CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Tổng quan về Chalcone 1. Giới thiệu chalcone Chalcone là tên gọi của một hợp chất được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Cấu trúc cơ bản của chalcone gồm hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon α, β và carbonyl không bão hòa (Hình 1. Chalcones là nhóm các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loài thực vật khác nhau và là những tiền chất của flavonoid.1: Cấu trúc hóa học cơ bản của chalcone Công thức khung phân tử cơ bản: C15H12O Danh pháp IUPAC: (E)-1,3-diphenylpro-2-en-1-one Tên gọi khác: phenyl styryl ketone, benzalacetophenone, β-phenylacylphenone, γ-oxo- α-γ-diphenyl-α-propylene và α-phenyl-β-benzoylethylene… 1.
Tính chất vật lý và hóa học Trong tự nhiên, chalcone tồn tại ở dạng chất rắn kết tinh và là một hợp chất mang màu. Chalcone hòa tan tốt trong alcohol, dung dịch acid và kiềm, cũng như dung môi hữu cơ như acetone, chloroform và dichloromethane [1]. Ở điều kiện thường, hầu hết các chalcone đều mang màu do trong cấu trúc có hệ liên hợp C=C và C=O. Đây là một bộ khung quan trọng được sử dụng phổ biến trong quá trình thiết kế nhiều loại thuốc khác nhau, đặc biệt là các loại thuốc chống ung thư.
Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của alkene và ketone mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp nên các chalcone bền hơn các 2 ketone không no có liên kết đôi không liên hợp, nên các ketone này có khuynh hướng chuyển thành các ketone α, β – không no bền vững hơn về mặt năng lượng [2]. Hoạt tính sinh học Nhiều tài liệu đã báo cáo, các hợp chất với bộ khung chalcone thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng như: hoạt tính kháng vi khuẩn, kháng virut, chống oxy hóa, tiểu đường, chống ung thư, chống truyền nhiễm, giảm đau… [1], [3]. Chalcone cũng là tiền chất để tổng hợp các flavonoid và các isoflavonoid, một họ chất tồn tại trong tự nhiên có những tác dụng đầy hứa hẹn đối với sức khỏe con người.
Phương pháp tổng hợp chalcone Việc tổng hợp chalcone được thực hiện thông qua các phản ứng ngưng tụ bằng cách sử dụng các xúc tác acid hoặc base. Hiện nay có nhiều phương pháp và quy trình khác nhau được phát triển để tổng hợp chalcone được kể đến là [1], [4]: Phương pháp ngưng tụ Claisen – Schmidt [3]. Phương pháp nghiền [5]. Phương pháp chiếu xạ vi sóng.
Phương pháp chiếu xạ siêu âm. Phương pháp phản ứng Coupling: Heck coupling, Suzuki coupling, phản ứng Witting, phản ứng acyl hóa Friedel – Crafts [1]. Phương pháp ngưng tụ Claisen – Schmidt Trong các phương pháp tổng hợp chalconoid, phương pháp ngưng tụ Claisen – Schmidt là phương pháp được sử dụng nhiều nhất bởi tính hiệu quả và quy trình tổng hợp đơn giản. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt (phản ứng aldol chéo) là phản ứng giữa một aldehyde thơm với một enolate của một aldehyde bão hòa hoặc ketone để tạo ra các Hα, β bất bão hòa.
Trong phương pháp này, acetophenone và các dẫn xuất trải qua quá trình ngưng tụ - phản ứng ghép cặp C-C với xúc tác acid/base trong dung môi phân cực methanol/ethanol ở 50 – 100 oC trong nhiều giờ [6], [7].2: Phương trình tổng quát phản ứng Claisen-Schmidt Phản ứng Claisen-Schmidt với xúc tác base Cơ chế phản ứng với xúc tác base diễn ra theo các giai đoạn [8]: Giai đoạn 1: Quá trình deproton hóa Hα của acetophenone để tạo thành carbanion nhờ xúc tác NaOH. Giai đoạn 2: Phản ứng cộng nucleophile của carbanion vào nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm để tạo chất trung gian hydroxy ketone. Giai đoạn 3: Giai đoạn thủy phân hydroxy ketone tạo thành chalconoid.3: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base 4 Theo cơ chế phản ứng, các dẫn xuất acetophenone đóng vai trò là một tác nhân nucleophile còn các dẫn xuất benzaldehyde là tác nhân electrophile. Bản chất các nhóm thế của dẫn xuất benzaldehyde sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng phản ứng và hiệu suất tạo thành sản phẩm.
