Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Khung cấu trúc chalcone (1,3-diphenyl-2-propen-1-one) và các dẫn xuất chalconoid là nhóm hợp chất phân bố tự nhiên trong nhiều loài thực vật (hoa, lá, rễ, quả), đóng vai trò quan trọng trong hóa học dược phẩm và tự nhiên. Các dẫn xuất này sở hữu nhiều hoạt tính sinh học giá trị như kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng virus, kháng ung thư, kháng lao, chống sốt rét, chống đông máu, gây độc tế bào và hỗ trợ tim mạch. Ngoài ra, chalcone còn là chất trung gian then chốt trong con đường sinh tổng hợp cũng như tổng hợp hóa học các hợp chất nhóm flavonoid (flavone, flavanone, flavonol, isoflavone, aurone) và các dị vòng có hoạt tính cao.

Tuy nhiên, hàm lượng chalconoid tích lũy trong tự nhiên tương đối thấp, khiến quy trình chiết xuất và phân lập gặp nhiều khó khăn, tốn kém. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp hóa học là giải pháp chủ động nhằm gia tăng sản lượng và tạo ra các dẫn xuất mới. Phương pháp kinh điển để tạo khung chalcone là phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt giữa dẫn xuất acetophenone và dẫn xuất benzaldehyde dưới xúc tác acid hoặc base lỏng trong dung môi hữu cơ (ethanol, methanol). Phương pháp này tồn tại các nhược điểm: thời gian phản ứng kéo dài (nhiều giờ), hiệu suất chưa cao, điều kiện khắc nghiệt, sinh nhiều sản phẩm phụ và sử dụng lượng lớn dung môi hữu cơ gây hại môi trường. Các cải tiến như phương pháp nghiền phi dung môi ở nhiệt độ phòng lại không hiệu quả đối với các dẫn xuất hydroxybenzaldehyde và dễ dẫn đến phản ứng phụ đóng vòng khi dùng 2-hydroxyacetophenone.

Nhằm đáp ứng các tiêu chí của "Hóa học xanh" và nâng cao hiệu quả tổng hợp, khóa luận tập trung nghiên cứu phản ứng ghép cặp C-C giữa acetophenone, 2-hydroxyacetophenone với các dẫn xuất hydroxybenzaldehyde dưới sự hỗ trợ của kỹ thuật chiếu xạ vi sóng, tiến hành trong điều kiện phi dung môi và sử dụng xúc tác acid rắn dị thể đất sét Montmorillonite K10.

Nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận:

  1. Tổng hợp thành công 04 dẫn xuất của chalcone và flavanone thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt phi dung môi có hỗ trợ vi sóng.
  2. Xác định và biện giải cấu trúc hóa học của 04 dẫn xuất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$), phổ tương quan lượng tử đơn hạt nhân (HSQC) và phổ khối lượng (MS).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng ghép cặp C-C giữa 02 hợp chất ketone (acetophenone, 2-hydroxyacetophenone) và 02 hợp chất aldehyde thơm (3-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde) để tạo thành 03 dẫn xuất chalcone và 01 dẫn xuất flavanone.
  • Phạm vi thực nghiệm: Các phản ứng tổng hợp được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Bộ môn Công nghệ Hóa học, Khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP. Hồ Chí Minh; các phép đo phổ NMR và MS được tiến hành tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
  • Thời gian thực hiện: Từ ngày 15/02/2022 đến ngày 01/08/2022 (hoàn thành và thông qua vào tháng 08/2022).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

  1. Cấu trúc Chalcone và phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt: Chalcone có cấu trúc gồm hai vòng thơm liên kết qua mạch ba carbon gồm nhóm carbonyl liên hợp với liên kết đôi $\alpha,\beta$-bất bão hòa. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt diễn ra giữa tác nhân nucleophile (dẫn xuất acetophenone qua dạng enolate hoặc enol) và tác nhân electrophile (dẫn xuất benzaldehyde). Trong môi trường xúc tác acid Lewis, nhóm carbonyl của aldehyde được hoạt hóa bởi tâm acid, tạo điều kiện thuận lợi cho dạng enol của ketone tấn công tạo hợp chất trung gian $\beta$-hydroxyketone, sau đó xảy ra quá trình tách nước để hình thành liên kết đôi liên hợp.

