LỜI CÁM ƠN Hoàn thành luận văn này, đầu tiên em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy Nguyễn Tiến Công đã luôn theo sát, động viên va tận tình hướng dẫn, thay Thụy Vũ, thầy Trung Kiên và tất cả các “ cô trong khoa Hóa luôn tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện dé tai.
Em cũng cảm ơn gia đình và bạn bè, đã luôn đồng hành bên em từ những ngày đầu nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho đến khi hoàn thành khóa luận. Lần đầu thực hiện một nghiên cứu khoa học chắc chắn không tránh khỏi những thiếu xót, mong được sự góp ý của thay cô, đặc biệt thầy cô phản biện và các bạn để đề tài được hoàn thiện. HCM, ngày tháng 5 năm 2009 Sinh viên thực hiện Nguyễn Trang Thúy Diệu SVTH: Nguyễn Trang Thuy Diệu 1 Khoá luận tắt nghỉ, GVHD: T.S Nguyễn Tiến Côn MỤC LỤC EM | en a eT a ere ee | MUdo 5 (eee 2 oes erence nea naneishioseasaaanaaauangenens pmneseNane meer compNRENNT TORR 4 J7 \ PLO | cai| ae 5 I. KHÁI NIEM CHUNG VE COUMARIN .c:sccssesesssvssscoesecssnsesssssesensnaceeensnesees 6 TPR GOSLE 7 | | aL a 7 1) Nhóm 1: Coumarin đơn giản .cccscesstsseseescsnssessessessncssnsnesenssnseseasnsenses Vụ 2) NHữm 2: FUFEROCOUETTl ‘ccincinsvcsserissjaseaverepisasseannssivessecsasessntneesonsesticaeenanes § 3) Dee SS DO louseeekieeedveseokeseesoieeeoeeeneee 10 TPAC BEM VE CAE TING ss cxisnssssiccesnasanss sano seamnassntslcmceacian iosaase 13 IV.
TINH CHAT HOA HQC CUA 7-HIDROXY-4-METYLCOUMARIN (A) SEAGATE UL lv VN NNRRNNRRENERRMRNAMNNNSNRNRINNugiuiofay 14 V. MỘT SO PHAN UNG TONG HOP COUMARIN VA DAN XUẤT. 19 1) Phản ứng tổng hợp Pechmann .cvsssssssveseesssessseseversssvssveceeeresssensneeees 19 2) Phản ứng tổng hợp Knoevenagel .-<svesseeessvesssvesssveressvtesnneensneeteneesenns 19 3) Phan ứng tổng hợp Perkin.ccscsesscccsscssssenesceosesseescsnsessnseesneeccensessneeeees 19 TTA a a cecestscmnneaeees Minnlll 20 VI. TAC DUNG VA CONG BH 1H.AAP20 PHẨNH:THỤC NGHIÊN ae 22e22ee 22 I9 ĐO THỦC NGHIỆNG 060 l ng 6c coeS23 Tl; DOING HỢŒĐPGCÁC CHẤT c2 Sẽ Ïẽ=ẽ—.—= 23 1) Tổng hop este etyl cloroaxetat.- + 22zzeEE4ceCzxertErALxecrrxee 23 2) Tổng hợp 7-hidroxy-4-metylcoumarin (A\).---55-55 22s 24 3) Tổng hợp etyl 4-metylcoumarin-7-yÌoxyaxetat (B).------ 25 4) Tổng hợp 4-metylcoumarin-7-yÌoxyaxetohiđrazit (C).- 25 5) Tổng hợp các N-benzyliden-4-metylcoumarin-7-yloxyaxetohidrazit (D).3) OL OL Re RO RCT SOS RT TINY LA RCT 26 Ill.
