Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Của 2-Pyrrolidinone Dựa Vào Phản Ứng Nhiều Thành Phần

Bài viết trình bày tổng hợp các dẫn xuất của 2 pyrrolidinone thông qua phản ứng nhiều thành phần, khám phá ứng dụng và tiềm năng trong hóa học.

• Tác giả: Trương Đình Quang
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
• Trường học: Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Sư phạm
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Của 2-Pyrrolidinone Dựa Vào Phản Ứng Nhiều Thành Phần
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Đà Nẵng

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 0.1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
• 0.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU
• 0.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 0.2.2. Mục tiêu nghiên cứu
• 0.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 0.4. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 0.4.1. Tổng quan về lý thuyết
• 0.4.2. Nghiên cứu thực nghiệm
• 0.5. BỐ CỤC LUẬN VĂN
• 1. CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
• 1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
• 1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần
• 1.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần
• 1.4. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 1.4.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone
• 1.4.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone
• 1.4.3. Ứng dụng của 2-pyrrolidinone và dẫn xuất
• 1.4.4. Phản ứng điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone
• 2. CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT
• 2.2. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG
• 2.2.1. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate
• 2.2.2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde, m-nitroaniline và diethyl acetylenedicarboxylate
• 2.2.3. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, benzylamine và diethyl acetylenedicarboxylate
• 2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP
• 2.3.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography)
• 2.3.2. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
• 2.3.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.3.4. Phương pháp phổ khối lượng (MS)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZYLAMINE, 4-NITROBENZALDEHYDE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE
• 3.1.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.1.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
• 3.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
• 3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE, M-NITROANILINE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE
• 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
• 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
• 3.3. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ P-TOLUALDEHYDE, BENZYLAMINE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE
• 3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
• 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Tổng Hợp Dẫn Xuất 2 Pyrrolidinone MCRs

Nâng cao chất lượng y tế và cải thiện sức khỏe con người là một trong những vấn đề cấp thiết của xã hội hiện đại. Dược phẩm đóng vai trò quan trọng trong việc giải quyết vấn đề này. Nghiên cứu dược phẩm đã được tiến hành trong nhiều năm, nhưng thách thức lớn nhất là tìm ra phương pháp điều chế thuốc hiệu quả về mặt kinh tế và có hoạt tính sinh học cao. Phản ứng đa thành phần (MCRs) nổi lên như một giải pháp đầy hứa hẹn. MCRs mở ra hướng đi mới trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học, đặc biệt là dược phẩm. So với các phản ứng khác, MCRs có vai trò quan trọng nhờ khả năng kết hợp ba hoặc nhiều chất tham gia vào một phản ứng duy nhất, tạo ra sản phẩm chứa đầy đủ các thành phần. Ưu điểm của MCRs bao gồm thời gian phản ứng ngắn, nguyên liệu đơn giản, dễ kiếm, giá thành thấp và thân thiện với môi trường. Theo [5], MCRs dựa trên tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa khung 2-pyrrolidinone, có vị thế quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, hoạt tính sinh học mạnh và tiềm năng lớn trong phát triển thuốc, sản phẩm tự nhiên và hóa nông nghiệp. [6]

1.1. Giới Thiệu Chung Về Phản Ứng Nhiều Thành Phần MCR

Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng tổng hợp trong đó ba hay nhiều chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm, với các chất thành phần đều góp phần tạo nên sản phẩm. MCRs phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác và nồng độ các chất ban đầu [3], [15]. Phản ứng Strecker, một trong những ví dụ lâu đời nhất của MCRs, đã được biết đến từ năm 1850. Sự phổ biến của MCRs tăng lên nhanh chóng sau phản ứng 4 thành phần của Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959. Từ đó, MCRs được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá các chất có hoạt tính sinh học.

