Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Hóa hữu cơ với đề tài "Thực hiện phản ứng ghép cặp C-C giữa 2-hydroxyacetophenone với các dẫn xuất của methoxybenzaldehyde" được thực hiện bởi sinh viên Trương Mỹ Quỳnh dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Hoàng Minh Hảo tại Khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh (bảo vệ tháng 08/2022).
Lý do chọn đề tài và bối cảnh thực tiễn
Chalcone là hợp chất màu tự nhiên thuộc nhóm flavonoid, có cấu trúc khung cơ bản gồm hai vòng thơm liên kết qua cầu nối 3-carbon $\alpha,\beta$-bất bão hòa carbonyl. Các hợp chất chalcone và dẫn xuất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học giá trị như kháng khuẩn, kháng virus, chống oxy hóa, chống đái tháo đường, giảm đau và chống ung thư. Tuy nhiên, hàm lượng chalcone tồn tại trong thực vật tự nhiên rất thấp, kém ổn định và khó bảo quản, đòi hỏi phải phát triển các quy trình tổng hợp hóa học để đáp ứng nhu cầu nghiên cứu hóa dược.
Phương pháp tổng hợp chalcone truyền thống (ngưng tụ Claisen–Schmidt sử dụng xúc tác acid hoặc base vô cơ đồng thể trong dung môi hữu cơ) tồn tại nhiều nhược điểm: tốc độ phản ứng chậm, thời gian đun hồi lưu kéo dài nhiều giờ ở nhiệt độ cao, tác chất ban đầu còn dư nhiều, tạo nhiều sản phẩm phụ và thải ra môi trường lượng lớn hóa chất độc hại. Nhằm khắc phục các hạn chế này và hướng tới tiêu chí "Hóa học xanh", đề tài lựa chọn giải pháp tích hợp công nghệ chiếu xạ vi sóng với điều kiện phản ứng phi dung môi và sử dụng xúc tác dị thể đất sét Montmorillonite K10 thân thiện với môi trường.
Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu
Mục tiêu tổng quát của khóa luận là khảo sát tính hiệu quả của phản ứng ghép cặp C-C giữa 2-hydroxyacetophenone với các dẫn xuất methoxybenzaldehyde khác nhau trong điều kiện vi sóng phi dung môi, xúc tác Montmorillonite K10. Các nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể gồm:
- Tổng hợp 4 dẫn xuất chalcone (ký hiệu MQ01, MQ02, MQ03, MQ04) từ 2-hydroxyacetophenone với 4 aldehyde thơm gồm 4-methoxybenzaldehyde, vanillin (3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde), isovanillin và 3-methoxybenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng không dùng dung môi.
- Tách và tinh sạch các sản phẩm tạo thành bằng kỹ thuật sắc ký lớp mỏng (TLC) và sắc ký cột cổ điển.
- Xác định các hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy) và cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại: phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC).
- Phân tích kết quả thực nghiệm và đề xuất cơ chế phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chalcone tương ứng.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng ghép cặp C-C (ngưng tụ Claisen–Schmidt) giữa tác chất nucleophile là 2-hydroxyacetophenone với 4 tác chất electrophile là các dẫn xuất của methoxybenzaldehyde (4-methoxybenzaldehyde, vanillin, isovanillin, 3-methoxybenzaldehyde).
- Phạm vi không gian: Toàn bộ quá trình thực nghiệm tổng hợp, chiết tách, sắc ký cột và đo nhiệt độ nóng chảy được thực hiện tại phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa học, Khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP.HCM. Phép đo phổ NMR và MS được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
- Phạm vi thời gian: Đề tài được triển khai thực hiện trong thời gian gần 5 tháng (hoàn thành tháng 08/2022).