XÁC ĐỊNH CAU TRÚC VÀ MOT SO TÍNH CHAT VAT LÝ. 27 PHAN III: KET QUA VA THẢO LUẬN. Tổng hop este ety! cloroaxetat .scsccccssesccssssccssecesssssconeceensssesanensesssnesessnace 30 T) Pitind WHÀi GIẦY: ON a ncascss ir scearsosen cp anecaae cinaenio cpencaiess bei 30 Be eter BARI ẶƒŸÝýÝŸ-—~——————=. Tổng hợp 7-hidroxy-4-metylcoumarin (A) .:csco--sscesscsseesesssseecsuneccessusesnsance 30 My tainty eek Rahn A TÍN NON TGÀNN ssn ADN NI 30 2) Cơ ChE phản ứng.ceoeeeeeeHiiiiesisieereosrrnnnnarsnrremn 31 3) Quy kết phổ IR của hợp chất 7-hidroxy-4-metylcoumarin (A).
Tông hợp etyl 4-metylcoumarin-7-yloxyaxctat (B). «<< 34 An 5¬ I canceling cognac jee 34 2) Co chế phân INDIE ¬TTmTDỒDẦnnnDẦmm. 34 3) Quy kết phổ IR của hợp chất etyl-4-metylcoumarin-7-yloxyaxetat (B).35 4) Quy kết phô 'H-NMR của hợp chất (B). Tổng hợp 4-metylcoumarin-7-yloxyaxctohidrazit (C).ss55555- 37 SVTH: Nguyễn Trang Thuý Diệu 2 Khoá luận tắt nghiệp GVHD: T.S Nguyén Tién Cong 1) Phươn gói đê trình ‘aiid css sass 04/00đu0010206448663040063)00055S34661068À 37 3) Quy sibs phổ iecủa lựp chày EGY a ctcsstss visccssccrvcccussunccesiioasatibs ssp in 38 27 Cứ Che phản Win assis csseccasicssccccccaisc Sccssseen seen scare ae 37 V.
Tổng hợp các N-benzyliden-4-metylcoumarin-7-yloxyaxetohidrazit (D,.39 1) Phương trình phảnứng.ssetsrererreerrtrere 39 27:20 0 PL: m=ẽ:ẽ-ằộằ-š_ <<.= 40 3) Quy kết pho IR của các hợp chat hidrazit N-thế eluant cca accesses 41 4) Quy kết phổ 'H-NMR của các hợp chất hidrazit N-thế. 43 PHẨNTV:VÊETLHANVÀ EBZXUẤT: si {a{=-ŸẼŸSẰŸ——.———— 48 ñEiI0170 1ï 0100 ccs ese enna ceemppanconeaceuanreommmnuomenene 51 ST <a LT Tn 52 SVTH: Nguyễn Trang Thuý Diệu 3 Khod luận tắt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiền Công LỜI MỞ BAU Trong vải thập niên gan đây, sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật đã mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học, số lượng các chất tổng hợp được ngày cảng nhiều và những ứng dụng vảo thực tế ngảy cảng phong phú. Trong số đó, coumarin và các din xuất trong tự nhiên cũng như được tổng hợp là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của chúng. Coumarin và dẫn xuất là những chất có hoạt tính sinh học cao |), chúng có ý nghĩa trong việc điều trị chứng co thắt, có tác dụng chống đông máu, chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến (psoralen, angelicin, xanthotoxin, imperatorin), kháng khuẩn (novobiocin), chống viêm (calophyllolid), có tác dụng như vitamin P,.
Ý nghĩa và tim quan trọng của coumarin và dẫn xuất đã thúc day chúng tôi thực hiện đề tai: “TONG HỢP MỘT SO (4-METYLCOUMARIN-7-YLOXY) AXETOHIDRAZIT N-THE”. Mục tiêu của đề tài Tổng hợp một sé dẫn xuất 7-hydroxy-4-metylcoumarin và các dẫn xuất của nó, trong đó đối tượng chỉnh là các dẫn xuất hidrazit N-thé với các andehit thơm (p-clorobenzanđehit, p-nitrobenzandehit, p-metoxybenzanđehit) từ resorcinol và ctyÌ axetoaxetat. Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, các phương pháp phỏ IR, 'H-NMR. SVTH: Nguyễn Trang Thuỷ Diệu 4 Khoá luận tắt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiến Công PHAN I: TONG QUAN SS S SVTH: Nguyễn Trang Thuý Diệu 5 Khoá luận tét nghiệp GVHD: T.S Nguyén Tién Công I.
