CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái quát về chalcone Chalcone (C15H12O) là một ketone thơm, có tên gọi theo danh pháp IUPAC là 1,3- diphenyl-2-propen-1-one. Chalcone được cấu tạo bởi hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon – α, β và carbonyl không bão hòa (Hình 1.1: Khung sườn cơ bản của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone. Các chalconoid xuất hiện nhiều trong tự nhiên, chủ yếu được tìm thấy trong hoa, lá, rễ, trái của thực vật, chúng mang các nhóm thế như -OH, -OCH3, glycoside trên 02 vòng benzene và có màu vàng, cam, nâu. Khung sườn chalcone được xem là khung cơ bản để tổng hợp các chalconoid mang các nhóm thế khác nhau.
Trong lĩnh vực Dược, chalcone là một hợp chất rất được quan tâm bởi những hoạt tính sinh học đáng mong đợi như kháng ung thư, kháng oxy hóa, chống bệnh sốt rét kháng viêm, kháng bệnh lao, gây độc tế bào, chống đông máu, hỗ trợ hoạt động tim mạch,… Bên cạnh đó, trong tự nhiên, chalcone là hợp chất trung gian trong quá trình sinh tổng hợp các chất dẫn chất thuộc flavonoid như flavone, flavanone, flavonol, isoflavone, aurone,… Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, chalcone là nguyên liệu tổng hợp các flavonoid nêu trên thông qua các phản ứng đồng phân hóa [1] và các dẫn chất dị vòng có tiềm năng và hoạt tính sinh học cao.2 Phương pháp tổng hợp Chalconoid Việc tổng hợp các hợp chất chalconoid được thực hiện thông qua phản ứng ngưng tụ bằng cách sử dụng xúc tác. Một số phương pháp tổng hợp chalconoid có thể được kể 1 đến bao gồm: phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base trong môi trường có dung môi [2, 3], phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt bằng phương pháp nghiền [4], phương pháp chiếu xạ vi sóng [5-7], phương pháp chiếu xạ siêu âm, các phản ứng Coupling như Heck coupling, Sonogashira isomerization coupling, Suzuki- Miyaura coupling, Julia-Kocienski, phản ứng Witting, phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts [8].1 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt 1.1 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là phương pháp thường được sử dụng trong quá trình tổng hợp chalconoid vì tính đơn giản và ít tốn kém hơn so với các phương pháp khác. Trong phương pháp này, dẫn xuất acetophenone và dẫn xuất benzaldehyde trải qua phản ứng ghép cặp C-C dưới sự hiện diện của xúc tác acid hoặc base. Phản ứng được thực hiện trong dung môi ethanol/methanol tại 50–100 ℃ trong nhiều giờ [2, 3].
Xúc tác base thường dùng là NaOH [9-11], KOH [12], và Ba(OH)2 [13]. Ngoài ra một số xúc tác dạng base khác như magnesium t-butoxide [14], potassium carbonate [15], phosphate/ NaNO3 tự nhiên [16, 17], KF/phosphate tự nhiên [18] và piperidine [19] cũng được sử dụng.2: Quy trình tổng hợp các chalconoid từ các dẫn xuất acetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde Cơ chế phản ứng với xúc tác base được diễn ra theo các giai đoạn sau: - Giai đoạn 1: Quá trình tách proton H của acetophenone bởi xúc tác NaOH để hình thành carbanion. - Giai đoạn 2: Phản ứng cộng ái nhân của carbanion với nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm để tạo chất trung gian β-hydroxy ketone. 2 - Giai đoạn 3: Giai đoạn tách nước của hydroxy ketone tạo thành chalconoid.
Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác base để tổng hợp chalcone được biểu diễn trong Hình 1.3: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác base Theo cơ chế này, các dẫn xuất acetophenone đóng vai trò là một tác nhân nucleophile, còn các dẫn xuất benzaldehyde sẽ là tác nhân electrophile. Việc thay đổi các nhóm thế trên vòng thơm sẽ ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất phản ứng. Các nhóm thế hút hay đẩy điện tử của các dẫn xuất benzaldehyde sẽ gây ảnh hưởng đến mật độ điện tích trên C-carbonyl. Nếu là các nhóm thế rút điện tử thì mật độ điện tích trên C-carbonyl giảm nên enolate dễ tấn công hơn; ngược lại, nếu là các nhóm thế đẩy điện tử ở vị trí ortho, para thì sẽ làm giảm tính ái điện tử của nhóm carbonyl do hiệu ứng cộng hưởng, từ đó giảm hiệu suất tổng hợp chalcone [5].
Nhược điểm của phương pháp này là thời gian phản ứng kéo dài và tạo ra các sản phẩm phụ [2]. Bên cạnh đó, hoạt tính đa dạng của chalcone chủ yếu đến từ số lượng và vị trí của nhóm hydroxy, methoxy và các nhóm thế khác trên cả hai vòng A và B [20]. Tuy nhiên sự hiện diện của các nhóm -OH trên các dẫn xuất aldehyde ban đầu có thể làm 3 giảm hiệu suất ngưng tụ do các nhóm hình thành dạng phenoxide, từ đó làm giảm tính ái điện tử của nhóm aldehyde [21, 22]. Vì vậy, các xúc tác acid như HCl, BF3, AlCl3, SOCl2/EtOH được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ [1, 21, 23].
Cơ chế phản ứng trong môi trường acid được diễn ra theo các giai đoạn sau: - Giai đoạn 1: Xảy ra hai quá trình, sự tautomer hoá ketone tạo thành enol và sự proton hoá nhóm carbonyl của aldehyde. Tác nhân ái nhân enol sẽ tấn công vào nhóm carbonyl. - Giai đoạn 2: Xảy ra sự chuyển vị proton đến nhóm hydroxyl. - Giai đoạn 3: Xảy ra sự tautomer hoá giữa dạng ketone và enol.
- Giai đoạn 4: Xảy ra quá trình tách loại 1,4 để tạo thành enone proton hoá. Cuối cùng là sự tách proton để tạo thành sản phẩm. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid để tổng hợp chalcone được biểu diễn trong Hình 1. Việc tổng hợp bằng các xúc tác acid cũng gặp nhiều khó khăn như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và gây nhiều ảnh hưởng đến môi trường [6].4: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid 1.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt trong điều kiện phi dung môi bằng phương pháp nghiền Nhằm hạn chế các chất độc hại thải ra môi trường, chẳng hạn như dung môi hữu cơ, ngày nay, “hóa học xanh” đang là xu hướng trong nghiên cứu tổng hợp.
Kế thừa và khắc phục những hạn chế của phương pháp tổng hợp có dung môi, phương pháp tổng hợp phi dung môi cho thấy tính hiệu quả về mặt thời gian phản ứng, hiệu suất và thân thiện với môi trường. Bằng phương pháp này, các chalconoid đã được tổng hợp bằng cách nghiền hỗn hợp gồm các methyl ketone, benzaldehyde và NaOH trong cối thạch anh ở nhiệt độ phòng [24]. Tuy nhiên, phương pháp này không hiệu quả đối với các dẫn xuất hydroxybenzaldehyde. Ngoài ra, nếu sử dụng dẫn xuất 2-hydroxyacetophenone thì nhóm -OH sẽ chuyển thành 5 dạng phenolate tấn công vào nhóm carbonyl , bất bão hòa của sản phẩm chalcone dẫn đến việc đóng vòng tạo flavanone [6].2 Phương pháp tổng hợp chalcone trong điều kiện phi dung môi, có sự hỗ trợ của vi sóng và xúc tác đất sét 1.1 Giới thiệu về vi sóng [25] Vi sóng là sóng điện từ có tần số dao động trong khoảng 0,3 GHz đến 300 GHz, nó nằm trong quang phổ điện từ giữa sóng hồng ngoại và sóng vô tuyến có bước sóng từ 0,01 m đến 1 m.