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khung lý thuyết và mô hình phản ứng
- Cấu trúc và tính chất của Chalcone: Khung phân tử cơ bản $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}$ với danh pháp IUPAC là (E)-1,3-diphenylprop-2-en-1-one. Do có hệ liên hợp mở rộng giữa liên kết đôi $\text{C=C}$ và nhóm $\text{C=O}$, chalcone có độ bền nhiệt động học cao hơn các ketone không no không liên hợp và thường có màu đặc trưng.
- Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt: Bản chất là phản ứng aldol hóa chéo giữa một aldehyde thơm và một dẫn xuất acetophenone có chứa proton $\alpha$-acidic. Trong môi trường xúc tác acid hoặc base, phản ứng trải qua quá trình tạo enol/enolate, tấn công nucleophile vào nhóm carbonyl của aldehyde để tạo $\beta$-hydroxyketone (chất trung gian aldol), sau đó loại nước (dehydration) để hình thành liên kết đôi $\alpha,\beta$-bất bão hòa.
- Nguyên lý gia nhiệt bằng vi sóng: Sử dụng sóng điện từ tần số 2,45 GHz (bước sóng 12,25 cm, năng lượng photon khoảng $1,6 \cdot 10^{-5}\text{ eV}$). Vi sóng truyền nhiệt trực tiếp vào khối phản ứng thông qua hai cơ chế:
- Cơ chế phân cực hóa lưỡng cực (Dipolar polarization): Sự đổi chiều liên tục của điện trường làm các phân tử lưỡng cực dao động và ma sát sinh nhiệt nội tại.
- Cơ chế dẫn ion (Conduction mechanism): Các ion chuyển động tịnh tiến qua lại dưới tác dụng của trường điện từ, va chạm với các phân tử xung quanh và chuyển đổi động năng thành nhiệt năng.
- Xúc tác đất sét Montmorillonite K10: Đất sét tự nhiên biến tính đóng vai trò là chất xúc tác dị thể rắn có tính acid Lewis, diện tích bề mặt riêng từ $220 - 270\text{ m}^2/\text{g}$, độ xốp cao, bền nhiệt và dễ dàng thu hồi bằng phương pháp lọc đơn giản.
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm
- Quy trình tổng hợp vi sóng phi dung môi: Các tác chất và xúc tác Montmorillonite K10 được nghiền trộn đồng nhất trong cối thạch anh, sau đó chuyển vào vial phản ứng 10 mL và chiếu xạ trong lò vi sóng chuyên dụng Discover 2 ở nhiệt độ 150 °C trong thời gian 1,5 giờ.
- Phương pháp phân lập và tinh chế: Hỗn hợp phản ứng được hòa tan và rửa qua giấy lọc bằng dung môi ethyl acetate để loại bỏ hoàn toàn xúc tác rắn Montmorillonite K10. Dịch lọc được cô quay chân không đuổi dung môi ở 45 °C thu sản phẩm thô. Tiến hành sắc ký cột silica gel (Silicagel 60, kích thước hạt 0,063–0,200 mm, Merck) với tỷ lệ chất hấp phụ/mẫu là 30:1, tỷ lệ chiều cao/đường kính cột là 8:1; pha động là hệ dung môi $n\text{-hexane} : \text{ethyl acetate}$ có độ phân cực tăng dần.
- Phương pháp kiểm nghiệm và phân tích cấu trúc:
- Sắc ký lớp mỏng (TLC): Bản mỏng silica gel $60\text{ F}_{254}$ trên nền nhôm (Merck), soi dưới đèn tử ngoại ở hai bước sóng 254 nm và 365 nm.
- Đo nhiệt độ nóng chảy (Melting Point - MP): Xác định bằng ống Thiele dùng môi chất glycerol kết hợp nhiệt kế tiêu chuẩn.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Ghi phổ $^1\text{H-NMR}$ (600 MHz), $^{13}\text{C-NMR}$ (150 MHz) và phổ tương quan hạt nhân dị loại qua một liên kết (HSQC) trên máy quang phổ Bruker Avance III, dung môi $\text{CDCl}_3$.