  2. Kỹ thuật vi sóng và cơ chế gia nhiệt: Vi sóng là bức xạ điện từ có tần số dao động từ 0,3 GHz đến 300 GHz (thiết bị thí nghiệm sử dụng tần số chuẩn 2,45 GHz). Năng lượng photon vi sóng không bẻ gãy trực tiếp liên kết hóa học mà chuyển hóa thành nhiệt thông qua hai cơ chế:

    • Cơ chế phân cực hóa lưỡng cực (Dipolar polarization): Sự định hướng lại liên tục của các phân tử có moment lưỡng cực theo điện trường dao động tạo ra nội ma sát sinh nhiệt.
    • Cơ chế dẫn truyền ion (Conduction mechanism): Các phần tử mang điện tích di chuyển qua lại dưới tác dụng của điện trường và va chạm với các phân tử lân cận. Gia nhiệt vi sóng có đặc tính "ngược" so với gia nhiệt truyền thống: truyền nhiệt trực tiếp từ trong lòng khối chất ra ngoài, tốc độ gia nhiệt và làm mát cực nhanh, gradient nhiệt độ đồng đều, loại bỏ hiện tượng thất thoát nhiệt qua thành bình.

  3. Xúc tác đất sét Montmorillonite K10: Montmorillonite K10 là vật liệu đất sét biến tính đóng vai trò xúc tác acid Lewis dị thể, có diện tích bề mặt riêng từ $220\text{--}270\text{ m}^2/\text{g}$, độ xốp cao, cấu trúc lớp và độ bền nhiệt tốt. Xúc tác này thân thiện với môi trường, không độc hại, chi phí thấp, dễ thu hồi sau phản ứng bằng phương pháp lọc cơ học và giúp định hướng chọn lọc sản phẩm.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp tổng hợp hóa học: Tổng hợp phi dung môi có hỗ trợ vi sóng. Các chất phản ứng (5,0 mmol ketone và 5,0 mmol aldehyde) cùng xúc tác Montmorillonite K10 (1,00 g, tương ứng tỷ lệ $0,2\text{ g/mmol}$) được nghiền mịn đồng nhất trong cối thạch anh, nạp vào vial 10 mL và chiếu xạ vi sóng trong thiết bị Discover 2.0 CEM ở nhiệt độ 150 °C trong thời gian 2 giờ.
  • Phương pháp cô lập và tinh sạch:
    • Sản phẩm thô sau phản ứng được hòa tách khỏi xúc tác đất sét bằng 100 mL ethyl acetate, lọc qua giấy lọc và cô quay đuổi dung môi ở 45 °C để thu hỗn hợp thô.
    • Tinh sạch bằng sắc ký cột cổ điển (Column chromatography - CC) với pha tĩnh là silica gel 60 ($0,063\text{--}0,200\text{ mm}$), tỷ lệ silica gel/mẫu là 30:1 (khối lượng), đường kính cột sơ cấp $\Phi = 1,5\text{ cm}$ (27–30 g silica gel) và cột thứ cấp $\Phi = 1,0\text{ cm}$ (18–20 g silica gel). Hệ dung môi giải ly sử dụng $n\text{-hexane} : \text{ethyl acetate}$ có độ phân cực tăng dần từ 8:2 đến 6:4 ($v/v$).
  • Phương pháp kiểm nghiệm và phân tích cấu trúc:
    • Sắc ký lớp mỏng (TLC): Sử dụng bản mỏng Silica gel $60\text{ F}_{254}$, soi dưới đèn UV ở bước sóng 254 nm và 365 nm; khảo sát qua 3 hệ dung môi có độ phân cực tăng dần gồm Hệ A ($n\text{-hexane} : \text{EtOAc} = 9:1$), Hệ B ($8:2$) và Hệ C ($75:25$).
    • Đo điểm nóng chảy ($M_p$): Xác định bằng ống Thiele chứa chất lỏng truyền nhiệt glycerol, mẫu nạp vào ống vi quản hàn kín một đầu ($1\text{--}1,5\text{ mm}$), quan sát trạng thái chuyển pha qua kính lúp và nhiệt kế.
    • Phân tích phổ: Phổ $^1\text{H-NMR}$ (600 MHz) và $^{13}\text{C-NMR}$ (150 MHz) đo trên máy Bruker Avance III spectrometer sử dụng dung môi $\text{CDCl}_3$; phổ 2D HSQC dùng để gán tương quan proton-carbon; phổ khối lượng MS đo trên thiết bị LC–MSD–Trap–SL (Agilent Technologies).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về khung cấu trúc chalcone, danh pháp IUPAC (1,3-diphenyl-2-propen-1-one), phân loại và các hoạt tính sinh học của chalconoid tự nhiên. Tác giả tổng hợp các phương pháp điều chế chalcone hiện nay, phân tích chi tiết cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt qua hai môi trường xúc tác base và acid, nêu rõ ảnh hưởng của các nhóm thế rút/đẩy điện tử trên vòng benzene đến mật độ điện tích tại carbon carbonyl và hiệu suất phản ứng.

