Khóa luận về tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one sử dụng xúc tác montmorillonite biến tính

Luận văn tốt nghiệp nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề

• Trường học: Trường Đại Học
• Chuyên ngành: Hóa Học Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Dẫn Xuất 3,4-Dihydropyrimidine-2-One Bằng Xúc Tác Montmorillonite Biến Tính
• Loại tài liệu: Đề Tài Nghiên Cứu
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• 1. LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
• 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
• 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4. PHẢN ỨNG ĐA THÀNH PHẦN
• 4.1. Phản ứng đa thành phần
• 4.2. Phản ứng Biginelli
• 4.2.1. Sơ đồ tổng hợp
• 4.2.2. Cơ chế phản ứng
• 4.2.2.1. Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis
• 4.2.2.2. Cơ chế phản ứng theo De Souza
• 4.2.3. Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện trên thế giới
• 4.2.3.1. Dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm
• 4.2.3.2. Dùng xúc tác acid trichloroacetic trong điều kiện không dung môi
• 4.2.3.3. Dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng
• 4.2.3.4. Dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi
• 4.2.3.5. Dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi
• 5. KHOÁNG SÉT VÀ MONTMORILLONITE
• 5.1. Khoáng sét
• 5.1.1. Khái niệm
• 5.1.2. Cơ cấu lớp 2:1
• 5.2. Montmorillonite
• 5.2.1. Khái niệm
• 5.2.2. Cấu trúc
• 5.2.3. Tính chất vật lý
• 5.2.3.1. Trạng thái tự nhiên
• 5.2.3.2. Tính trao đổi ion
• 5.2.3.3. Khả năng hấp phụ
• 5.2.4. Tính chất hóa học
• 5.2.5. Tinh chế montmorillonite
• 5.2.6. Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng
• 5.2.7. Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa acid
• 5.2.8. Phương pháp nung xúc tác montmorillonite đã trao đổi cation
• 6. ĐIỀU CHẾ VÀ TỐI ƯU HÓA PHẢN ỨNG
• 6.1. Điều chế 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM)
• 6.2. Quá trình tối ưu hóa
• 6.2.1. Khảo sát xúc tác sử dụng
• 6.2.2. Tối ưu hóa thời gian
• 6.2.3. Tối ưu hóa nhiệt độ
• 6.2.4. Tối ưu hóa tỉ lệ chất tham gia phản ứng
• 6.2.5. Tối ưu hóa khối lượng xúc tác
• 6.3. Phương pháp tái sử dụng xúc tác
• 6.4. Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM
• 6.5. Xác định cơ cấu các sản phẩm
• 6.6. Xác định cơ cấu xúc tác
• 7. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 7.1. Xác định thành phần khoáng sét của đất sét Lâm Đồng
• 7.2. Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM)
• 7.2.1. Sơ đồ tổng hợp
• 7.2.2. Khảo sát xúc tác sử dụng

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one

Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong hóa học hữu cơ. Phản ứng Biginelli, một phản ứng đa thành phần, đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các hợp chất này. Sự phát triển của các xúc tác mới, đặc biệt là xúc tác montmorillonite biến tính, đã mở ra nhiều cơ hội cho việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp. Nghiên cứu này không chỉ tập trung vào việc cải thiện hiệu suất mà còn giảm thiểu tác động đến môi trường.

1.1. Lịch sử và ứng dụng của 3 4 dihydropyrimidine 2 one

Hợp chất 3,4-dihydropyrimidine-2-one đã được nghiên cứu từ lâu và có nhiều ứng dụng trong y học, bao gồm khả năng kháng vi khuẩn và kháng vi rút. Sự phát triển của các phương pháp tổng hợp mới giúp tăng cường khả năng ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau.

1.2. Tầm quan trọng của xúc tác trong tổng hợp hóa học

Xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa các phản ứng hóa học. Xúc tác montmorillonite không chỉ giúp tăng hiệu suất phản ứng mà còn giảm thiểu thời gian và nhiệt độ phản ứng, từ đó giảm thiểu tiêu thụ năng lượng.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong việc đạt được hiệu suất cao và sản phẩm tinh khiết. Các vấn đề như khả năng thu hồi xúc tác và ô nhiễm môi trường cần được giải quyết. Việc sử dụng xúc tác montmorillonite biến tính có thể là một giải pháp tiềm năng để khắc phục những vấn đề này.