- Khối phổ (MS): Xác định ion phân tử $[M+H]^+$ trên hệ máy LC-MSD-Trap-SL (Agilent Technologies).
Nguồn nguyên liệu và hóa chất
Tất cả hóa chất sử dụng trong nghiên cứu đều đạt độ tinh khiết phân tích và sử dụng trực tiếp:
- 2-Hydroxyacetophenone (> 99%), isovanillin (> 99%), 4-methoxybenzaldehyde (> 99%), 3-methoxybenzaldehyde (> 99%) từ hãng Acros Organics.
- Vanillin (> 98%) xuất xứ Trung Quốc.
- Xúc tác Montmorillonite K10 từ Sigma-Aldrich (diện tích bề mặt $220 - 270\text{ m}^2/\text{g}$).
- Dung môi giải ly và tinh chế: $n$-hexane, ethyl acetate, methylene chloride (J.T. Baker, > 99%), acetone (Chemsol, > 96%).
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1: Tổng quan
Chương này tổng kết cơ sở lý thuyết toàn diện về lớp chất chalcone và các xu hướng công nghệ trong hóa học tổng hợp hữu cơ hiện đại:
- Cấu trúc, tính chất và hoạt tính sinh học của chalcone: Phân tích đặc tính phổ học, độ bền nhiệt động học do sự tồn tại của hệ liên hợp $\pi$ mở rộng, cùng các hoạt tính sinh học nổi bật đã được công bố trong y dược học.
- Các phương pháp tổng hợp chalcone: Trình bày chi tiết cơ chế phản ứng Claisen–Schmidt xúc tác base và xúc tác acid; so sánh ưu nhược điểm của các kỹ thuật hỗ trợ hiện đại như phương pháp nghiền cơ học, chiếu xạ siêu âm, chiếu xạ vi sóng và các phản ứng ghép cặp chéo kim loại chuyển tiếp (Heck coupling, Suzuki coupling, Wittig, Friedel–Crafts).
- Kỹ thuật vi sóng và xúc tác đất sét: Phân tích bản chất sóng điện từ, cơ chế phân cực hóa lưỡng cực và cơ chế dẫn ion trong việc tạo nhiệt nhanh, đồng đều, triệt tiêu hiện tượng quá nhiệt cục bộ và giảm thiểu phản ứng phụ. Giới thiệu vai trò của đất sét Montmorillonite K10 như một chất xúc tác acid Lewis dị thể rắn, có khả năng phân cực nhóm carbonyl mà không cần sử dụng acid vô cơ ăn mòn hay dung môi bay hơi.
Chương 2: Thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu
Chương này mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm, thông số nạp liệu và kỹ thuật phân tích cho 4 phản ứng tổng hợp:
| Ký hiệu |
Tác chất aldehyde |
Lượng aldehyde |
Lượng 2-Hydroxyacetophenone |
Lượng xúc tác K10 |
Điều kiện phản ứng |
| MQ01 |
4-Methoxybenzaldehyde |
5,0 mmol (0,608 mL / 0,681 g) |
5,0 mmol (0,608 mL / 0,681 g) |
1,0 g (0,2 g/mmol) |
Vi sóng, 150 °C, 1,5 h |
| MQ02 |
Vanillin |
5,0 mmol (0,761 g) |
5,0 mmol (0,608 mL / 0,681 g) |
1,0 g (0,2 g/mmol) |
Vi sóng, 150 °C, 1,5 h |
| MQ03 |
Isovanillin |
5,0 mmol (0,761 g) |
5,0 mmol (0,608 mL / 0,681 g) |
1,0 g (0,2 g/mmol) |
Vi sóng, 150 °C, 1,5 h |
| MQ04 |
3-Methoxybenzaldehyde |
5,0 mmol (0,608 mL / 0,681 g) |
5,0 mmol (0,608 mL / 0,681 g) |
1,0 g (0,2 g/mmol) |
Vi sóng, 150 °C, 1,5 h |
Chương 2 cũng quy định quy trình chuẩn bị mẫu sắc ký cột (trộn sản phẩm thô với silica gel bằng một lượng tối thiểu acetone rồi đuổi dung môi thu bột khô), kỹ thuật nạp cột ướt, kiểm soát tốc độ giải ly, gom phân đoạn dựa trên tín hiệu vết TLC và quy chuẩn đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele.