Chương này cũng trình bày nguyên lý vật lý của sóng vi sóng (tần số 2,45 GHz), hai cơ chế sinh nhiệt vi mô (phân cực lưỡng cực và dẫn truyền ion), đồng thời so sánh ưu thế vượt trội của gia nhiệt vi sóng (gia nhiệt nhanh, phân bố nhiệt đồng nhất, tiết kiệm năng lượng) so với gia nhiệt đối lưu truyền thống. Tác giả điểm luận các công trình tiêu biểu ứng dụng vi sóng trong tổng hợp chalcone (Jayapal và cộng sự năm 2010 với $\text{K}_2\text{CO}_3$; Dwipen Kakati và cộng sự năm 2011 với $\text{I}_2/\text{Al}_2\text{O}_3$; Damiano Rocchi và cộng sự với Montmorillonite KSF) và xác lập tính cấp thiết của việc sử dụng xúc tác đất sét Montmorillonite K10 trong điều kiện phi dung môi.

Chương 2: Thực nghiệm – Phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả toàn bộ quy trình thực nghiệm, thông số hóa chất, thiết bị và phương pháp phân tích. Tác giả quy định các tỷ lệ mol tác chất ($1:1$), lượng xúc tác ($0,2\text{ g/mmol}$ tác chất), điều kiện phản ứng vi sóng ($150\text{ }^\circ\text{C}$, 2 giờ) cho 4 quy trình tổng hợp:

  1. Tổng hợp hợp chất HL01 từ 2-hydroxyacetophenone (0,60 mL; 5,0 mmol) và 4-hydroxybenzaldehyde (0,61 g; 5,0 mmol).
  2. Tổng hợp hợp chất HL03 từ 2-hydroxyacetophenone (0,60 mL; 5,0 mmol) và 3-hydroxybenzaldehyde (0,61 g; 5,0 mmol).
  3. Tổng hợp hợp chất HL05 từ acetophenone (0,58 mL; 5,0 mmol) và 4-hydroxybenzaldehyde (0,61 g; 5,0 mmol).
  4. Tổng hợp hợp chất HL06 từ acetophenone (0,58 mL; 5,0 mmol) và 3-hydroxybenzaldehyde (0,61 g; 5,0 mmol).

Chương 2 cũng trình bày chi tiết kỹ thuật sắc ký cột (tỷ lệ pha tĩnh/mẫu 30:1, tỷ lệ chiều cao/đường kính cột 8:1), phương pháp kiểm tra độ tinh sạch bằng TLC trên 3 hệ dung môi chuẩn A, B, C, quy trình đo điểm nóng chảy trên ống Thiele và các thông số kỹ thuật của hệ thống đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân và phổ khối lượng.