2.1. Vấn đề ô nhiễm môi trường trong tổng hợp hóa học

Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại gây ra ô nhiễm môi trường do việc sử dụng dung môi độc hại và chất thải hóa học. Việc áp dụng xúc tác montmorillonite có thể giúp giảm thiểu vấn đề này.

2.2. Khó khăn trong việc thu hồi xúc tác

Khả năng thu hồi xúc tác là một thách thức lớn trong tổng hợp hóa học. Các xúc tác truyền thống thường có hiệu suất thu hồi kém, trong khi montmorillonite biến tính có thể cải thiện khả năng này.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one sử dụng xúc tác montmorillonite biến tính đã được nghiên cứu và tối ưu hóa. Quy trình này bao gồm các bước như chuẩn bị xúc tác, thực hiện phản ứng Biginelli và thu hồi sản phẩm. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như nhiệt độ và thời gian là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao.

3.1. Chuẩn bị xúc tác montmorillonite biến tính

Xúc tác montmorillonite được chuẩn bị thông qua quá trình hoạt hóa acid và nung ở nhiệt độ cao. Quá trình này giúp cải thiện tính chất xúc tác và khả năng trao đổi cation của montmorillonite.

3.2. Quy trình phản ứng Biginelli

Phản ứng Biginelli được thực hiện bằng cách kết hợp aldehyde, urea và ethyl acetoacetate trong sự hiện diện của xúc tác montmorillonite. Điều kiện phản ứng như nhiệt độ và thời gian được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng xúc tác montmorillonite biến tính trong tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-one mang lại hiệu suất cao và sản phẩm tinh khiết. Các dẫn xuất thu được có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, từ dược phẩm đến vật liệu mới. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp không chỉ giúp tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu chi phí sản xuất.

4.1. Hiệu suất tổng hợp và tính chất sản phẩm

Các thí nghiệm cho thấy hiệu suất tổng hợp đạt trên 80% với sản phẩm có độ tinh khiết cao. Các sản phẩm được xác định bằng phương pháp NMR và nhiệt độ nóng chảy.

4.2. Ứng dụng của dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidine 2 one

Dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc kháng vi khuẩn và kháng vi rút. Sự phát triển của các phương pháp tổng hợp mới sẽ mở ra nhiều cơ hội cho nghiên cứu và ứng dụng trong tương lai.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one bằng xúc tác montmorillonite biến tính đã chỉ ra rằng đây là một phương pháp hiệu quả và bền vững. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn và cải tiến trong quy trình tổng hợp hóa học.

5.1. Tương lai của xúc tác montmorillonite trong tổng hợp hóa học

Xúc tác montmorillonite có tiềm năng lớn trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, giúp cải thiện hiệu suất và giảm thiểu ô nhiễm môi trường.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa thêm các điều kiện phản ứng và mở rộng ứng dụng của các dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one trong các lĩnh vực khác nhau.

Trích đoạn nội dung tài liệu

1 Lý do chọn đề tài Trong Hóa học Hữu cơ nói chung và đặc biệt là tổng hợp hữu cơ nói riêng, xu hướng sử dụng những phản ứng đơn giản, dễ thực hiện nhưng có khả năng thu được sản phẩm có độ tinh khiết cao đang được ưu tiên phát triển hơn cả. Một trong những đại diện tiêu biểu là phản ứng Biginelli. Ngoài những ưu điểm trên, sản phẩm tạo thành của phản ứng này đã và đang có rất nhiều ứng dụng thực tiễn quan trọng trong đời sống như: kháng vi khuẩn, kháng vi rút, chống tăng huyết áp,. Trong quá trình nghiên cứu, phát triển phản ứng trên, việc cải tiến xúc tác luôn là một vấn đề được quan tâm hơn cả.

Tuy nhiên, những xúc tác cho điều kiện phản ứng đơn giản (thời gian ngắn, nhiệt độ thấp,…) lại có khả năng thu hồi kém, gây ô nhiễm môi trường. Trong khi đó, những xúc tác cho khả năng thu hồi tốt lại có điều kiện phản ứng tương đối khó khăn (nhiệt độ cao, thời gian phản ứng kéo dài,…) gây tốn nhiên liệu. Việc kết hợp ưu điểm của các loại xúc tác để tạo nên một loại xúc tác có nhiều ưu điểm hơn như xúc tác rắn trao đổi cation với một số loại muối thông dụng đã được đề ra, tuy nhiên khả năng thu hồi vẫn còn nhiều hạn chế do sự hao hụt cation trong quá trình phản ứng và xử lý sản phẩm. Để giải quyết vấn đề này, một giải pháp đã được đề ra là tiến hành nung xúc tác ở nhiệt độ cao, biến các nhóm hydroxyl trên bề mặt thành oxide (montorillonite trao đổi cation biến tính) để giữ cố định lượng cation đã được trao đổi trước đó.