Hầu hết các thí nghiệm hóa học vi sóng đều sử dụng tần số 2,450 (± 0,050) GHz tương ứng với bước sóng 12,24 cm để tránh sự giao thoa với sóng vô tuyến.5: Quang phổ điện từ Các kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng năng lượng photon của vi sóng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown nên nó không thể bẻ gãy các liên kết hóa học. Vì vậy vi sóng không thể gây ra các phản ứng hóa học bằng cách hấp thụ trực tiếp năng lượng điện từ trường mà chỉ tác dụng nhiệt lên các phản ứng.2 Cơ chế gia nhiệt [25] Sự gia nhiệt bằng chiếu xạ vi sóng là kết quả tương tác giữa vật chất và sóng. Với bản chất là bức xạ điện từ, vi sóng được chia thành hai hợp phần: điện trường và từ trường, trong đó chỉ có hợp phần điện trường có tác dụng đun nóng thông qua hai cơ chế chính: a) Cơ chế phân cực hóa lưỡng cực (Dipolar polarization mechanism) Khi chiếu xạ bằng vi sóng vào các phân tử có moment lưỡng cực, phân tử đó sẽ sắp xếp theo hướng xác định với điện trường đặt vào. Vì điện trường liên tục đảo chiều nên các 6 phân tử lưỡng cực liên tục sắp xếp lại theo định hướng của điện trường.
Ở 2,45 GHz, các phân tử có thời gian điều chỉnh theo hướng điện trường nhưng không theo đúng trường dao động. Sự định hướng liên tục này của các phân tử dẫn đến ma sát và do đó sinh ra nhiệt. b) Cơ chế dẫn nhiệt do sự di chuyển của các ion (Conduction mechanism) Đối với các phân tử mang điện tích, dưới tác dụng của thành phần điện trường trong bức xạ vi sóng, chúng sẽ chuyển động qua lại và va chạm với các phân tử hoặc nguyên tử lân cận. Những va chạm này gây ra chuyển động và sinh ra nhiệt.6: Cơ chế gia nhiệt Bên cạnh đó, do năng lượng tương tác với các phân tử với tốc độ rất cao, các phân tử sẽ không có thời gian giãn ra, nên nhiệt sinh ra, trong thời gian ngắn, có thể cao hơn nhiều so với nhiệt độ được ghi nhận trong toàn bộ hỗn hợp phản ứng, điều này có thể gây ra hiện tượng quá nhiệt cục bộ.
So sánh giữa phản ứng gia nhiệt thông thường và phản ứng gia nhiệt bằng vi sóng Trong điều kiện gia nhiệt thông thường, nhiệt lượng truyền đến thể tích mẫu, trước hết sẽ dùng để gia nhiệt cho thành bình phản ứng, sau đó mới đến các thành phần (mẫu chất) bên trong. Vậy nên một lượng lớn năng lượng được cung cấp sẽ thất thoát ra môi trường bên ngoài thông qua quá trình dẫn nhiệt của vật liệu và dòng đối lưu. Quá trình dẫn nhiệt trong phương pháp gia nhiệt thông thường sẽ không đồng nhất, phụ thuộc vào độ dẫn 7 nhiệt của vật liệu, nhiệt dung riêng, khối lượng riêng,. Điều này dẫn đến nhiệt phân bố không đồng đều trong mẫu chất và gradient nhiệt độ rất cao.
Đối với phương pháp gia nhiệt bằng vi sóng, đồ thị nhiệt độ theo thời gian cho thấy quá trình gia nhiệt cũng như quá trình làm mát diễn ra rất nhanh, trong khi phương pháp thông thường lại diễn ra chậm. Gradient nhiệt độ cũng chỉ ra rằng chiếu xạ vi sóng làm tăng nhiệt độ toàn bộ khối vật chất đồng đều và đồng thời, trong khi ở phương pháp thông thường thì thành bình phản ứng nóng lên trước (Hình 1.7: So sánh về ưu điểm gia nhiệt của vi sóng với gia nhiệt thông thường 1.