1.2. Ưu Điểm Vượt Trội Của Phản Ứng MCR Trong Hóa Học

Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong hóa học vì tính phổ biến và khả năng tạo ra lượng lớn sản phẩm. Quá trình này cho phép cô lập và tinh chế các phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao, tạo ra các hợp chất trung gian. Một ưu điểm khác là sử dụng nguyên liệu đơn giản, sẵn có, thí nghiệm đơn giản, nguyên liệu chưa qua tinh chế có giá thành thấp và thân thiện với môi trường, cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa, trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng [9], [5].

II. Thách Thức Giải Pháp Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất Pyrrolidinone

Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm và sản phẩm tự nhiên. Các sản phẩm tự nhiên chứa 2-pyrrolidinone thường có hoạt tính sinh học mạnh. Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất này gặp nhiều thách thức, bao gồm thời gian phản ứng dài, điều kiện khắc nghiệt, sử dụng dung môi hữu cơ độc hại, nhiệt độ cao, chi phí cao, hiệu suất thấp và chất phản ứng có hại cho môi trường. Để giải quyết những thách thức này, phương pháp dựa trên phản ứng nhiều thành phần (MCRs) nổi lên như một giải pháp hiệu quả. MCRs mang lại nhiều ưu điểm như an toàn hơn, dễ thực hiện, hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn [5].

2.1. Các Hạn Chế Của Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Các nghiên cứu trước đây về tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone thường gặp phải một số hạn chế đáng kể. Thời gian phản ứng kéo dài, đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt như nhiệt độ cao hoặc áp suất lớn. Việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại gây ảnh hưởng đến môi trường và sức khỏe. Chi phí tổng hợp cao do sử dụng các chất phản ứng đắt tiền và quy trình phức tạp. Hiệu suất phản ứng thấp dẫn đến lãng phí nguyên liệu và tăng chi phí sản xuất. Các chất phản ứng có thể gây hại cho môi trường và đòi hỏi các biện pháp xử lý đặc biệt.

2.2. Phản Ứng MCRs Giải Pháp Tiềm Năng Cho Tổng Hợp Xanh

Hiện nay, phương pháp tổng hợp 2-pyrrolidinone dựa trên cơ sở của phản ứng nhiều thành phần (MCRs) mang lại nhiều ưu điểm đáng chú ý. MCRs an toàn hơn, dễ dàng thực hiện, hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn [5]. Cơ chế phản ứng thường bao gồm các bước tạo imine, ngưng tụ và đóng vòng, tạo ra sản phẩm 2-pyrrolidinone một cách hiệu quả. Việc sử dụng acid citric làm chất xúc tác giúp giảm thiểu tác động đến môi trường và tăng tính bền vững của quy trình tổng hợp.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất 2 Pyrrolidinone Từ Benzylamine

Một phương pháp hiệu quả để tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone là sử dụng benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate trong môi trường ethanol với xúc tác acid citric. Quá trình bắt đầu bằng việc tạo imine từ benzylamine và 4-nitrobenzaldehyde, sau đó diethyl acetylenedicarboxylate tham gia phản ứng đóng vòng để tạo thành sản phẩm 2-pyrrolidinone. Sắc ký bản mỏng (TLC) được sử dụng để theo dõi quá trình phản ứng và xác định sự hình thành sản phẩm. Sản phẩm sau đó được tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại để đạt độ tinh khiết cao.

3.1. Quy Trình Phản Ứng Chi Tiết Với Benzylamine

Quy trình tổng hợp bắt đầu bằng việc cho ethanol, benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và acid citric vào bình cầu và khuấy đều ở nhiệt độ phòng. Quá trình tạo imine được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng (TLC). Khi imine đã hình thành, diethyl acetylenedicarboxylate được thêm vào. Hỗn hợp phản ứng được khuấy cho đến khi phản ứng hoàn tất, sau đó sản phẩm được cô quay và tinh chế bằng sắc ký cột và kết tinh lại.