Tuy nhiên, giải pháp này chưa được đưa vào nghiên cứu và áp dụng thực tiễn. Với những lí do trên, em quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4- dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính”.2 Mục tiêu nghiên cứu + Khảo sát nhiệt độ nung thích hợp xúc tác montmorillonite trao đổi cation với một số muối vô cơ. + Khảo sát khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung. + Tiến hành áp dụng xúc tác đã điều chế trên phản ứng Biginelli để chọn ra xúc tác tốt nhất.

1 + Tối ưu hóa phản ứng Biginelli giữa ba tác chất là 4-methyl benzaldehyde, urea và ethyl acetoacetate dựa trên nền xúc tác đã chọn. + Khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và tổng hợp một số dẫn xuất khác.3 Phương pháp nghiên cứu + Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. + Tiến hành điều chế montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi cation, nung ở nhiệt độ cao. + Tiến hành tối ưu hóa phản ứng Biginelli giữa ba tác chất là 4-methyl benzaldehyde, urea và ethyl acetoacetate, khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và tổng hợp một số dẫn xuất khác.

+ Định danh sản phẩm thu được thông qua đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR).1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có sự tham gia của ba hay nhiều hơn ba thành phần, những thành phần chính phản ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm bao gồm hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào [7]. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản, nhanh gọn và đặc biệt là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối [2].2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, nhà hóa học người Ý-Pietro Biginelli báo cáo về sự ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác acid với chất tham gia gồm một aldehyde, một β-ketoester và urea (hoặc thiourea) để tạo thành một dihydropyrimidine. Ông đã dự đoán rằng khả năng tổng hợp các phản ứng đa phần bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một phần chung, kết quả là tạo nên 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one và các dẫn xuất [6][23]. Phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) từ ethyl acetoacetate, aldehyde hương phương và urea được gọi là phản ứng Biginelli (Hình 1) [8].1 Sơ đồ tổng hợp R CHO O O O Xúc tác EtOOC R + + NH H2N NH2 OEt 1 2 3 H3C N O H Hình 1.

Sơ đồ tổng hợp DHPM 2.2 Cơ chế phản ứng  Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis 3 O EtO2C H H H+ O O O O O HO O 1 2 OEt OEt OEt O H2N NH2 3 Ph Ph CO2Et CO2Et O HN HN H OEt Me O N Me H2O O N O NH H H OH O NH2 6 5 4 Hình 2. Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis [9][22] Cơ chế được đề ra năm 1973. Ban đầu sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde 1 và ethyl acetoacetate 2 trong môi trường acid tạo ra trung gian carbocation. Carbocation này sẽ tác dụng với urea 3 tạo thành 4, đóng vòng 4 thu được 5, tách nước tạo thành DHPM 6.

 Cơ chế phản ứng theo De Souza O + O O O - NH2 H Ph OH H + Ph H H2N NH2 Ph NH H2N NH2 HN NH2 HN NH2 HN NH2 O O 2'' O 1 2 2' EtO2C 3 O Ph Ph Ph EtO2C EtO2C EtO2C NH NH NH Me N O Me O O Me N O HO H H2O H H2N 6 5 4 Hình 3: Cơ chế phản ứng theo De Souza [6][22] Cơ chế được đề ra năm 2009. Trung gian N-acyliminium 2’ được hình thành bởi sự ngưng tụ giữa benzaldehyde 1 và urea 2 trong môi trường acid. Sau đó trung gian này sẽ tiếp tục phản ứng với ethyl acetoacetate 3, tạo thành sản phẩm 4, đóng vòng 4 thu được 5, tách nước tạo thành DHPM 6. Nếu urea dư, trung gian 2’’ sẽ tạo thành.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện trên thế giới 2.1 Dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm 4 + Cách tiến hành Hỗn hợp bao gồm: aldehyde (10 mmol), ethyl acetoacetate (10 mmol) và urea hoặc thiourea (11 mmol) trong hỗn hợp [cmmim][BF4] và [bmim][BF4] (2:1, 2 g) tiến hành siêu âm ở 30 ºC.

