Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Nâng cao chất lượng y tế và bảo vệ sức khỏe con người là một trong những mục tiêu trọng tâm của xã hội hiện đại, trong đó nghiên cứu và phát triển dược phẩm đóng vai trò then chốt. Dù lĩnh vực hóa dược đã có lịch sử phát triển lâu dài, trở ngại lớn đối với các nhà khoa học là xây dựng được quy trình tổng hợp các hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao, vừa tối ưu hóa về mặt kinh tế và thân thiện với môi trường. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ cổ điển thường bộc lộ nhiều hạn chế như thời gian phản ứng kéo dài, đòi hỏi điều kiện nhiệt độ cao, sử dụng dung môi độc hại và hiệu suất thu hồi sản phẩm chưa cao.

Để giải quyết thách thức này, phản ứng nhiều thành phần (Multi-Component Reactions - MCRs) nổi lên như một công cụ tổng hợp hiện đại. Phản ứng nhiều thành phần cho phép ba hoặc nhiều chất phản ứng kết hợp với nhau trong một giai đoạn duy nhất để tạo thành sản phẩm tích hợp cấu trúc của các chất tham gia. Bên cạnh đó, khung dị vòng 2-pyrrolidinone (một loại lactam 5 cạnh) là cấu trúc trung tâm hiện diện trong nhiều hợp chất tự nhiên và hoạt chất dược phẩm quan trọng có tác dụng kháng khuẩn, kháng viêm, chống ung thư, ức chế enzyme và điều trị các rối loạn thần kinh.

Đề tài khóa luận "Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần" được thực hiện bởi sinh viên Trương Đình Quang, dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Trần Nguyên tại Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng, nhằm mục tiêu tiếp cận hướng tổng hợp xanh và hiệu quả cho nhóm hợp chất dị vòng này.

Nhiệm vụ và mục tiêu nghiên cứu cụ thể bao gồm:

  1. Thu thập, tổng quan và phân tích tài liệu lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần cũng như các phương pháp tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone.
  2. Thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất 2-pyrrolidinone thông qua phản ứng 3 thành phần giữa amine, hợp chất aldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate với xúc tác acid citric trong dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng.
  3. Tách, tinh chế và xác định cấu trúc các dẫn xuất tổng hợp được bằng các phương pháp hóa lý và phân tích công cụ hiện đại bao gồm sắc ký bản mỏng (TLC), phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (ESI-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone được tạo thành từ phản ứng ngưng tụ đa thành phần.
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực hiện tại phòng thí nghiệm Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng; thời gian triển khai từ ngày 15/07/2017 đến ngày 10/04/2018.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần (MCRs) trong hóa học hữu cơ. Về mặt lịch sử, MCRs đã được phát hiện từ phản ứng tổng hợp $\alpha$-aminonitrile của Strecker (năm 1850) và phát triển mạnh mẽ sau công bố của Ivar Ugi (năm 1959) về phản ứng 4 thành phần tạo bis-amide. Văn bản tổng quan các mô hình MCRs kinh điển:

  • Phản ứng Biginelli: Ngưng tụ giữa ethyl acetoacetate, benzaldehyde và urea có xúc tác acid để tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPMs).
  • Phản ứng Bucherer-Bergs: Chuyển hóa hợp chất carbonyl với ammonium carbonate $(\text{NH}_4)_2\text{CO}_3$ và potassium cyanide ($\text{KCN}$) tạo vòng hydantoin (tiền chất của thuốc chống co giật như Phenytoin, Fosphenytoin).
  • Phản ứng Mannich: Ngưng tụ giữa formaldehyde, amine bậc một hoặc bậc hai và hợp chất carbonyl có hydro linh động.
  • Phản ứng Ugi: Phối hợp 4 thành phần gồm aldehyde/ketone, amine, isocyanide và acid carboxylic.