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày chi tiết kết quả thực nghiệm, tính chất hóa lý, hiệu suất, độ tinh khiết và biện giải dữ liệu phổ cấu trúc của 4 hợp chất:

  1. Hợp chất HL01 ((E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one):

    • Tinh thể rắn màu vàng cam, $M_p = 157\text{--}158\text{ }^\circ\text{C}$ (tài liệu: $161\text{--}162\text{ }^\circ\text{C}$), thu được 516 mg, hiệu suất 43%. TLC cho 1 vết đơn với $R_f$ lần lượt là 0,11 (Hệ A), 0,33 (Hệ B), 0,40 (Hệ C).
    • Phổ MS cho mũi ion phân tử $[M+\text{H}]^+ = 240,7$ phù hợp với công thức $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_3$.
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận cấu hình trans qua hai tín hiệu mũi đôi có hằng số ghép lớn: $\delta_\text{H} 7,85\text{ ppm}$ ($d, ^3J = 15\text{ Hz}, \text{H}\beta, 1\text{H}$) và $\delta\text{H} 7,54\text{ ppm}$ ($d, ^3J = 15,6\text{ Hz}, \text{H}\alpha, 1\text{H}$). Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ ghi nhận 15 tín hiệu carbon với mũi carbonyl đặc trưng tại $\delta\text{C} 193,74\text{ ppm}$, $\text{C}\alpha$ tại 117,76 ppm và $\text{C}\beta$ tại 145,27 ppm.

  2. Hợp chất HL03 (2-(3-hydroxyphenyl)chroman-4-one):

    • Tác giả phát hiện phản ứng giữa 2-hydroxyacetophenone và 3-hydroxybenzaldehyde không dừng lại ở dạng chalcone mà tự đóng vòng nội phân tử tạo dẫn xuất flavanone HL03.
    • Chất rắn kết tinh màu nâu nhạt, $M_p = 142\text{--}144\text{ }^\circ\text{C}$ (tài liệu: $138\text{--}140\text{ }^\circ\text{C}$), thu được 696 mg, hiệu suất 58%. TLC cho $R_f$ là 0,05 (Hệ A), 0,31 (Hệ B), 0,43 (Hệ C).
    • Phổ MS có $[M+\text{H}]^+ = 240,9$ ($\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_3$).
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ thể hiện rõ khung flavanone với các tín hiệu của vòng pyranone: proton bất đối $\text{H}2$ tại $\delta\text{H} 5,44\text{ ppm}$ ($dd, ^1J = 13,2\text{ Hz}, ^2J = 3\text{ Hz}, 1\text{H}$) và 02 proton không tương đương của nhóm $>\text{CH}2$ tại $\text{C}3$ gồm $\text{H}{3a}$ tại $\delta\text{H} 3,06\text{ ppm}$ ($dd, ^1J = 16,8\text{ Hz}, ^2J = 3,6\text{ Hz}, 1\text{H}$) và $\text{H}{3b}$ tại $\delta\text{H} 3,90\text{ ppm}$ ($dd, ^1J = 16,8\text{ Hz}, ^2J = 3\text{ Hz}, 1\text{H}$). Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ cho tín hiệu $\text{C}3$ bão hòa tại $\delta\text{C} 44,64\text{ ppm}$, $\text{C}2$ tại $\delta\text{C} 79,25\text{ ppm}$ và carbonyl $\text{C}4$ tại $\delta\text{C} 192,20\text{ ppm}$.