Chương 3: Kết quả và bàn luận
Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm thu được, phân tích dữ liệu phổ học và biện giải cấu trúc của từng hợp chất, đồng thời đề xuất cơ chế phản ứng chi tiết:
1. Hợp chất MQ01: (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one
- Tính chất vật lý: Tinh thể rắn màu vàng; khối lượng thu được sau sắc ký cột là 637,25 mg; hiệu suất tổng hợp đạt 50%.
- Hệ số di chuyển $R_f$ trên TLC: 0,54 ($n\text{-hexane} : \text{EtOAc} = 9:1$), 0,66 (8:2), 0,71 (75:25).
- Nhiệt độ nóng chảy (MP): $91 - 92\text{ }^\circ\text{C}$ (phù hợp hoàn toàn với tài liệu tham khảo là $91 - 92\text{ }^\circ\text{C}$).
- Dữ liệu khối phổ (MS): Xuất hiện mũi ion phân tử $[M+H]^+ = 255,10$, tương ứng với công thức phân tử $\text{C}{16}\text{H}{14}\text{O}_3$.
- Dữ liệu phổ NMR và HSQC:
- $^1\text{H-NMR}$ ($\text{CDCl}3$, 600 MHz): Tín hiệu mũi đơn nhóm $-\text{OCH}3$ tại $\delta\text{H} 3,90\text{ ppm}$ (s, 3H); proton $-\text{OH}$ tạo liên kết hydro nội phân tử tại $\delta\text{H} 12,90\text{ ppm}$. Hai proton olefin ghép cặp với nhau có dạng mũi đôi tại $\delta_\text{H} 7,91\text{ ppm}$ (d, $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$, 1H, $\text{H}\beta$) và $\delta\text{H} 7,53\text{ ppm}$ (d, $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$, 1H, $\text{H}\alpha$), hằng số tương tác $J = 15,6\text{ Hz}$ khẳng định cấu hình trans ($E$) của nối đôi. Vòng B đối xứng cho 2 cặp proton: $\text{H}-2,6$ ($\delta\text{H} 7,63\text{ ppm}$, d, $J = 9\text{ Hz}$, 2H) và $\text{H}-3,5$ ($\delta_\text{H} 6,95\text{ ppm}$, d, $J = 9\text{ Hz}$, 2H). Vòng A gồm 4 proton: $\text{H}-3'$ ($\delta_\text{H} 6,93\text{ ppm}$, dd, $J = 7,8; 1,2\text{ Hz}$), $\text{H}-6'$ ($\delta_\text{H} 7,03\text{ ppm}$, dd, $J = 7,8; 0,6\text{ Hz}$), $\text{H}-4'$ ($\delta_\text{H} 7,49\text{ ppm}$, dt, $J = 8,4; 1,8\text{ Hz}$), $\text{H}-5'$ ($\delta_\text{H} 7,92\text{ ppm}$, dt, $J = 7,8; 1,2\text{ Hz}$).
- $^{13}\text{C-NMR}$ (150 MHz): Cho 16 tín hiệu carbon phù hợp với cấu trúc dự đoán. Nhóm carbonyl $>\text{C=O}$ tại $\delta_\text{C} 193,71\text{ ppm}$; $-\text{OCH}3$ tại $\delta\text{C} 55,46\text{ ppm}$; vị trí $\text{C}\alpha$ tại $\delta\text{C} 117,68\text{ ppm}$ và $\text{C}\beta$ tại $\delta\text{C} 145,36\text{ ppm}$; các carbon thơm cộng hưởng trong vùng $\delta_\text{C} 114,55 - 136,13\text{ ppm}$.