3.2. Kiểm Tra Và Đánh Giá Sản Phẩm Bằng Phương Pháp Phổ

Sản phẩm thu được sau quá trình tổng hợp và tinh chế được kiểm tra và đánh giá bằng các phương pháp phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS). Phổ IR cung cấp thông tin về các nhóm chức có trong phân tử. Phổ NMR xác định cấu trúc phân tử và vị trí các nguyên tử. Phổ khối lượng xác định khối lượng phân tử và các mảnh vỡ của phân tử.

IV. Tổng Hợp Dẫn Xuất 2 Pyrrolidinone Từ Benzaldehyde Nitroaniline

Một phương pháp khác để tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone là sử dụng benzaldehyde, m-nitroaniline và diethyl acetylenedicarboxylate. Tương tự như phương pháp trên, quá trình bắt đầu bằng việc tạo imine từ benzaldehyde và m-nitroaniline, sau đó diethyl acetylenedicarboxylate tham gia phản ứng đóng vòng. Acid citric vẫn được sử dụng làm chất xúc tác để tăng hiệu suất phản ứng. Sản phẩm được tinh chế và xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ IR, NMR và MS.

4.1. Tối Ưu Hóa Điều Kiện Phản Ứng Với Benzaldehyde

Để tối ưu hóa hiệu suất phản ứng, các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian phản ứng, nồng độ các chất phản ứng và loại dung môi có thể được điều chỉnh. Việc sử dụng các chất xúc tác khác nhau cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Sắc ký bản mỏng (TLC) được sử dụng để theo dõi quá trình phản ứng và xác định điều kiện phản ứng tối ưu.

4.2. Phân Tích Cấu Trúc Sản Phẩm Bằng Phổ NMR và IR

Sau khi tinh chế, sản phẩm được phân tích cấu trúc bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ hồng ngoại (IR). Phổ NMR cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử, bao gồm vị trí và môi trường hóa học của các nguyên tử. Phổ IR xác định các nhóm chức có trong phân tử, giúp xác nhận sự hình thành sản phẩm mong muốn.

V. Ứng Dụng Phản Ứng MCRs Trong Tổng Hợp Dược Phẩm Tiềm Năng

Các dẫn xuất 2-pyrrolidinone có nhiều ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực dược phẩm. Chúng có thể được sử dụng làm chất trung gian để tổng hợp các loại thuốc mới hoặc làm thành phần hoạt tính trong các loại thuốc hiện có. Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã được chứng minh là có hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng kháng virus, chống ung thư, kháng khuẩn và chống viêm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững cho các dẫn xuất 2-pyrrolidinone là rất quan trọng để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng về các loại thuốc mới và hiệu quả.

5.1. Tiềm Năng Ứng Dụng Của Dẫn Xuất Pyrrolidinone Trong Y Học

Các dẫn xuất 2-pyrrolidinone có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học, bao gồm điều trị các bệnh thần kinh, tim mạch, ung thư và nhiễm trùng. Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh, cải thiện trí nhớ và khả năng học tập. Các dẫn xuất khác có tác dụng hạ huyết áp, giảm cholesterol và ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Ngoài ra, một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh.

5.2. Nghiên Cứu Phát Triển Thuốc Mới Dựa Trên Khung Pyrrolidinone

Nhiều nghiên cứu hiện nay tập trung vào việc phát triển các loại thuốc mới dựa trên khung 2-pyrrolidinone. Các nhà khoa học đang tìm kiếm các dẫn xuất 2-pyrrolidinone có hoạt tính sinh học mạnh hơn, độ chọn lọc cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Việc sử dụng phản ứng nhiều thành phần (MCRs) giúp tăng tốc quá trình khám phá và phát triển thuốc mới, đồng thời giảm chi phí và thời gian nghiên cứu.