KHÁI NIỆM CHUNG VE COUMARIN Coumarin là những dẫn chất a-pyron có cẫu trúc Cạ-C). Benzo a—pyron là chất coumarin đơn giản nhất tồn tại trong thực vật được biết từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu. Cây này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên địa phương là ` $s 4 ‘ “Coumarou”, do đó ma benzo a-pyron còn CL S 2 có tên là coumarin. Benzo œ-pyron còn có đo Mi * 8 œ Pe “oO ê trong lá cây Asperula odorata L.
họ Cà phê, trong một số cây thuộc chỉ Melilotus họ Đậu. Chất này có mùi thơm dé chịu, được dùng làm hương liệu. Trong kỹ nghệ, benzo a-pyron được tổng hợp từ andchit salixylic, anhidrit axetic và natri axetat. CHO ŒX OH CH — (CHyCO),0 3 OH COONa HCI Cr Oo Oo Người ta có thể coi œ-pyron là một lacton (este nội) của axit hidroxy xinnamic vì khi cho tác đụng axit vô cơ lên axit hidroxyxinnamic, ví dụ như HCl thì sẽ đóng vòng lacton.
Ngược lại, vòng lacton sẽ bị mở vòng khi tác dụng bởi kiểm. Sự mở vòng và đóng vòng có tính thuận nghịch. COorL => H* C h OH e Đứng về mặt sinh nguyên, sự tạo thành coumarin cũng qua con đường axit shikimic rồi tạo thành axit prefenic. “Oo eo a oe" Axit prefinie Phenyl alanin Axil xinnamic coon coon —ŒŒ* on CY Othe Or O-gk — OO.
ø“ 3o Axit hydroxy xinnamic SVTH: Nguyén Trang Thuy Digu 6 Khoá luận tắt ngh GVHD: T.S Nguyén Tiến Côn, II. PHAN LOẠI COUMARIN Cho đến nay người ta đã biết hon 200 chat coumarin khác nhau. Có thể phân coumarin thành các nhóm với các đại điện tiêu biểu sau: 1) Nhóm 1: Coumarin đơn giản la. Nhóm oxycoumarin m chả Tên chất Y Nhóm thế mn ane |8 Aesculetin -6-O-glc Aesculetin -6-O-glc m cha x Nhóm thế R;= CH;;, R„= OH R; = OH; Rg =CH;-CH=C(CH;); §VTH: Nguyễn Trang Thuy Diệu 7 Khoá luận tắt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiến Côn (oxydosthol) ‘aig |? P9 R„ = CH;-CH=C(CH;)-(CH;);-CH=(CH;); Rg = CH;-CH~C(CH); VW 2) Nhóm 2: Furanocoumarin (hay furocoumarin) 2a.
Nhóm 6,7furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm psoralen) Rs Ry Ry Rạ Re“ `Ơ œ “oO | mat Mo Điểm chảy Tên chất Nhóm thế Fenn —— | Tere [RRR mem | eam [OR Bere | TRI [RO Ranionot — [25 —————— [RON Pera |MrGEB——————— Imperatorin I2 | PP V9 = OCH;~CH ~C(CH 12) / nh SVTH: Nguyễn Trang Thuý Diệu 8 Khoáluận tốt ngh GVHD: T.S Nguyễn Tiến C Đông phân đôi quang của Nodakenetin Marmesin-B-glucosid 2c. Nhóm 7:8furanocoumarin (hay còn gọi la nhóm angelicin) Rs Ry SVTH: Nguyén Trang Thuy Digu 9 Khoáluận tắt GVHD: T.S Nguyễn Tiến Côn 2d. Nhóm dihidro 7:8 furanocoumarin aSA HC R,’ Diém chay Tên chất Nhóm thế CC) Athamantin 58-60 R = Rj’ = OCO-CH;-CH(CH)); CH; Archangellicin R“Ry= OCO-C=CH " R =OCO-CH=C(CH;);; R; = OCOCH, 3) Nhóm 3: Pyranocoumarin 3a. Nhóm 6:7 pyranocoumarin (nhóm xanthyletin) Rs 3b.