2. Hợp chất MQ02: (E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one
- Tính chất vật lý: Chất rắn kết tinh màu vàng; khối lượng thu được sau tinh sạch là 648 mg; hiệu suất tổng hợp đạt 48%.
- Hệ số di chuyển $R_f$ trên TLC: 0,11 (9:1), 0,17 (8:2), 0,43 (75:25).
- Nhiệt độ nóng chảy (MP): $127 - 128\text{ }^\circ\text{C}$ (phù hợp với tài liệu tham khảo là $126,5 - 129\text{ }^\circ\text{C}$).
- Dữ liệu khối phổ (MS): Mũi ion phân tử $[M+H]^+ = 271,10$, ứng với công thức phân tử $\text{C}{16}\text{H}{14}\text{O}_4$.
- Dữ liệu phổ NMR và HSQC:
- $^1\text{H-NMR}$ ($\text{CDCl}3$, 600 MHz): Tín hiệu $-\text{OCH}3$ tại $\delta\text{H} 3,98\text{ ppm}$ (s, 3H); $-\text{OH}$ phenol tại $\delta\text{H} 12,90\text{ ppm}$. Hai proton olefin cấu hình trans tại $\delta_\text{H} 7,86\text{ ppm}$ (d, $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$, 1H, $\text{H}\beta$) và $\delta\text{H} 7,49\text{ ppm}$ (d, $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$, 1H, $\text{H}\alpha$). Vòng B có 3 proton: $\text{H}-2$ ($\delta\text{H} 7,14\text{ ppm}$, d, $J = 1,6\text{ Hz}$, 1H), $\text{H}-5$ và $\text{H}-6$. Vòng A xuất hiện đầy đủ 4 tín hiệu proton $\text{H}-3'$, $\text{H}-6'$, $\text{H}-4'$, $\text{H}-5'$.
- $^{13}\text{C-NMR}$ (150 MHz): Đầy đủ 16 tín hiệu carbon; nhóm $>\text{C=O}$ tại $\delta_\text{C} 193,63\text{ ppm}$; nhóm $-\text{OCH}3$ tại $\delta\text{C} 56,10\text{ ppm}$; $\text{C}\alpha$ tại $\delta\text{C} 117,62\text{ ppm}$; $\text{C}\beta$ tại $\delta\text{C} 145,84\text{ ppm}$; các carbon thơm xuất hiện từ $\delta_\text{C} 110,35 - 163,58\text{ ppm}$.
3. Phản ứng tổng hợp MQ03 (từ Isovanillin)
- Thu được 10,7 mg chất rắn kết tinh màu vàng nâu; $R_f$ là 0,10 (9:1), 0,40 (8:2), 0,49 (75:25); nhiệt độ nóng chảy $130 - 132\text{ }^\circ\text{C}$.
- Biện giải phổ: Kết quả phân tích phổ học xác định sản phẩm thu được không phải hợp chất mong muốn (phản ứng ngưng tụ không thành công tạo dẫn xuất chalcone mục tiêu).
4. Hợp chất MQ04: (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one
- Tính chất vật lý: Chất rắn kết tinh màu vàng; khối lượng thu được là 688,23 mg; hiệu suất tổng hợp đạt 54%.
- Hệ số di chuyển $R_f$ trên TLC: 0,43 (9:1), 0,74 (8:2), 0,80 (75:25).
- Nhiệt độ nóng chảy (MP): $94 - 95\text{ }^\circ\text{C}$ (chưa có tài liệu tham khảo nào công bố trước đó về nhiệt độ nóng chảy của hợp chất này).