Về cấu trúc mục tiêu, 2-pyrrolidinone ($\text{C}_4\text{H}_7\text{NO}$, phân tử khối $85{,}11\text{ g/mol}$, nhiệt độ sôi $245^\circ\text{C}$, nhiệt độ nóng chảy $25^\circ\text{C}$, khối lượng riêng $1{,}116\text{ g/cm}^3$) là một lactam 5 cạnh phân cực. Khung cấu trúc này hiện diện trong nhiều hoạt chất tự nhiên và dược phẩm như: Cotinine, Doxapram, Piracetam, Ethosuximide, Spiropiperidine-hydantoin-4-imide, Lactacystin và Salinosporamide A.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  1. Phương pháp tổng hợp hóa học thực nghiệm:

    • Thực hiện phản ứng một bình (one-pot) gồm 2 giai đoạn nối tiếp: tạo imine trung gian giữa amine bậc một và aldehyde thơm trong 3 giờ dưới sự xúc tác của acid citric ($\text{HCA}$), sau đó bổ sung tác nhân liên kết ba diethyl acetylenedicarboxylate để thực hiện phản ứng cộng đóng vòng tạo dẫn xuất 2-pyrrolidinone.
    • Sử dụng dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng.

  2. Phương pháp tách và tinh chế:

    • Sắc ký bản mỏng (TLC) trên pha tĩnh silica gel phủ bề mặt trơ, pha động hệ dung môi $n\text{-hexane} : \text{ethyl acetate} = 5 : 3{,}5$ (thể tích) để theo dõi phản ứng và xác định hệ số di chuyển $R_f = l/l_0$.
    • Cô quay loại bỏ dung môi dưới áp suất giảm, phân tách sản phẩm thô bằng sắc ký cột với dung môi giải ly dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) và tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại nhiều lần trong ethanol.

  3. Phương pháp phân tích công cụ xác định cấu trúc:

    • Phổ hồng ngoại (IR): Ghi nhận số sóng dao động trong vùng $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$ dựa trên sự hấp thụ bức xạ làm biến thiên momen lưỡng cực phân tử theo mô hình dao động điều hòa và không điều hòa.
    • Phổ khối lượng ion hóa phun mù điện tử (ESI-MS): Xác định tỷ số khối lượng trên điện tích ($m/z$) của ion phân tử và các mảnh phân đoạn dưới áp cực điện thế cao.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR): Xác định cấu trúc nguyên tử qua hiệu ứng Zeeman, độ chuyển dịch hóa học ($\delta$, ppm), độ chắn nghịch từ/thuận từ và hằng số tương tác spin-spin.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Phản ứng nhiều thành phần và giới thiệu về 2-pyrrolidinone và dẫn xuất của nó

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về MCRs và hóa học dị vòng 2-pyrrolidinone:

  • Trình bày lịch sử phát triển của MCRs từ phản ứng Strecker (1850) đến phản ứng Ugi (1959), nhấn mạnh các ưu điểm vượt trội: rút ngắn số bước tổng hợp, hiệu suất nguyên tử cao, giảm lượng chất thải và dung môi độc hại.
  • Phân tích cơ chế chi tiết của 4 phản ứng MCRs kinh điển: Biginelli (ngưng tụ tạo imine trung gian, nucleophile tấn công, đóng vòng và tách nước), Bucherer-Bergs (tạo cyanohydrin, amin hóa, cộng $\text{CO}_2$, đóng vòng hydantoin), Mannich (hình thành ion iminium và tấn công enol), Ugi (tạo iminium, cộng nucleophile isocyanide, chuyển vị acyl hóa Mumm tạo bis-amide).
  • Khảo sát các dẫn xuất 2-pyrrolidinone tiêu biểu trong y dược: Cotinine ((S)-1-methyl-5-(3-pyridinyl)-2-pyrrolidinone), Doxapram (kích thích hô hấp), Piracetam (2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide, tăng cường tuần hoàn não), Ethosuximide (chống co giật), cùng các hợp chất có nguồn gốc vi sinh vật biển như Salinosporamide A và Lactacystin.
  • Đánh giá hạn chế của các phương pháp điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone trước đây và giới thiệu hướng tổng hợp dựa trên phản ứng giữa amine, aldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate sử dụng xúc tác acid citric trong ethanol.

Chương 2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết hóa chất, trang thiết bị và quy trình thực nghiệm:

  • Hóa chất sử dụng: benzylamine, $m$-nitroaniline, benzaldehyde, $p$-tolualdehyde, 4-nitrobenzaldehyde, diethyl acetylenedicarboxylate, acid citric, ethanol, dichloromethane, $n$-hexane, ethyl acetate có độ tinh khiết đạt chuẩn phân tích.
  • Thiết bị và dụng cụ: bình cầu $15\text{ ml}$ và $25\text{ ml}$, phễu chiết, phễu lọc, pipet, nhiệt kế, ống sinh hàn, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy sóng siêu âm, đèn tử ngoại UV và cân phân tích.
  • Quy trình tiến hành 3 phản ứng tổng hợp cụ thể:
    1. Tổng hợp hợp chất A: $0{,}11\text{ ml}$ benzylamine ($1\text{ mmol}$) + $0{,}151\text{ g}$ 4-nitrobenzaldehyde ($1\text{ mmol}$) + $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ để tạo imine. Sau đó thêm $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$), khuấy đều, theo dõi bằng TLC ($n\text{-hexane} : \text{ethyl acetate} = 5 : 3{,}5$), cô quay, chạy sắc ký cột với $\text{CH}_2\text{Cl}_2$ và kết tinh lại trong ethanol.
    2. Tổng hợp hợp chất B: $0{,}138\text{ g}$ $m$-nitroaniline ($1\text{ mmol}$) + $0{,}1\text{ ml}$ benzaldehyde ($1\text{ mmol}$) + $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol, khuấy 3 giờ, bổ sung $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$), xử lý và tinh chế tương tự.
    3. Tổng hợp hợp chất C: $0{,}11\text{ ml}$ benzylamine ($1\text{ mmol}$) + $0{,}12\text{ g}$ $p$-tolualdehyde ($1\text{ mmol}$) + $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol, khuấy 3 giờ, bổ sung $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$), xử lý và tinh chế tương tự.
  • Trình bày cơ sở lý thuyết chi tiết của các phương pháp phân tích công cụ: nguyên lý dịch chuyển sắc ký TLC; lý thuyết dao động phân tử và điều kiện hấp thụ bức xạ hồng ngoại; hiện tượng cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon; cơ chế ion hóa ESI và phân tách khối phổ.

Chương 3. Kết quả và thảo luận

Chương 3 tập trung phân tích số liệu thực nghiệm và giải đoán cấu trúc hóa học của các sản phẩm:

  • Tổng hợp hợp chất A: Phản ứng giữa benzylamine, 4-nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate đạt hiệu suất $77%$.
  • Phân tích phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất A:
    • Xuất hiện peak dao động hóa trị của liên kết $\text{O-H}$ ancol tại số sóng $3111{,}18\text{ cm}^{-1}$.
    • Peak dao động hóa trị của liên kết $\text{C=O}$ ester tại khoảng $\sim 1700\text{ cm}^{-1}$ và liên kết $\text{C-O}$ ester tại $1226{,}73\text{ cm}^{-1}$.
    • Peak dao động hóa trị liên kết $\text{C=C}$ anken tại $1680{,}00\text{ cm}^{-1}$.
    • Dao động biến dạng của liên kết $\text{C-H}$ trong nhóm $\text{CH}_2$ và $\text{CH}_3$ xuất hiện tại $1454{,}33\text{ cm}^{-1}$ và $1373{,}32\text{ cm}^{-1}$.
    • Dao động liên kết $\text{C=C}$ và $\text{C-C}$ trong vòng thơm benzene xuất hiện tại $1595{,}13\text{ cm}^{-1}$ và $1517\text{ cm}^{-1}$.
    • Không xuất hiện tín hiệu hấp thụ trong vùng $3500 - 3300\text{ cm}^{-1}$ (liên kết $\text{N-H}$) và vùng $2200 - 2100\text{ cm}^{-1}$ (liên kết $-\text{C}\equiv\text{N}$), chứng minh nguyên tử nitơ trong sản phẩm đã chuyển thành amine bậc 3 nằm trong cấu trúc dị vòng đóng.
  • Phân tích phổ khối lượng ESI-MS của hợp chất A: Xuất hiện peak ion phân tử cơ bản có cường độ cao nhất ($\sim 82%$) với tỷ số $m/z = 383$, phù hợp hoàn toàn với khối lượng phân tử tính toán của dẫn xuất A.
  • Giải đoán phổ cộng hưởng từ hạt nhân: Các tín hiệu trên phổ $^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR xác nhận đầy đủ vị trí của các proton nhóm benzyl, proton vòng thơm mang nhóm thế nitro, các nhóm ethyl của ester và các nguyên tử carbon khung 2-pyrrolidinone.
  • Khóa luận đồng thời tổng hợp và ghi nhận đặc trưng cấu trúc của các hợp chất B (từ $m$-nitroaniline, benzaldehyde, diethyl acetylenedicarboxylate) và hợp chất C (từ benzylamine, $p$-tolualdehyde, diethyl acetylenedicarboxylate).