  3. Hợp chất HL05 ((E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one):

    • Tinh thể màu vàng cam, $M_p = 181\text{--}182\text{ }^\circ\text{C}$, khối lượng thu được 504 mg, hiệu suất 45%. TLC cho $R_f$ lần lượt là 0,08 (Hệ A), 0,26 (Hệ B), 0,40 (Hệ C).
    • Phổ MS cho mũi $[M+\text{H}]^+ = 224,8$ ($\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_2$).
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ thể hiện liên kết đôi trans qua tín hiệu $\delta_\text{H} 7,78\text{ ppm}$ ($d, ^3J = 15,6\text{ Hz}, \text{H}\beta, 1\text{H}$) và $\delta\text{H} 7,40\text{ ppm}$ ($d, ^3J = 15,6\text{ Hz}, \text{H}\alpha, 1\text{H}$). Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ xác nhận 15 tín hiệu carbon với nhóm carbonyl tại $\delta\text{C} 191,00\text{ ppm}$, $\text{C}\alpha$ tại 119,80 ppm và $\text{C}\beta$ tại 145,08 ppm.

  4. Hợp chất HL06 ((E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one):

    • Chất rắn kết tinh màu xanh lục nhạt, $M_p = 164\text{--}166\text{ }^\circ\text{C}$, khối lượng thu được 705,6 mg, hiệu suất 63%. TLC cho $R_f$ lần lượt là 0,11 (Hệ A), 0,33 (Hệ B), 0,48 (Hệ C).
    • Phổ MS cho mũi $[M+\text{H}]^+ = 224,8$ ($\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_2$).
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận cấu hình trans với $\delta_\text{H} 7,76\text{ ppm}$ ($d, ^3J = 15,6\text{ Hz}, \text{H}\beta, 1\text{H}$) và $\delta\text{H} 7,50\text{ ppm}$ ($d, ^3J = 16,2\text{ Hz}, \text{H}\alpha, 1\text{H}$). Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ ghi nhận nhóm carbonyl tại $\delta\text{C} 190,72\text{ ppm}$, $\text{C}\alpha$ tại 122,51 ppm và $\text{C}\beta$ tại 144,61 ppm.

Cuối chương, tác giả đề xuất và luận giải chi tiết cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt xúc tác bởi các tâm acid Lewis trên bề mặt Montmorillonite K10 đối với HL01, HL05, HL06 và cơ chế cộng ái nhân nội phân tử (oxa-Michael addition) của nhóm 2'-hydroxy vào liên kết đôi $\alpha,\beta$-bất bão hòa dẫn đến hiện tượng đóng vòng tạo flavanone HL03.

Kết quả và đóng góp

Tổng hợp số liệu thực nghiệm

Ký hiệu Tên hợp chất Công thức phân tử Khối lượng (mg) Hiệu suất (%) Điểm nóng chảy thực nghiệm ($^\circ\text{C}$) Điểm nóng chảy tham khảo ($^\circ\text{C}$) Trạng thái / Màu sắc
HL01 (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_3$ 516,0 43% 157 – 158 161 – 162 Tinh thể rắn màu vàng cam
HL03 2-(3-hydroxyphenyl)chroman-4-one $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_3$ 696,0 58% 142 – 144 138 – 140 Chất rắn kết tinh màu nâu nhạt
HL05 (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_2$ 504,0 45% 181 – 182 — Chất rắn kết tinh màu vàng cam
HL06 (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one $\text{C}{15}\text{H}{12}\text{O}_2$ 705,6 63% 164 – 166 — Chất rắn kết tinh màu xanh lục nhạt

Tổng hợp dữ liệu phổ tiêu biểu

Ký hiệu Khối phổ MS $[M+\text{H}]^+$ ($m/z$) $^1\text{H-NMR}$: $\delta\text{H}_\alpha$ (ppm), $J$ (Hz) $^1\text{H-NMR}$: $\delta\text{H}_\beta$ (ppm), $J$ (Hz) $^{13}\text{C-NMR}$: $\delta\text{C}_{=\text{O}}$ (ppm) $^{13}\text{C-NMR}$: $\delta\text{C}\alpha / \delta\text{C}\beta$ (ppm)
HL01 240,7 7,54 ($d, J=15,6$) 7,85 ($d, J=15,0$) 193,74 117,76 / 145,27
HL03 240,9 $\text{H}_2: 5,44\text{ }(dd)$ $\text{H}_3: 3,06\text{ & }3,90\text{ }(dd)$ 192,20 $\text{C}_2: 79,25\text{ / }\text{C}_3: 44,64$
HL05 224,8 7,40 ($d, J=15,6$) 7,78 ($d, J=15,6$) 191,00 119,80 / 145,08
HL06 224,8 7,50 ($d, J=16,2$) 7,76 ($d, J=15,6$) 190,72 122,51 / 144,61