Trong môi trường base, các nhóm hydroxy tự do có tính acid yếu của tác chất hydroxyacetophenone tạo thành dạng phenolate có tính ái nhân nên có thể cạnh tranh với tâm ái nhân carbanion ở vị trí Cα, từ đó làm giảm hiệu suất sản phẩm chalcone. Hạn chế của phương pháp này là tốc độ phản ứng chậm và xác suất tạo sản phẩm phụ khá cao, thời gian phản ứng kéo dài và tác chất ban đầu còn dư nhiều [6]. Ngoài ra, hydroxychalcone là tiền chất chính cho việc tổng hợp một số flavonoid có hoạt tính sinh học cao, sự hiện diện của nhóm thế hydroxy trên vòng thơm benzaldehyde cản trở phản ứng aldol xúc tác base làm giảm hiệu suất ngưng tụ. Điều này xảy ra vì khả năng phản ứng của nhóm carbonyl giảm do sự phân chia của việc hình thành anion phenoxide, từ đó làm giảm tính ái điện tử của nhóm aldehyde.
Vì vậy để có thể bảo vệ nhóm thế này, ngăn chặn hình thành ion phenoxide thì có thể sử dụng các xúc tác acid như HCl, BF3, B2O3, AlCl3, SOCl2/EtOH… [9], [10]. Phản ứng Claisen-Schmidt với xúc tác acid Cơ chế phản ứng với xúc tác acid diễn ra theo các giai đoạn: Giai đoạn 1: Xảy ra hai quá trình: sự tautomer hóa giữa dạng ketone và enol và sự proton hóa nhóm carbonyl của aldehyde. Tác nhân ái nhân enol sẽ tấn công vào nhóm carbonyl. Giai đoạn 2: Xảy ra sự chuyển vị proton đến nhóm hydroxy.
Giai đoạn 3: Giai đoạn tautomer hóa giữa dạng ketone và enol. Giai đoạn 4: Giai đoạn tách loại 1, 4 để tạo thành enone proton hóa và tách proton để tạo thành sản phẩm.4: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid Tuy nhiên, việc sử dụng các xúc tác acid có những hạn chế như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng bất lợi và ảnh hưởng nhiều đến môi trường [11]. Phương pháp tổng hợp chalcone dưới sự hỗ trợ của vi sóng Kỹ thuật chiếu xạ vi sóng hiện nay là một phương pháp mạnh trong tổng hợp hữu cơ vì những đóng góp mà nó mang lại: thời gian phản ứng ngắn, điều kiện phản ứng nhẹ, ít sản phẩm phụ, hiệu suất tổng hợp cao… Đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp thành công dẫn xuất chalcone dưới sự hỗ trợ của vi sóng và sử dụng nhiều loại xúc tác khác nhau. Năm 2009, Pawar cùng với cộng sự đã tổng hợp thành công 10 dẫn xuất chalcone dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, phi dung môi, xúc tác NaOH/Al2O3 [12].
6 Năm 2010, Jayapal cùng với cộng sự đã tổng hợp thành công 3 dẫn xuất chalcone dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, phi dung môi, xúc tác K2CO3 [13]. Năm 2011, Dwipen Kakati cùng với cộng sự đã tổng hợp thành công 15 dẫn xuất chalcone dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, phi dung môi, xúc tác I2/Al2O3 [11]. Phương pháp tổng hợp chalcone trong điều kiện phi dung môi, dưới sự hỗ trợ của vi sóng và xúc tác đất sét Ngày nay “Hóa học xanh” đang là xu hướng phổ biến trong nghiên cứu tổng hợp bởi áp lực của môi trường về việc giảm thiểu chất thải. Các ngành công nghiệp hóa chất và sản xuất dược phẩm luôn chịu áp lực để phát triển các phương pháp trong phản ứng hữu cơ thân thiện với môi trường, hiệu quả về mặt chi phí.