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Khóa luận đã tổng hợp thành công 3 dẫn xuất của 2-pyrrolidinone thông qua phản ứng ngưng tụ đa thành phần. Thông số thực nghiệm và đặc trưng phổ của phản ứng tiêu biểu được tổng hợp trong bảng dưới đây:

Thông số / Hợp chất Hợp chất A Hợp chất B Hợp chất C
Tiền chất Amine Benzylamine ($1\text{ mmol}$) $m$-Nitroaniline ($1\text{ mmol}$) Benzylamine ($1\text{ mmol}$)
Tiền chất Aldehyde 4-Nitrobenzaldehyde ($1\text{ mmol}$) Benzaldehyde ($1\text{ mmol}$) $p$-Tolualdehyde ($1\text{ mmol}$)
Tác nhân Alkyne Diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$) Diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$) Diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$)
Chất xúc tác / Dung môi Acid citric ($2\text{ mmol}$) / Ethanol ($2\text{ ml}$) Acid citric ($2\text{ mmol}$) / Ethanol ($2\text{ ml}$) Acid citric ($2\text{ mmol}$) / Ethanol ($2\text{ ml}$)
Thời gian tạo imine 3 giờ (nhiệt độ phòng) 3 giờ (nhiệt độ phòng) 3 giờ (nhiệt độ phòng)
Hệ dung môi TLC ($R_f$) $n\text{-hexane} : \text{EtOAc} = 5 : 3{,}5$ $n\text{-hexane} : \text{EtOAc} = 5 : 3{,}5$ $n\text{-hexane} : \text{EtOAc} = 5 : 3{,}5$
Dung môi sắc ký cột Dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) Dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$) Dichloromethane ($\text{CH}_2\text{Cl}_2$)
Hiệu suất phản ứng $77%$ Đã tổng hợp và tinh chế Đã tổng hợp và tinh chế
Phổ ESI-MS ($m/z$) Peak cơ sở $m/z = 383$ ($\sim 82%$) Đã ghi nhận phổ MS Đã ghi nhận phổ MS
Số sóng IR đặc trưng $3111{,}18\text{ cm}^{-1}$ ($\text{O-H}$); $\sim 1700\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C=O}$); $1680\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C=C}$) Đã ghi nhận phổ IR Đã ghi nhận phổ IR

Đóng góp khoa học của đề tài

  1. Thiết lập quy trình tổng hợp một bình (one-pot) điều chế các dẫn xuất 2-pyrrolidinone có hiệu suất cao ($77%$ đối với hợp chất A), vận hành trong điều kiện êm dịu ở nhiệt độ phòng.
  2. Ứng dụng thành công nguyên tắc hóa học xanh: thay thế các acid vô cơ mạnh hoặc xúc tác kim loại độc hại bằng acid hữu cơ tự nhiên (acid citric), sử dụng ethanol làm dung môi phản ứng chính thay thế các dung môi hữu cơ bay hơi độc hại.
  3. Cung cấp bộ số liệu phổ nghiệm đầy đủ (TLC, IR, ESI-MS, $^1\text{H}$ NMR, $^{13}\text{C}$ NMR), làm rõ sự biến đổi nhóm chức (sự mất đi của liên kết $\text{N-H}$ sơ cấp và $\text{C}\equiv\text{C}$, sự xuất hiện của liên kết $\text{C=C}$ nội vòng và $\text{C=O}$ ester) trong quá trình tạo vòng pyrrolidinone.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu mới dừng lại ở việc tổng hợp, tách phân lập và xác định cấu trúc hóa học của 3 dẫn xuất đại diện trên quy mô phòng thí nghiệm ($1\text{ mmol}$). Đề tài chưa tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học thực nghiệm (như kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế enzyme hoặc thử nghiệm độc tính tế bào) trên các sản phẩm thu được.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng phạm vi cơ chất với các amine dị vòng và aldehyde thế khác nhau để xây dựng thư viện dẫn xuất 2-pyrrolidinone phong phú.
    • Tối ưu hóa thêm các điều kiện phản ứng (khảo sát ảnh hưởng của lượng xúc tác acid citric, tỷ lệ dung môi, thời gian phản ứng) nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp.
    • Tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và in vivo định hướng ứng dụng dược lý.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