Đóng góp của đề tài

  • Đóng góp về mặt phương pháp: Chứng minh tính khả thi và hiệu quả của quy trình tổng hợp chalconoid trong điều kiện phi dung môi, có sự hỗ trợ của bức xạ vi sóng và xúc tác rắn Montmorillonite K10. Phương pháp này rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 2 giờ, loại bỏ hoàn toàn dung môi phản ứng độc hại, đáp ứng các tiêu chuẩn của hóa học xanh.
  • Đóng góp về mặt học thuật và thực nghiệm:
    • Tổng hợp thành công và làm sáng tỏ toàn diện cấu trúc của 4 dẫn xuất hydroxyl hóa của chalcone và flavanone bằng hệ thống dữ liệu phổ đa chiều ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, MS).
    • Làm rõ quy luật phản ứng: khi sử dụng 2-hydroxyacetophenone phản ứng với 4-hydroxybenzaldehyde thì thu được chalcone mạch hở HL01 (nhờ liên kết hydro nội phân tử bền vững hoặc tương tác bề mặt xúc tác hạn chế đóng vòng), trong khi phản ứng với 3-hydroxybenzaldehyde lại ưu tiên đóng vòng tạo flavanone HL03.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu:

    • Phạm vi khảo sát mới dừng lại ở 4 dẫn xuất cụ thể với các nhóm thế hydroxy ở vị trí meta và para; quy mô phản ứng dừng ở mức độ phòng thí nghiệm (5,0 mmol tác chất).
    • Nghiên cứu chưa tiến hành đánh giá khả năng thu hồi và tái sử dụng (recyclability) của xúc tác Montmorillonite K10 qua nhiều chu kỳ phản ứng.
    • Chưa thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro (kháng oxy hóa, kháng khuẩn, kháng viêm hoặc gây độc tế bào) đối với các sản phẩm đã tinh sạch.

  • Hướng nghiên cứu tiếp:

    • Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất chalcone và flavonoid với các nhóm thế khác (methoxy, halogen, nitro, amino) trên cả hai vòng thơm.
    • Khảo sát tối ưu hóa các thông số phản ứng vi sóng (công suất vi sóng, nhiệt độ từ 100–180 °C, thời gian phản ứng và tỷ lệ khối lượng xúc tác/tác chất).
    • Nghiên cứu quy trình rửa, hoạt hóa và tái sử dụng xúc tác Montmorillonite K10.
    • Thực hiện thử nghiệm hoạt tính sinh học thực tế của các hợp chất HL01, HL03, HL05, HL06 để định hướng ứng dụng trong dược phẩm.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng tham khảo: Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa Dược và Công nghệ Hóa học - Thực phẩm.
  • Nội dung có giá trị ứng dụng cao:
    • Quy trình tổng hợp vi sóng phi dung môi: Cung cấp chi tiết thông số thực nghiệm, kỹ thuật phối trộn cối thạch anh và vận hành phản ứng vi sóng với xúc tác dị thể.
    • Kỹ thuật tinh sạch và kiểm nghiệm: Cung cấp quy trình phân tách sắc ký cột silica gel (tỷ lệ pha tĩnh, hệ dung môi giải ly gradient) và hệ thống 3 hệ dung môi TLC chuẩn để kiểm tra độ tinh khiết của chalcone.
    • Tài liệu biện giải phổ: Bộ dữ liệu phân tích chi tiết phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC) và phổ khối lượng (MS) là tài liệu tham khảo mẫu mực cho việc quy gán cấu trúc các hợp chất chalcone và dị vòng flavanone.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng giữa 2-hydroxyacetophenone và 3-hydroxybenzaldehyde lại tạo thành flavanone HL03 thay vì chalcone mạch hở?
Trong phản ứng này, sau khi tạo thành chất trung gian chalcone có nhóm 2'-hydroxy, nhóm -OH phenolic ở vị trí ortho đóng vai trò là tác nhân ái nhân mang cặp electron tự do tấn công nội phân tử vào liên kết đôi $\text{C}\alpha=\text{C}\beta$ bất bão hòa (phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử) dẫn đến sự đóng vòng dị nguyên tố oxy tạo khung pyranone của flavanone (2-(3-hydroxyphenyl)chroman-4-one).