Một phương pháp mới, đơn giản, phi dung môi đã được phát triển cho việc tổng hợp chalcone theo hướng thân thiện với môi trường. Các điều kiện phản ứng đơn giản, ít sản phẩm phụ, rút ngắn thời gian phản ứng, phản ứng sạch làm cho phương pháp tổng hợp chalcone trong microwave, tức là sự hỗ trợ của vi sóng là một sự thay thế với nhiều ưu điểm so với các điều kiện phản ứng khác. Các xúc tác dạng đất sét ngày càng được quan tâm bởi đảm bảo tính thân thiện với môi trường và dễ dàng loại bỏ sau phản ứng. Trong phản ứng tổng hợp hữu cơ, đất sét được sử dụng như một chất xúc tác dị thể.
Đất sét đóng vai trò như một xúc tác rắn kiểu acid Lewis với các đặc tính nổi bật như tính điện tích bề mặt (bề mặt hoạt tính), bề mặt riêng nhỏ, độ xốp cao, tính ổn định nhiệt, các trung tâm hoạt động đặc trưng,… [4] Damiano Rocchi và cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất chalcone trong thời gian ngắn bằng phương pháp Microwave, phi dung môi và sử dụng xúc tác đất sét montmorillonite KSF đạt hiệu suất cao [14]. Kế thừa và khắc phục những hạn chế của các nghiên cứu trước, luận văn này thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt trong điều kiện phi dung môi dưới sự hỗ trợ của vi sóng và xúc tác đất sét Montmorillonite K10, các chalconoid sẽ được tổng hợp từ dẫn xuất acetophenone ngưng tụ với các dẫn xuất benzaldehyde. Phương pháp này phù hợp với xu hướng “Hóa học xanh” vì phản ứng hoàn toàn trong microwave, không sử dụng dung môi và giảm thiểu tối đa các tác động tiêu cực đến môi trường bởi dùng xúc tác đất sét. 7 Microwave trong tổng hợp hữu cơ 1.
Giới thiệu vi sóng Vi sóng là sóng điện từ có tần số dao động trong khoảng 0,3 đến 300 GHz tương ứng với bước sóng 1 m – 1 mm được thể hiện ở Hình 1.5: Phổ điện từ Các thiết bị vi sóng gia đình cũng như công nghiệp sử dụng tần số 2,45 GHz ứng với bước sóng 12,25 cm để tránh giao thoa với sóng radio. Ở tần số này, vi sóng không gây nhiễu sóng vô tuyến, sóng điện thoại, chỉ sinh nhiệt chứ không phá hủy các liên hết, năng lượng photon tạo thành khoảng 1,6.10-5 eV – nhỏ hơn năng lượng liên hết H (0,04 – 0,44 eV). Cơ chế gia nhiệt Sự gia nhiệt bằng chiếu vi sóng có kết quả từ sự tương tác giữa vật liệu và sóng. Với bản chất là bức xạ điện từ, vi sóng được chia thành hai hợp phần: điện trường và từ trường (Hình 1.6), trong đó, chỉ có hợp phần điện trường thể hiện tác động đun nóng thông qua hai cơ chế chính là cơ chế phân cực hóa lưỡng cực (Dipolar polarization mechanism) và cơ chế dẫn (Conduction mechanism).6: Sóng điện từ Cơ chế phân cực hóa lưỡng cực (Dipolar polarization mechanism) Khi có dòng điện chạy qua, các phân tử phân cực hay các phân tử có moment lưỡng cực sắp xếp theo hướng xác định với hướng của điện trường.
Khi có dòng xoay chiều, điện trường liên tục đổi chiều, các phân tử lưỡng cực cũng liên tục sắp xếp lại theo chiều của điện trường. Trong vùng bức xạ vi sóng, các phân tử lưỡng cực có thời gian điều chỉnh theo sự thay đổi điện trường nhưng tần số không đủ cao để quay chính xác theo hướng của từ trường.