Khi hoàn thành các phản ứng sản phẩm được đổ vào nước đá và khuấy trong 15-20 phút. Chất rắn tách ra được lọc và rửa lại với nước, ethanol đến khi sạch [3]. + Sơ đồ phản ứng R O X O O EtOOC 30 oC, )))) NH R H H2N NH2 OEt 30-70 min N X H R=1a-o X=O,S EAA 2a-o Hình 4. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm + Kết quả Kết quả thu được khi thực hiện với tỉ lệ và thời gian khác nhau thu được trong Bảng 1.

Bảng 1: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion [cmmim][BF4]: Thời gian Stt Hiệu suất (%) [bmim][BF4] (v/v) (phút) 1 1:0 60 83 2 3:1 55 90 3 2:1 40 96 4 1:1 50 92 5 0:1 60 81 2.2 Dùng xúc tác acid trichloroacetic trong điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (1 mmol), alkyl acetoacetate (1 mmol), urea (1 mmol) và acid trichloroacetic (0,032 g, 20 % mol) được khuấy ở 70 oC. Sau khi hoàn thành các phản ứng, chất rắn được tạo thành ở nhiệt độ phòng và cho tiếp 5 ml ethanol vào. Xúc tác được thu hồi bằng cách lọc [24]. + Sơ đồ phản ứng 5 O O O R1 O X + + Cl3CCOOH R2 R2 NH R1 H H2N NH2 solvent-free, 70 oC N X H Hình 5.

Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác trichloroacetic trong điều kiện không dung môi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và dẫn xuất thu được trong Bảng 2. Bảng 2: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác acid trichloroaxetic trong điều kiện không dung môi Thời gian Hiệu suất Stt R1 R2 X (phút) (%) 1 C6H5 OEt O 4 85 2 4-ClC6H4 OEt O 9 92 3 4-HOC6H4 OEt O 40 90 4 4-BrC6H4 OEt O 11 90 5 4-NO2C6H4 OEt O 5 85 6 4-MeOC6H4 OEt O 20 95 2.6H2O trong điều kiện vi sóng + Cách tiến hành Hỗn hợp chất tham gia phản ứng gồm: acylal (1 mmol), urea (1,5 mmol), FeCl3.6H2O (1 mmol) được cho phản ứng trong lò vi sóng trong thời gian 15 phút. Sau khi phản ứng kết thúc làm sạch với nước và kết tinh sản phẩm lại bằng dung môi ethanol 70 % [16]. + Sơ đồ phản ứng O O O R OAc X + + MW R OEt EtO NH H2N NH2 OAc FeCl3.

Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng + Kết quả Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng được thể hiện trong Bảng 3. 6 Bảng 3: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng Stt R X Hiệu suất (%) 1 Ph O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 4-CH3C6H4 O 88 4 4-MeO-C6H4 O 76 5 4-ClC6H4 S 60 6 4-CH3C6H4 S 68 7 4-CH3OC6H4 S 55 2.3H2O trong điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (3 mmol), alkyl acetoacetate (4,5 mmol), urea (6 mmol) và Cu(NO3)2.3H2O (2-10 % mol) được khuấy ở 70 oC. Sau khi hoàn thành các phản ứng, chất rắn tạo thành được cho tiếp 10 ml H2O vào khuấy và hòa tan trong 10 phút. Sản phẩm được rửa lại với nước [11].

+ Sơ đồ phản ứng O R1 O O O O Cu(NO3)2.3H2O + + R2 NH H2N NH2 R2 R1 H solvent-free, 70 oC N O H Hình 7. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất thu được trong Bảng 4. Bảng 4: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi. Thời gian Hiệu suất Stt R1 R2 (phút) (%) 1 C6H5 OEt 40 93 2 4-MeO-C6H4 OEt 40 94 3 4-CH3-C6H4 OEt 30 93 4 4-Cl-C6H4 OEt 50 95 5 4-NO2-C6H4 OEt 40 96 6 3-NO2-C6H4 OEt 40 89 7 2.5 Dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (10 mmol), alkyl acetoacetate (10 mmol), urea (15 mmol) và montmorillonite KSF (0,5 g) được khuấy ở 130 oC trong vòng 48 h.

Sản phẩm tạo thành được kết tinh lại với ethanol, xúc tác được thu hồi bằng cách lọc nóng với ethanol và tái sử dụng được 2 lần với hiệu suất 80-81% [10]. + Sơ đồ phản ứng O R O O O O KSF, 130 oC + + R'' NH H2N NH2 R'' R' R H solvent-free, 48h R' N O H Hình 8.