  • Sinh viên, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Hóa học, Sư phạm Hóa học, Hóa Dược và Công nghệ Hóa học quan tâm đến phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại và hóa học xanh.
  • Người thực hiện đề tài nghiên cứu về phản ứng nhiều thành phần (MCRs), cung cấp quy trình mẫu về việc sử dụng acid citric làm xúc tác đồng thể.
  • Tài liệu học tập và nghiên cứu về giải đoán phổ cấu trúc hợp chất hữu cơ, đặc biệt là cách biện luận và kết hợp đồng thời các dữ liệu thực nghiệm từ TLC, IR, ESI-MS, $^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone trong khóa luận sử dụng những nhóm chất tham gia và chất xúc tác nào?
Phản ứng sử dụng 3 thành phần chính gồm: amine bậc một (benzylamine hoặc $m$-nitroaniline), hợp chất aldehyde thơm (4-nitrobenzaldehyde, benzaldehyde hoặc $p$-tolualdehyde) và diethyl acetylenedicarboxylate, với chất xúc tác là acid citric ($\text{HCA}$) trong dung môi ethanol.

2. Điều kiện thực nghiệm và tỷ lệ mol giữa các chất trong phản ứng tổng hợp hợp chất A được bố trí như thế nào?
Phản ứng tổng hợp hợp chất A sử dụng $0{,}11\text{ ml}$ benzylamine ($1\text{ mmol}$), $0{,}151\text{ g}$ 4-nitrobenzaldehyde ($1\text{ mmol}$) và $0{,}42\text{ g}$ acid citric ($2\text{ mmol}$) trong $2\text{ ml}$ ethanol, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ để tạo imine. Sau đó, thêm tiếp $0{,}16\text{ ml}$ diethyl acetylenedicarboxylate ($1\text{ mmol}$) vào hỗn hợp và tiếp tục khuấy phản ứng.

3. Dữ liệu phổ IR của hợp chất A chứng minh sự đóng vòng và tạo thành amine bậc ba như thế nào?
Trên phổ IR của hợp chất A, sự vắng mặt của các peak trong vùng $3500 - 3300\text{ cm}^{-1}$ (đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết $\text{N-H}$ trong amine bậc một ban đầu) và vùng $2200 - 2100\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{C}\equiv\text{N}$) xác nhận nguyên tử nitơ đã tham gia đóng vòng tạo thành cấu trúc amine bậc 3 của vòng 2-pyrrolidinone. Đồng thời, phổ xuất hiện các peak đặc trưng của nhóm $\text{O-H}$ ($3111{,}18\text{ cm}^{-1}$), $\text{C=O}$ ester ($\sim 1700\text{ cm}^{-1}$), $\text{C=C}$ anken ($1680{,}00\text{ cm}^{-1}$) và $\text{C-O}$ ester ($1226{,}73\text{ cm}^{-1}$).

4. Dữ liệu khối phổ ESI-MS của hợp chất A ghi nhận kết quả gì?
Phổ khối ESI-MS của hợp chất A ghi nhận peak của ion phân tử tại tỷ số $m/z = 383$ với cường độ tương đối đạt mức cao nhất ($\sim 82%$, peak cơ sở), hoàn toàn tương thích với phân tử khối tính toán của sản phẩm ngưng tụ 3 thành phần.

5. Sản phẩm phản ứng được kiểm soát quá trình tạo thành và tinh chế bằng các phương pháp nào?
Quá trình phản ứng và sự hình thành imine trung gian được kiểm soát bằng sắc ký bản mỏng (TLC) với hệ dung môi $n\text{-hexane} : \text{ethyl acetate} = 5 : 3{,}5$. Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp được cô quay đuổi dung môi, tách bằng sắc ký cột sử dụng dung môi dichloromethane và tinh chế bằng cách kết tinh lại nhiều lần trong ethanol.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Đình Quang đã nghiên cứu và tổng hợp thành công các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone thông qua phản ứng nhiều thành phần ba cấu tử giữa amine bậc một, aldehyde thơm và diethyl acetylenedicarboxylate. Quy trình được thực hiện trong điều kiện êm dịu ở nhiệt độ phòng, sử dụng dung môi ethanol và xúc tác acid citric thân thiện với môi trường, mang lại hiệu suất đạt $77%$ đối với hợp chất A. Cấu trúc hóa học của các sản phẩm tạo thành được phân tích và chứng minh đồng bộ thông qua các phương pháp hóa lý hiện đại gồm TLC, IR, ESI-MS, $^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR. Đề tài đóng góp một quy trình thực nghiệm có giá trị theo định hướng hóa học xanh, mở ra tiềm năng ứng dụng trong việc tổng hợp các dị vòng có hoạt tính sinh học phục vụ ngành hóa dược.