VI. Kết Luận Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Dẫn Xuất Pyrrolidinone

Việc tổng hợp các dẫn xuất 2-pyrrolidinone dựa trên phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một hướng đi đầy hứa hẹn trong lĩnh vực hóa dược. MCRs mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp tổng hợp truyền thống, bao gồm hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn, điều kiện phản ứng êm dịu và sử dụng các chất phản ứng thân thiện với môi trường. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc khám phá các phản ứng MCRs mới, tối ưu hóa các điều kiện phản ứng và phát triển các phương pháp tinh chế hiệu quả hơn. Ngoài ra, cần có thêm các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone để xác định tiềm năng ứng dụng của chúng trong lĩnh vực y học.

6.1. Tóm Tắt Các Kết Quả Nghiên Cứu Về Tổng Hợp MCRs

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất 2-pyrrolidinone. Các phản ứng sử dụng benzylamine, benzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate đã cho thấy hiệu suất cao và độ chọn lọc tốt. Việc sử dụng acid citric làm chất xúc tác giúp giảm thiểu tác động đến môi trường và tăng tính bền vững của quy trình tổng hợp.

6.2. Đề Xuất Hướng Nghiên Cứu Mới Về Dẫn Xuất 2 Pyrrolidinone

Các hướng nghiên cứu mới về dẫn xuất 2-pyrrolidinone bao gồm việc khám phá các phản ứng MCRs mới, sử dụng các chất xúc tác khác nhau, và phát triển các phương pháp tinh chế hiệu quả hơn. Ngoài ra, cần có thêm các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone để xác định tiềm năng ứng dụng của chúng trong lĩnh vực y học, nông nghiệp và vật liệu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm. Trong đó, về cơ bản các chất thành phần đều góp phần tạo nên sản phẩm.

Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu [3], [15]. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm. Phản ứng MCRs đã được chứng minh lần đầu tiên là sự tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm -aminonitrile, là một trong những ví dụ lâu đời nhất của MCRs.

Tuy nhiên, ở thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần ít thu hút sự chú ý của các nhà hóa học. Sự phổ biến của nó tăng lên nhanh chóng sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Kể từ đây, MCRs được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá phần lớn các chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức [3], [14]. Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm.

Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cô lập và tinh chế tạo hợp chất 3 trung gian. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, những nguyên liệu chưa qua tinh chế có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng [9], [5].

Một số phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a. Phản ứng Biginelli Đây là phản ứng hóa học nhiều thành phần, tạo ra 3,4-dihydropyrimidinone hai lần thế từ ethyl acetoacetate, benzaldehyde và urea [7]. Cơ chế Bước đầu tiên là sự ngưng tụ giữa benzaldehyde và urea. Tiếp theo imine được tạo thành nhờ xúc tác acid.

Các imine trung gian tạo ra hoạt động như một tác nhân nucleophile tấn công vào nhóm carbonyl của các -ketoester (ethyl acetoacetate) dẫn đến hiện tượng đóng vòng. Cuối cùng là giai đoạn loại bỏ nước để tạo ra sản phẩm là hợp chất Biginelli [3], [9]. Phản ứng Bucherer-Bergs Đây là phản ứng hóa học của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin [3]. Phản ứng tổng quát Cơ chế 5 c.

Phản ứng Mannich Phản ứng Mannich là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần gồm formaldehyde (HCHO), amine bậc một hoặc bậc hai (ở đây ta xét amine bậc một) và hợp chất carbonyl tạo thành sản phẩm là aminomethylated [3], [9]. Phản ứng tổng quát Cơ chế Đầu tiên là sự hình thành ion iminium từ amine và formaldehyde. Hợp chất có nhóm chức carbonyl (trong trường hợp này là một ketone) sẽ được chuyển về dạng enol và sau đó tấn công vào ion iminium. Phản ứng Ugi Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành một bis amide [7], [4], [6].

Phản ứng tổng quát Cơ chế Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde. 7 Tiếp theo là phản ứng của acid carboxylic với imine để tạo thành ion iminium. Ion này sẽ phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian. Cuối cùng, sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành sản phẩm cuối cùng là bis-amide.

Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần a. Ứng dụng phản ứng Biginelli để tổng hợp các dihydropyrimidinone (DHPMs): Như đã tìm hiểu ở trên, sản phẩm của phản ứng Biginelli là dihydropyrimidione. Khoảng 2 thế kỉ trước, DHPMs đã thu hút sự quan tâm của các 8 nhà hóa học bởi các hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Một số hoạt tính của DHPMs có thể kể đến như khả năng kháng virus, chống ung thư, kháng khuẩn và chống viêm.

Ngoài ra trong ngành hóa học vật liệu, người ta đã phát hiện các ứng dụng của DHPMs trong việc phát triển các vật liệu như polyme, chất kết dính, thuốc nhuộm,… Phản ứng tổng hợp dihydropyrimidinone từ 3 thành phần là urê, aldehyde béo và aldehyde thơm đã được nghiên cứu và phát triển. Phản ứng nhiều thành phần đã đạt một bước tiến quan trọng trong việc điều chế các DHPMs rất đa dạng và hiệu suất cao trong điều kiện phản ứng êm dịu. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins: Nhóm Hydantoin có thể được phát hiện trong các hợp chất có dược tính quan trọng. Một số ứng dụng của hydantoin có thể kể đến như: [21] - Trong dược phẩm, dẫn xuất của hydantoin là phenytoin và fosphenytoin được sử dụng như một loại thuốc chống co giật.

Fosphenytoin và Phenytoin. - Dẫn xuất của hydantoin là Imiprothrin là thành phần trong thuốc diệt côn trùng. 9 - Hay một loại thuốc diệt nấm phổ biến là Iprodione cũng chứa nhóm hydantoin.  Có thể nói nhờ phản ứng Bucherer-Bergs mà ta đã có thể tổng hợp được rất nhiểu sản phẩm có hoạt tính mạnh có ứng dụng rộng rãi.

GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone a. Tổng quát 2-Pyrrolidinone là một loại hợp chất hữu cơ lactam có vòng 5 cạnh với bốn nguyên tử cacbon và một dị tố nitơ trong cấu trúc phân tử. - Công thức phân tử: C4H7NO - Công thức cấu tạo: Hình 1.

2-Pyrrolidinone - Khối lượng phân tử: 85,11 g/mol - Tên hệ thống: 2-Pyrrolidin - Tên gọi khác: 2-Pyrrolidone hoặc 2-Pyrrolidinone - Tỷ trọng: 1,116 g/cm3 - Nhiệt độ nóng chảy: 25oC - Nhiệt độ sôi: 2450C [8], [16] b. Tính chất 10 2-Pyrrolidinone là một chất lỏng không màu hoặc màu vàng, có mùi nhẹ, có độ tan thấp. Ngoài ra nó là một dung môi phân cực được sử dụng rộng rãi cho nhiều ứng dụng trong hóa hữu cơ. 2-Pyrrolidinone cũng là một chất trung gian để sản xuất polymer [8], [16].

2-Pyrrolidinone là hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm và trong các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên. Những sản phẩm tự nhiên có chứa 2- pyrrolidinone đều có hoạt tính sinh học mạnh. Điều chế Trong công nghiệp 2-Pyrrolidinone được điều chế bằng phản ứng của - butyrolactone và ammoniac. Ngoài ra 2-pyrrolidinone còn được điều chế từ succinimide từ chỉ một phản ứng.

Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone a. Cotinine: là một alkaloid tìm thấy trong thuốc lá, được hình thành khi nicotine bị chuyển hóa bởi quá trình oxi hóa. - Tên gọi: (S)-1-methyl-5-(3-pyridinyl) -2-pyrrolidinone. Doxapram: được biết đến là chất kích thích hô hấp.