- Dữ liệu khối phổ (MS): Mũi ion phân tử $[M+H]^+ = 255,10$, xác nhận công thức phân tử $\text{C}{16}\text{H}{14}\text{O}_3$.
- Dữ liệu phổ NMR và HSQC:
- $^1\text{H-NMR}$ ($\text{CDCl}3$, 600 MHz): Tín hiệu $-\text{OCH}3$ tại $\delta\text{H} 3,87\text{ ppm}$ (s, 3H); $-\text{OH}$ tại $\delta\text{H} 12,78\text{ ppm}$. Nối đôi cấu hình trans thể hiện qua 2 mũi đôi tại $\delta_\text{H} 7,87\text{ ppm}$ (d, $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$, 1H, $\text{H}\beta$) và $\delta\text{H} 7,65\text{ ppm}$ (d, $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$, 1H, $\text{H}\alpha$). Vòng B có nhóm thế ở vị trí meta nên 4 proton không tương đương ($\text{H}-2, \text{H}-4, \text{H}-5, \text{H}-6$). Vòng A có 4 proton: $\text{H}-3'$ ($\delta\text{H} 6,98\text{ ppm}$, dt, $J = 8,4; 2,4\text{ Hz}$), $\text{H}-6'$ ($\delta_\text{H} 7,03\text{ ppm}$, dd, $J = 1,2\text{ Hz}$), $\text{H}-4'$, $\text{H}-5'$.
- $^{13}\text{C-NMR}$ (150 MHz): 16 tín hiệu carbon tương ứng; nhóm $>\text{C=O}$ tại $\delta_\text{C} 193,74\text{ ppm}$; nhóm $-\text{OCH}3$ tại $\delta\text{C} 55,40\text{ ppm}$; $\text{C}\alpha$ tại $\delta\text{C} 120,50\text{ ppm}$; $\text{C}\beta$ tại $\delta\text{C} 145,39\text{ ppm}$; carbon thơm từ $\delta_\text{C} 113,76 - 163,63\text{ ppm}$.
5. Đề xuất cơ chế tổng hợp
Quá trình tổng hợp các hợp chất MQ01, MQ02 và MQ04 diễn ra theo cơ chế ngưng tụ Claisen–Schmidt qua sự xúc tác acid Lewis của đất sét Montmorillonite K10:
- Phân cực hóa và enol hóa: Nhóm carbonyl của 2-hydroxyacetophenone tương tác với các tâm kim loại (acid Lewis) trên bề mặt xúc tác Montmorillonite K10, làm tăng độ phân cực và tăng tính acid của các nguyên tử hydro ở vị trí $\alpha\text{-methyl}$. Sự deproton hóa hình thành dạng enol/carbanion đóng vai trò là tác nhân nucleophile.
- Tấn công electrophile: Nhóm carbonyl trên phân tử dẫn xuất benzaldehyde cũng bị phối trí với tâm kim loại của xúc tác, làm tăng tính electrophile của carbon carbonyl. Tác nhân nucleophile (carbanion/enol) tấn công vào carbon carbonyl này tạo liên kết C-C mới, hình thành hợp chất trung gian $\beta$-hydroxyketone (aldol).
- Tách nước (Dehydration): Hợp chất aldol không bền, dưới tác dụng của môi trường acid bề mặt và nhiệt độ vi sóng ($150\text{ }^\circ\text{C}$), nhanh chóng trải qua phản ứng tách loại phân tử nước để tạo liên kết đôi $\text{C=C}$ liên hợp bền vững, mang cấu hình trans ($E$).