Nhóm dihidro 6:7 pyranocoumarin Vi dụ chất decursin, xanthalin V — I Ngân Tree SVTH: Nguyễn Trang Thuy Điệu 10 Khoá luận tắt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiền Công HC, 9 Ry C= HC-C-0 N R;O HạC HạC ƠØ Ơ H;C Decursin a Skah Oo CH, R= Ry = C~c=CH CH, 3c. Nhóm 7:8 pyranocoumarin Ví dụ chất seselin 3d. Nhóm dihidro 7:8 pyranocoumarin Ví dụ chất xanthogalin, samidin Oo "9 Oo `Q Hạ H OCOCH; xanthogalin samidin HạC CH, HạC H CH, 3e. Nhém 5:6 pyranocoumarin Nhóm này ít gặp trong cây.
Chất alloxanthoxyletin va avicennin là vi dụ. HạC CH; HạC, CH, | | H;CO QO `QO H;CO cƠÀo Avicennin Alloxanthoxyletin SVTH: Nguyễn Trang Thuý Diệu HI Khoá luận tốt nghiệp GVHD: T.S Nguyén Tién Cong Trên đây là những nhóm chính, ngoài ra còn một số nhóm khác như: 3- phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin có trong Derris scandens; coumestan, ví dụ wedelolacton có trong cây Sài đất - Wedelia calendulacea, 4- phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u — Caiophylium; chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C có trong vỏ rễ của một loài viễn chí ~ Polygala fruticosa; coumarinolignan, ví dụ jatrophin có trong cây dầu mè - Jatropha curcas, catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides; bis-coumarin có cấu trúc do 2 phân tử coumarin nỗi với nhau theo dây nối C-C (5-8*, 3-7", 6-8", 3-8') hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7', 7-8”); triscoumarin có cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau. Ỏ 4 HyC OW 0 OH OH và OH O OH Scandenin Wedelolacton / xe Rạ HạCO OW „o O FruunonA Rị*R;°H O Frutinon B R,=OMe, R;=H Q _—«*Frutinon C R,=H, R,=OH : Rì Calophyloid H;CO H o OH Ợ oO Ào ca) x Jatrophin OH Phyllocoumarin OCH, OCH, SVTH: Nguyễn Trang Thuy Diệu 2 Khoá luận 161 nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiền Công Nếu đổi vị trí nhóm carbonyl với dị tế oxy OH trong benzo-a-pyron thi ta có isocoumarin, ví dụ Oo hydrangenol có trong một số cây thuộc chỉ OH O Hydrangenol Hydrangea họ Thường sơn. DAC DIEM VE CAU TRUC Qua hau hét các chat thuộc các nhóm coumarin nói trên, ta luôn luôn thay có nguyên tử oxy nối vào C-7 nên có thể coi tất cả các dẫn chất coumarin đều xuất phát từ umbelliferon.
Coumarin thuộc nhóm các hợp chất phenol nhưng phần lớn các nhóm OH phenol được ete hóa bằng nhóm CH; hay bằng một mạch terpenoid có từ 1-3 đơn vị isoprenoid. Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dang glycosid, nếu có thì mach đường thường đơn giản, hay gặp là glucose, đôi khi là glc-glc hoặc gic-xyl. Trong nhóm dihidrofuranocoumarin và dihidropyranocoumarin người ta đã phân lập được nhiều dẫn chất axyl. Những dẫn chất axylcoumarin này trước đây thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất vi rất dé bị thủy phân, đặc biệt ở môi trường kiểm.