2. Dấu hiệu đặc trưng nào trên phổ $^1\text{H-NMR}$ giúp xác định cấu trúc dạng flavanone của hợp chất HL03?
Dấu hiệu đặc trưng nhất là sự biến mất của hệ 2 proton liên kết đôi trans ($\text{H}\alpha, \text{H}\beta$) và sự xuất hiện của hệ proton vòng pyranone: proton bất đối $\text{H}2$ cho mũi đôi-đôi tại $\delta\text{H} 5,44\text{ ppm}$ ($J = 13,2\text{ Hz}$ và $3\text{ Hz}$), cùng 2 proton không tương đương trên carbon bão hòa $\text{C}3$ ($\text{H}{3a}$ tại $\delta_\text{H} 3,06\text{ ppm}$ và $\text{H}{3b}$ tại $\delta\text{H} 3,90\text{ ppm}$, $J = 16,8\text{ Hz}$).

3. Căn cứ vào thông số nào trên phổ $^1\text{H-NMR}$ để khẳng định các chalcone HL01, HL05 và HL06 có cấu hình trans?
Cấu hình trans (đồng phân E) của liên kết đôi $>\text{C}=\text{C}<$ được khẳng định dựa vào hằng số ghép spin-spin ($^3J_{\text{H},\text{H}}$) lớn giữa proton $\text{H}\alpha$ và $\text{H}\beta$, cụ thể: HL01 có $J = 15,0\text{--}15,6\text{ Hz}$; HL05 có $J = 15,6\text{ Hz}$; HL06 có $J = 15,6\text{--}16,2\text{ Hz}$.

4. Vai trò của xúc tác Montmorillonite K10 trong phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt vi sóng là gì?
Montmorillonite K10 đóng vai trò là chất xúc tác acid Lewis rắn dị thể. Bề mặt và các tâm acid của đất sét giúp hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde thơm, thúc đẩy quá trình enol hóa ketone, tạo điều kiện cho phản ứng ngưng tụ và tách nước diễn ra nhanh chóng mà không cần dung môi lỏng.

5. Hợp chất nào đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất và thấp nhất trong khóa luận?
Hợp chất đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất là chalcone HL06 ((E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one) với hiệu suất 63% (thu được 705,6 mg). Hợp chất có hiệu suất thấp nhất là chalcone HL01 ((E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one) với hiệu suất 43% (thu được 516,0 mg).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Lê Thanh Huy đã thực hiện thành công phản ứng ghép cặp C-C tổng hợp 03 dẫn xuất chalcone (HL01, HL05, HL06) và 01 dẫn xuất flavanone (HL03) dưới điều kiện vi sóng phi dung môi với xúc tác Montmorillonite K10 ở 150 °C trong 2 giờ. Cấu trúc hóa học của toàn bộ 4 hợp chất đã được xác định và chứng minh đầy đủ thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC), phổ khối lượng (MS), sắc ký lớp mỏng và nhiệt độ nóng chảy. Công trình đã chứng minh tính ưu việt của phương pháp tổng hợp hữu cơ xanh hỗ trợ bởi vi sóng, mang lại hiệu suất từ 43% đến 63% và đóng góp nguồn dữ liệu thực nghiệm có giá trị tham khảo cao cho lĩnh vực hóa học các hợp chất thiên nhiên và hóa dược.