Kết quả và đóng góp
Kết quả chính đạt được
Khóa luận đã tiến hành nghiên cứu thực nghiệm và đạt được các kết quả định lượng cụ thể:
| Hợp chất |
Công thức phân tử |
Khối lượng thu được (mg) |
Hiệu suất tổng hợp (%) |
Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm (°C) |
Nhiệt độ nóng chảy tài liệu (°C) |
| MQ01 |
$\text{C}{16}\text{H}{14}\text{O}_3$ |
637,25 |
50% |
$91 - 92$ |
$91 - 92$ [15] |
| MQ02 |
$\text{C}{16}\text{H}{14}\text{O}_4$ |
648,00 |
48% |
$127 - 128$ |
$126,5 - 129$ [16] |
| MQ03 |
Không xác định |
10,70 |
- |
$130 - 132$ |
Không phải chất mục tiêu |
| MQ04 |
$\text{C}{16}\text{H}{14}\text{O}_3$ |
688,23 |
54% |
$94 - 95$ |
Chưa có tài liệu công bố |
Đóng góp mới của đề tài
- Phát triển quy trình tổng hợp xanh: Thiết lập thành công quy trình ghép cặp C-C tổng hợp các dẫn xuất hydroxychalcone dưới sự hỗ trợ của kỹ thuật chiếu xạ vi sóng trong điều kiện phi dung môi, sử dụng xúc tác đất sét tự nhiên Montmorillonite K10. Phương pháp này rút ngắn thời gian phản ứng từ nhiều giờ (ở phương pháp đun hồi lưu cổ điển) xuống còn 1,5 giờ, loại bỏ hoàn toàn dung môi hữu cơ độc hại trong pha phản ứng và dễ dàng thu hồi xúc tác bằng phương pháp lọc thông thường.
- Cung cấp dữ liệu phổ học và hằng số vật lý mới: Xác định đầy đủ và chi tiết các dữ liệu phổ học ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, MS) của 3 dẫn xuất chalcone mang cấu hình trans ($E$). Bổ sung giá trị nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm mới ($94 - 95\text{ }^\circ\text{C}$) cho hợp chất (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (MQ04) vào hệ thống dữ liệu hóa học.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Hạn chế của đề tài
- Phản ứng tổng hợp MQ03 từ isovanillin không thành công (chỉ thu được 10,7 mg sản phẩm phụ không đúng cấu trúc mong muốn).
- Chưa tiến hành khảo sát tối ưu hóa các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như: tỷ lệ mol tác chất, lượng xúc tác đất sét, công suất vi sóng, nhiệt độ và thời gian phản ứng.
- Đề tài chỉ dừng lại ở bước tổng hợp và xác định cấu trúc hóa học, chưa thực hiện các thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học (in vitro hoặc in vivo) của các dẫn xuất chalcone thu được.
Hướng nghiên cứu tiếp
- Tiếp tục nghiên cứu tìm nguyên nhân phản ứng không thành công ở hợp chất MQ03 và điều chỉnh điều kiện phản ứng thích hợp cho tác chất isovanillin.
- Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng (công suất vi sóng, nhiệt độ, thời gian chiếu xạ và khối lượng xúc tác Montmorillonite K10) để nâng cao hơn nữa hiệu suất tổng hợp của MQ01, MQ02 và MQ04.
- Mở rộng phạm vi phản ứng ghép cặp C-C trên các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm khác chứa các nhóm thế hút/đẩy điện tử đa dạng.
- Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất chalcone đã tổng hợp, bao gồm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa và thử nghiệm độc tính tế bào ung thư.
Giá trị tham khảo
Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn phục vụ các đối tượng:
- Sinh viên, học viên cao học ngành Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học: Cung cấp tài liệu thực nghiệm chuẩn mực về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ hiện đại theo định hướng "Hóa học xanh" (ứng dụng vi sóng, phản ứng không dung môi và xúc tác dị thể).
- Người nghiên cứu các hợp chất dị vòng và flavonoid: Cung cấp quy trình chi tiết về kỹ thuật tinh sạch bằng sắc ký cột silica gel (tỷ lệ pha tĩnh, lựa chọn hệ dung môi $n\text{-hexane} : \text{EtOAc}$) và phương pháp biện giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1D và 2D (phân tích độ chuyển dịch hóa học, hằng số tương tác $J$ để xác định cấu hình lập thể trans, định vị carbon qua phổ tương quan HSQC).