- Danh pháp: 1-ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenylpyrrolidin-2-one. Piracetam: tác động đến não và hệ thần kinh trung ương và bảo vệ hệ não bộ khỏi tình trạng thiếu hụt oxy, được dùng để điều trị triệu chứng rối loạn trí nhớ hoặc rối loạn trí tuệ. - CTPT: C6H10N2O2 - Danh pháp: 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetamide. Ethosuximide: là một loại thuốc có tác dụng ngăn chặn và kiểm soát cơn động kinh nhẹ.

12 - Danh pháp: 3-Ethyl-3-methyl-2,5-pyrrolidinedione. Ứng dụng của 2-pyrrolidinone và dẫn xuất Như đã đề cập ở trên, các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm (Hình 1. Một hợp chất quan trọng của 2- pyrrolidinone là cotinine (1), một alkaloid có trong thuốc lá, là chất chuyển hóa chủ yếu của nicotine khi bị oxi hóa. Doxapram (2) là nguyên liệu để điều chế doxapram hydrochloride là một chất kích thích đường hô hấp, khi tiêm tĩnh mạch, doxapram kích thích sự gia tăng lượng hồng cầu và tỷ lệ hô hấp.

Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong thuốc Ngoài ra, dẫn xuất của spiropiperidine-hydantonie-4-imide (Hình 1.11), chất ức chế mạnh -secretase, dùng làm chất điều tri bệnh mất trí nhớ cũng được tổng hợp dựa vào phản ứng nhiều thành phần. Hợp chất này không thể tổng hợp dễ dàng bằng phương pháp khác với một số lượng lớn. Có thể nói rằng phản ứng nhiều 13 thành phần là nền tảng để mở rộng sự đa dạng của các hợp chất có hoạt tính sinh học. O O N N F F N N N N HN N H N H H NH2 N N N Ph Ph NH Ac Hình 1.

Cấu trúc của spiropiperidine-hydantonie-4-imide Một vài ví dụ của những sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên chứa 2- pyrrolidinone mang hoạt tính sinh học mạnh (Hình 1.11) HO2C O H AcHN S H O O N OH i-Pr NH Cl O OH Me O 4 5 HN O Ph OH Et O OH O 6 Hình 1. Một số hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Lactacytin (4) là một hợp chất hữu cơ tự nhiên được tổng hợp do vi khuẩn thuộc giống Streptomyces. Một sản phẩm tự nhiên hấp dẫn khác được đặt tên Salimosporamide A (5); sản phẩm tự nhiên này được tạo bởi các vi khuẩn biển Salinispora Tropica và Salinispora arenicola, nó được tìm trong trầm tích đại dương. 2- Pyrrolidinone cũng được sử dụng trong hóa dược với nhiều ứng dụng quan 14 trọng như các tác nhân chống ung thư, antitumours, HIV-1 là chất ức chế integrase, chống vi khuẩn và kháng viêm [12].

Phản ứng điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone Vì chính những ứng dụng quan trọng của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã nói đến ở trên, đã có nhiều nghiên cứu được tiến hành tổng hợp các dẫn xuất này. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu trước đây vẫn tồn tại một số mặt hạn chế, có thể kể đến như thời gian phản ứng dài, điều kiện khắc nghiệt, dung môi hữu cơ độc hại, nhiệt độ cao, chi phí cao, hiệu suất thấp, chất phản ứng có hại với môi trường. Hiện nay, có một phương pháp tổng hợp 2-pyrrolidinone mang các ưu điểm đáng chú ý như an toàn hơn, dễ dàng thực hiện, hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn [5]. Phương pháp đó chính là dựa vào cơ sở của phản ứng nhiều thành phần (MCRs): H EtOOC OH Acid citric N + EtOOC COOEt + ArCHO EtOH Ar N O Ph H Ph Cơ chế 15 CHƯƠNG 2.

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2. Dụng cụ - Bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc. - Các pipet loại 5ml và 1ml.

- Nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc. - Cốc thủy tinh 100ml, 500ml. - Sắc kí bản mỏng.