Câu hỏi thường gặp
1. Vai trò của xúc tác Montmorillonite K10 trong phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là gì?
Montmorillonite K10 là một loại đất sét tự nhiên biến tính, đóng vai trò như một chất xúc tác dị thể rắn có tính acid Lewis. Các tâm ion kim loại trên bề mặt đất sét tương tác và phân cực hóa nhóm carbonyl của 2-hydroxyacetophenone (làm tăng tính acid của proton $\alpha$ để tạo enol/carbanion) và phân cực nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde (làm tăng tính electrophile của carbon carbonyl), từ đó thúc đẩy phản ứng cộng nucleophile và giai đoạn tách nước tạo chalcone.
2. Dựa vào dữ kiện phổ nghiệm nào để khẳng định các dẫn xuất chalcone tổng hợp được đều mang cấu hình lập thể trans ($E$)?
Cấu hình trans của liên kết đôi $\text{C=C}$ trong mạch 3-carbon được chứng minh thông qua phổ $^1\text{H-NMR}$: hai proton olefin $\text{H}\alpha$ và $\text{H}\beta$ xuất hiện dưới dạng hai mũi đôi (d) tương ứng tại vùng $\delta_\text{H} 7,49 - 7,65\text{ ppm}$ và $\delta_\text{H} 7,86 - 7,91\text{ ppm}$ với hằng số tương tác tĩnh điện qua 3 liên kết là $^3J_{\text{H,H}} = 15,6\text{ Hz}$. Hằng số tương tác lớn ($J = 15,6\text{ Hz}$) là bằng chứng đặc trưng cho tương tác ghép cặp giữa hai proton ở vị trí trans (ngược hướng).
3. Kết quả tổng hợp hợp chất MQ03 từ isovanillin diễn ra như thế nào?
Phản ứng tổng hợp MQ03 từ 2-hydroxyacetophenone và isovanillin (ở cùng điều kiện vi sóng 150 °C, 1,5 giờ, xúc tác Montmorillonite K10) chỉ thu được lượng nhỏ sản phẩm thô (10,7 mg) dạng chất rắn kết tinh màu vàng nâu với khoảng nóng chảy $130 - 132\text{ }^\circ\text{C}$. Kết quả phân tích phổ nghiệm khẳng định chất này không phải là hợp chất chalcone mong muốn, cho thấy phản ứng ngưng tụ không diễn ra theo hướng dự kiến.
4. Hợp chất nào trong nghiên cứu lần đầu tiên được ghi nhận nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm?
Hợp chất MQ04 ((E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one) được tổng hợp thành công với hiệu suất 54%, là chất rắn kết tinh màu vàng có nhiệt độ nóng chảy đo được thực nghiệm là $94 - 95\text{ }^\circ\text{C}$. Tại thời điểm công bố khóa luận, thông số nhiệt độ nóng chảy này chưa từng được ghi nhận trong các tài liệu tham khảo trước đó.
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Trương Mỹ Quỳnh đã nghiên cứu thực nghiệm thành công phản ứng ghép cặp C-C tổng hợp 3 dẫn xuất hydroxychalcone (MQ01, MQ02, MQ04) với hiệu suất từ 48% đến 54% thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt. Đề tài đã khẳng định tính ưu việt của việc kết hợp kỹ thuật chiếu xạ vi sóng, điều kiện phản ứng phi dung môi và xúc tác dị thể đất sét Montmorillonite K10 nhằm rút ngắn thời gian phản ứng xuống 1,5 giờ và giảm thiểu tác động môi trường. Cấu trúc lập thể dạng trans của các sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ MS, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HSQC, đóng góp dữ liệu thực nghiệm phục vụ hướng nghiên cứu tổng hợp hóa dược xanh.
